Innovations en santé et médecine du futur - Pr Jean-Yves Blay Centre Léon Bérard Université Claude Bernard Lyon I - Lyonbiopôle
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Innovations en santé
et médecine du futur
Pr Jean-Yves Blay
Centre Léon Bérard
Université Claude Bernard Lyon I
LYriCAN
Académie de Médecine
12ème édition - Journée Collaborative de Lyonbiopôle
Jeudi 18 octobre à Grenoble
Ce qui est simple est toujours faux
What is simple is always false
Ce qui ne l’est pas est inutilisable
What is not simple is unusable
Paul Valéry
Quels enjeux? • Recomposition des maladies • Evolution rapide des concepts, pas des RPC • Traitements loco-régionaux • «Virage ambulatoire » et HAD • Interpénétration recherche/routine • Traitements médicaux et maladie chronique • Recomposition permanente du paysage (GHT…) • Réseaux experts • La prise charge des patients • Une population médicale en évolution • La pression financière
Un nouveau paradigme de la cancérologie porté par une révolution scientifique et technologique
Quels enjeux? • Recomposition des maladies • Evolution rapide des concepts, pas des RPC • Traitements loco-régionaux • «Virage ambulatoire » et HAD • Interpénétration recherche/routine • Traitements médicaux et maladie chronique • Recomposition permanente du paysage (GHT…) • Réseaux experts • La prise en charge des patients • Une population médicale en évolution • La pression financière
Evolution des traitements
locorégionaux
• Ambulatoire
• Concentration des expertises
• Hypofractionnement
• Protonthérapie?
• Radiologie interventionnelle
– Valorisation
– Remplacement ou développement
• Ultrasons Focalisés (HIFU)
• Evaluation+++
Adherence to Clinical Practice Guidelines
(CPG) and patient outcome
1,0
Adherent to CPG’s
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
Not adherent to CPG’s
0,2
0,1
0,0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102
1,0
Months
0,9
0,8
0,7 University /conformed
surgery
0,6
Probability of survival
0,5 Private +general S-
0,4
p=0.006
0,3
0,2
0,1
0,0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96102
Months
MÉDICAMENTS
CIBLANT
LES ONCOGÈNES
Nosologie et traitement
Histologie
Thérapeutique moléculaire et
mutations pilotes
Mutations pilotes « fortes »?
• La cellule tumorale
• Le stroma
• Mutations pilotes faibles?
• Hétérogénéité
• L’hôte, le patient • La « somme » des
• Evolution dans le temps
mutations pilotes faibles?Tumeur stromale gastro-intestinale
(GIST): une seule maladie?
1.0
0.9
BFR14 trial: N = 434 patients, 2002-2007
0.8
Median OS: 75.9 months (6.4 yrs)
Survival probability
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3 B2222 trial: N =147
0.2 (2000-2001)
0.1 Median OS: 58 months
0.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
Months
Perol M et al., J Clin Oncol., 2012; 30: 2516-24; Blanke CD et al., J Clin Oncol., 2008; 26:620-25.KIT & PDGFRα dans les GIST
KIT PDGFRα
Imatinib sensitive • KIT & PDGFRA: 85%
+ Sunitinib sensitive • Other key genes involved:
- NF1, Raf, SDH, IGF1R
Exon 9 (11%)
Membrane
Exon 11 (67.5%) Exon 12 (0.9%)
Exon 13,14 (1%) Exon 14 (0.3%)
Cytoplasm
Exon 17 (0.5%) Exon 18 (6.3%)
Heinrich et al. Hum Pathol 2002;33:484; Science 2003, Corless et al. Proc AACR 2003.GIST muté sur les codons 557-558 de KIT
Plus de rechutes… mais plus de réponse au traitement
< 556 557/558 > 559
CR 30% 43.1% 23.5%
PR 57.5% 40.3% 45.1%
SD 10% 16.7% 31.4%
BFR14 trial JF Emile et al, ASCO 2013
P= 0.02PDGFRA GIST en phase avancée
Cumulative survival probability
Months
Probability of Progression-free
survival
Months
Cassier et al. Clin Cancer Res. 2012; 18: 4458-64.… et les variants génotypiques?
M541L variant in KIT
≈20% heterozygotes
≈ 4% homozygotes
HR
Variable P
(95% CI)
KITL541 6.1 (1.8-21) 0.004
Tumor size
3.6 (1.1-12) 0.03
(< 50 mm versus ≥ 50 mm)
Location
0.5 (0.1-2) 0.06
(gastric versus non gastric)
Mitotic index per 50 HPF (< 5 versus ≥5) 6.2 (1.7-23) 0.006
Mutation status
1.5 (0.4-5) 0.6
(all other versus KIT exon 11)
M. Brahmi, et al 2015.Qu’est ce qu’un «pilote» fort?
Médiane SSP
GIST KIT exon 11 (70%) 40 mois
Thymome KIT exon 11 (?%) ?6 mois
Melanome KIT exon 11 (Qu’est ce qu’un «pilote» fort?
Exemple des mutations de BRAF
Holderfield et al Nat Rev Cancer 2014Maladie d’Erdheim Chester
30
Change from baseline
20
10
diameter sum (%)
in target tumor
0
–10
–20
–30
–40
–50
–60
–70
–80
–90
–100 PD SD PR CR
• 25 patients : maladie measurable initialement
– Taux de réponse: 64% (95% CI 42.5–82.0%)
– Taux de bénéfice clinique: 100% (95% CI 86.3–100.0%)a
• 15 patients 18F-FDG-PET
– 12 RC métabolique, 2 RPb
aClinical benefit response: patients with best response of confirmed CR or sCR, confirmed VGPR or PR, or SD lasting ≥6 weeks; bThis response was
confirmed in at least 1 consecutive 18F-FDG-PET assessment for 9 of the patients with a complete metabolic response and for 1 of the patients with a
partial metabolic response; CI, confidence interval; CR, complete response; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease56-year old man with ECD
- History of treatment with methotrexate, leucovorin, and interferon
- BOR was SD; gait ataxia markedly improved
- Discontinued due to increased ALT levels
66-year-old woman with ECD
- No previous treatment
- Treatment is ongoing
Pre-treatment On treatment
59-year-old man with ECD
- No previous treatment
- Marked improvement in vision on therapy
- BOR was SD; treatment is ongoing
Pre-treatment On treatment
Pre-treatment On treatment
ALT, alanine aminotransferase; BOR, best overall response; SD, stable disease.Phase I larotrectinib dans les
60 year old woman with widely metastatic,
refractory MPNST
TPM4-NTRK3 fusion
Enrolled in Phase II trial of larotrectinib – ASCO 2017 Oral Developmental Therapeutics
RC Doebele et al. Cancer Discovery 2015;5:1049-1057
M Gounder ASCO 2017Thérapeutique moléculaire et mutations pilotes
Mutations pilotes « fortes »?
• La cellule tumorale
• Le stroma
• Mutations pilotes faibles?
• Hétérogénéité
• La « somme » des
• L’hôte, le patient mutations pilotes faibles?
• Evolution dans le
tempsCombinaisons thérapeutiques pour les mutations pilotes « faibles »?
Combinaisons d’inhibiteurs de MDM2/CDK4 pour les cancers avec amplicon 12q13.3
Donc Nous ne savons pas définir avec précision, « a priori » ce qu’est un « driver/pilote » fort, mais La caractérisation des anomalies somatiques ( et parfois germinale) est devenue indispensable pour décider du choix du traitement dans un nombre croissant de maladies (en plus des caractéristiques histologiques, de la clinique, des traitements..).
Donc Nous commençons à savoir définir avec précision, « a priori » ce qu’est un « driver/pilote » fort, mais La caractérisation des anomalies somatiques ( et parfois germinale) est devenue indispensable pour décider du choix du traitement dans un nombre croissant de maladies (en plus des caractéristiques histologiques, de la clinique, des traitements...).
You can’t always get what you want
Michael Jagger & Keith RichardsIMMUNOTHÉRAPIE
Immunothérapie pour tous les
cancers en 2018?
NKT Me
Lymph
PMBCL oma l RCC NSCL
PCNSL C
Sarcom
a
Bladd
er Résistance
Thyroi
d
HNSC
C
primaire
ER+ Gastri
BC c
Salivar Hodgki
y n
Résistance
Cervic PD-1/PD-L1 DLBC secondaire
al Blockade L/FL
Longs
MMR MSI
d
CRC survivants
GBMEndo
Ovari
metri an
al Thymic
Carcinom TNBC
a
MC Meso
thelio
C HC ma
Anal Biliar Eso
y SCL phage C
Tract C alExpression et infiltrats Niveau de base & en cours de traitement?
La charge mutationnelle prédit la réponse
à l’immunothérapie par ICI?
Cancer Type No Patients
Pan Cancer 1804
Bladder 127 Improved survival for
Breast 48 greater mutations
Colorectal 63
Esophagogastric 63
Glioma 117
Head and Neck 76
Melanoma 323
NSCLC 472
Ovarian 32
Renal Cell 155
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
Hazard Ratio
CIT, cancer immunotherapy; HR, hazard ratio; NSCLC, non-small cell lung cancer.
IMPACT Platform, MSKCC.
Chan, N. (2016) ASCO Clinical Immuno-Oncology Symposium.Spranger S, et al. PNAS; 2016;113:E7759–68.
Pembrolizumab: approbation FDA pour
les tumeurs MSI
Un changement de paradigme
MSI-H
FDA news release retrieved from:
https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroo
m/PressAnnouncements/ucm560167.htm
[Accessed September 2017].
Image adapted from presentation by
Steven Lemery at 2017 ASCO Annual
Meeting.: Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, Duong CPM, Alou MT, Daillère R, Fluckiger A, Messaoudene M, Rauber C, Roberti MP, Fidelle M, Flament C, Poirier-Colame V, Opolon P, Klein C, Iribarren K, Mondragón L, Jacquelot N, Qu B, Ferrere G, Clémenson C, Mezquita L, Masip JR, Naltet C, Brosseau S, Kaderbhai C, Richard C, Rizvi H, Levenez F, Galleron N, Quinquis B, Pons N, Ryffel B, Minard-Colin V, Gonin P, Soria JC, Deutsch E, Loriot Y, Ghiringhelli F, Zalcman G, Goldwasser F, Escudier B, Hellmann MD, Eggermont A, Raoult D, Albiges L, Kroemer G, Zitvogel L.Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2017 Nov 2. pii: eaan3706. doi: 10.1126/science.aan3706. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29097494. 2: Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV, Prieto PA, Vicente D, Hoffman K, Wei SC, Cogdill AP, Zhao L, Hudgens CW, Hutchinson DS, Manzo T, Petaccia de Macedo M, Cotechini T, Kumar T, Chen WS, Reddy SM, Sloane RS, Galloway-Pena J, Jiang H, Chen PL, Shpall EJ, Rezvani K, Alousi AM, Chemaly RF, Shelburne S, Vence LM, Okhuysen PC, Jensen VB, Swennes AG, McAllister F, Sanchez EMR, Zhang Y, Le Chatelier E, Zitvogel L, Pons N, Austin-Breneman JL, Haydu LE, Burton EM, Gardner JM, Sirmans E, Hu J, Lazar AJ, Tsujikawa T, Diab A, Tawbi H, Glitza IC, Hwu WJ, Patel SP, Woodman SE, Amaria RN, Davies MA, Gershenwald JE, Hwu P, Lee JE, Zhang J, Coussens LM, Cooper ZA, Futreal PA, Daniel CR, Ajami NJ, Petrosino JF, Tetzlaff MT, Sharma P, Allison JP, Jenq RR, Wargo JA. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2017 Nov 2. pii: eaan4236. doi: 10.1126/science.aan4236. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29097493.
Predictive immune markers
PDL1 expression
Mutation load Immune infiltrates
Aneuploidy
Herbst Nature 2014, Tumeh Nature 2014,
Snyder NEJM 2014, Davoli et al, Sciance 2017Donc… • Charge en néoantigènes • PDL1 (Kc, infiltrats, PBL) • Infiltrats (CD4,CD8,M2,Treg…) • Aneuploidie • PDL2 • Profils predictifs • Mutations JAK, B2M.. • Microbiote • …
Presented by:
Presented by:
Presented by:
Presented by:
PANELS
Panels pour l’analyse des altérations somatiques • Panel INCA : 20 gènes • Panel(s) académiques : 70 gènes (+ CGH) • Panel(s) commerciaux ( FMI): 315 genes • WES/WGS
Etude ProfilER : diagramme CONSORT
Enrolled
Premature withdrawals N= 416 (16%)
N= 2,676
Ongoing, N= 316 Tumor sample not exploitable, n= 339
Less than 10% tumor cells, n= 19
Tumor genomic profiles
N= 1,944 DNA extraction issues, n= 19
aCGH or NGS failures, n= 13
At least one actionable alterations Other reasons, n= 31
N= 1,004 (52%)
At least one MTA recommended No recommendation N= 328 (33%)
N= 676 (35%) MTA not available, n= 135
MTA previously administered, n= 30
Patients treated with recommended MTA Early death, n= 65
N= 143 (7%) Others, n= 98
Presented by: O. TREDAN Abstract # LBA100Appel d’offre France Médecine Génomique 2025
AURAGEN
AUvergne Rhône-Alpes GÉNomique
Organisme Porteur: GCS AURAGEN Directeur Scientifique: Jean-Yves BLAY
Directeur médical: Damien SANLAVILLE
Fondation Synergie Lyon Cancer, Mines de St-EtienneENTRÉE DES PRESCRIPTIONS AURAGEN
RCP MOLÉCULAIRES MALADIES RARES ET RCP
MOLÉCULAIRES CANCERS
Axe 1
Prescription
Rapport H H … H
HyGenetic
Axe 2
Curation
interprétation I-Board X-Board SGL Séquençage CRefIX
Axe 3
W-Board
CAD aVCF Bioinformatique BCL
Axe 3
CRefIXRÉSISTANCE, PRIMAIRE
ET SECONDAIRE
Intrinsèque,
Résistance clonale,…Secondary GIST mutations in patients progressing
on imatinib or sunitinib
Exon 11 Catalytic Activation
P-loop
deletions loop loop
544 550 580 589 K623 V654 T670 810 830 937 976
KIT Kinase Domain
-
Exon 11 Primary KIT
Exon 9 Mutation
Exon 13
-
A I H G Y Y K D P
654
670
816
820
820
822
822
823
829
V T D D D N N Y A
Exon 13 Exon 14 Exon 17 Exon 18
Drug/ATP binding pocket Kinase activation loop
42.9% 57.1%
DHPLC, denaturing high-pressure liquid chromatography.
Liegl B et al. J Pathol 2008;216(1):64-74; Wilhelm S. 2006; Patent #WO2007059154 A2, C’KIT Cytoplasmic Domain figure.Radiomique: suivi et analyse du phénotype tumoral sur tous les sites
… et un suivi séquentiel • Flèche du temps • Hétérogénéité clonale • Pression Darwinienne • Evaluer séquentiellement
Donc Les mutations somatiques sont hétérogènes dans l’espace et le temps. Ceci nous impose d’envisager un suivi régulier et global de ces anomalies à l’échelle d’un individu pour suivre l’apparition des clones résistants (ctDNA, radiomique?)
Big data? • Patient - âge, pathologies, comédications, microbiote, genotype… • Tumeur «macroscopique» - TNM, site, impact clinique et biologique global • Tumeur «microscopique» - Gènotype somatique - Immunophénotype - Hétérogéneité spatiale - Hétérogénéité temporelle
QUELS ESSAIS CLINIQUES?
Nosologie et traitement 2017+
Essais sur
Sous groupes
Histologie histologiques
et moléculaires
Typage Essais sur génotype?
Stroma Moléculaire SHIVA, SAFIR, MOST
(cellules immune…) BASKET !Un écueil majeur
la recherche clinique et la recherche de transfert
ne cheminent pas à la même vitesse
• Gene expression profile Mindact EORTC 10041Les essais moléculaires prennent du temps
Tools and nosologies evolving in betweenLa méthodologie des essais
cliniques doit évoluer
Basket/Panier Umbrella/Parapluie
Un gène: plusieurs histologies Une histologie: plusieurs gènes
Octopus/Pieuvre
Une study: Bras multiplesQuels enjeux? • Recomposition des maladies • Evolution rapide des concepts, pas des RPC • Traitements loco-régionaux • «Virage ambulatoire » et HAD • Interpénétration recherche/routine • Traitements médicaux et maladie chronique • Recomposition permanente du paysage (GHT…) • Réseaux experts • La prise en main des patients • Une population médicale en évolution • La pression financière
Un contexte général en forte évolution
Une réforme territoriale
Des restructurations hospitalières publiques et
privées portées :
Pour les publics, par la Loi de Santé et les GHT
Pour les privés (à but lucratif), par des stratégies de regroupement
agressives
Une contrainte financière forteQuels enjeux? • Recomposition des maladies • Evolution rapide des concepts, pas des RPC • Traitements loco-régionaux • «Virage ambulatoire» et HAD • Interpénétration recherche/routine • Traitements médicaux et maladie chronique • Recomposition permanente du paysage (GHT…) • Réseaux experts • La prise en main des patients • Une population médicale en évolution • La pression financière
23 réseaux cliniques
pour les cancers rares de l’adulte
Cancers rares Nom du réseau Coordonnateur Centre expert national
national (et co- (un ou plusieurs sites)
coordonnateurs)
Sarcomes des tissus mous et des viscères NETSARC Pr Jean-Yves Blay Centre Léon Bérard
Dr Binh Bui Institut Bergonié
Dr Axel Le Cesne Institut Gustave Roussy
Sarcomes osseux RESOS Pr François Gouin CHU de Nantes
Tumeurs neuroendocrines malignes rares RENATEN Pr Patricia Niccoli Hôpital de la Timone,
AP-HM
Tumeurs cérébrales rares TUCERA Pr Hugues Loiseau Hôpital Pellegrin, CHU
de Bordeaux
Tumeurs oligodendrogliales de haut POLA Pr Jean-Yves Delattre Hôpital Pitié-Salpêtrière,
grade Pr Dominique AP-HP
Figarella-Branger Hôpital de la Timone, AP-
HM
Cancers cutanés rares CARADERM Pr Laurent Mortier CHRU de Lille
Cancers ORL rares REFCOR Dr François Janot Institut Gustave Roussy
Pr Baujat Hôpital Tenon, AP-HP
Thymomes malins et carcinomes RYTHMIC Dr Benjamin Besse Institut Gustave Roussy,
thymiques Pr Nicolas Girard Hôpital Louis Pradel, HCL
Mésothéliomes malins pleuraux MESOCLIN Pr Arnaud CHRU Lille
Scherpereel Hôpital Européen
Pr Françoise Le Georges Pompidou, AP-
Pimpec-Barthes HP
Pr Jacques Margery Institut Gustave RoussyNetSARC: a network of 26 sarcoma reference centers in France
35784 pts with follow-up presented in MDT since 2010
• 26 centers of reference in Netsarc Soft tissue Soft tissue
• Linked with Pathology network (RREPS)
• Linked with Bone Network RESOS (2014)
• 3 networks to be merged (2019)
• Single website
Visceral Bone
• Entry in the site by CRAs
• Not a clinical trial, a registry
• Aims:
• Guidelines
• Guiding best practices/patient pathways
• Measuring
• ResearchTime to the closest reference center
LRFS & OS : incident patient population
N=35784 sarcoma patients
PQuels enjeux? • Recomposition des maladies • Evolution rapide des concepts, pas des RPC • Traitements loco-régionaux • «Virage ambulatoire » et HAD • Interpénétration recherche/routine • Traitements médicaux et maladie chronique • Recomposition permanente du paysage (GHT…) • Réseaux experts • La prise en charge des patients • Une population médicale en évolution • La pression financière
Patients • Autonomes, informés • Disparité de connaissances • Internet et nouveaux modes d’entrée et de suivi • Associations de patients • Fluidifier les échanges • Les seuls à être audibles?
Quels enjeux? • Recomposition des maladies • Evolution rapide des concepts, pas des RPC • Traitements loco-régionaux • «Virage ambulatoire » et HAD • Interpénétration recherche/routine • Traitements médicaux et maladie chronique • Recomposition permanente du paysage (GHT…) • Réseaux experts • La prise en main des patients • Une population médicale en évolution • La pression financière
Population médicale • Temps partiel • Engagements • Mobilité • Perte d’attractivité des secteurs universitaires • Délégations aux infirmières • Les « meilleurs » attirés à l’étranger?
Quels enjeux? • Recomposition des maladies • Evolution rapide des concepts, pas des RPC • Traitements loco-régionaux • «Virage ambulatoire » et HAD • Interpénétration recherche/routine • Traitements médicaux et maladie chronique • Recomposition permanente du paysage (GHT…) • Réseaux experts • La prise en main des patients • Une population médicale en évolution • La pression financière
CROL 2014
Effets de la contrainte financière
• Patients demandeurs de médicaments non disponibles
• Tourisme médical ( vers l’étranger, de l’étranger)
• Perception de retours en arrière
• Perte d’expertise et dégradation des compétences si les
stratégies innovantes ne sont pas/plus disponiblesNow this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning.
Conclusions
Une révolution multidimensionnelle dans un
contexte hautement contraint voire hostile
• Fragmentations nosologiques
• Traitements loco-régionaux en évolution
• Intégrer la complexité et l’hétérogénéité pour développer de
nouvelles stratégies thérapeutiques
– Le paradigme 2018-2028
• Réseaux d’excellence
• Nouvelles modalités de prise en charge
• Attractivité de nos établissements
• La prise en main par les patients
• Une pression financière menaçante pour l’excellence?Conclusions
• La médecine moléculaire et immunologique du cancer
en pleine croissance.
• Technologies, bioinformatique, et essais cliniques plus
rapidement évolutives que les recommandations de
pratique.
• Panel, avec les oncogènes canoniques, biomarqueurs
immunologiques en évolution rapide
• Accès aux médicamentsVous pouvez aussi lire
