BACTÉRIES MULTIRÉSISTANTES: VA-T-ON VERS LE TSUNAMI ANNONCÉ? - DIEGO ANDREY, MD-PHD, FMH SERVICE DES MALADIES INFECTIEUSES 16 MAI 2019 - HUG
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Bactéries multirésistantes:
va-t-on vers le tsunami annoncé?
Diego Andrey, MD-PhD, FMH
Service des Maladies Infectieuses
16 mai 2019
diego.andrey@hcuge.ch
L’ère des antibiotiques : 1928 -20xx? Découverte (fortuite) de la pénicilline, St-Mary Hospital, Londres
Ere des antibiotiques:
à l’origine des bactéries très sensibles!
Staphylococcus, Streptococcus, Neisseria…
Ere des antibiotiques:
à l’origine des bactéries très sensibles!
Staphylococcus, Streptococcus, Neisseria…
1. Skinner D, Keefer CS. Arch Intern Med. 1941;68:851-875.
2. Blot SI et al. Arch Intern Med. 2002;162(19):2229-2235.
Impact de antibiorésistance:
un exemple en 2016
Bactériémie à Klebsiella pneumoniae
65% mortalité à 30 jours
Université Fédérale de Sao Paulo
700 lits, 125 lits de soins intensifs
Andrey, Dantas, Medeiros, Walsh, Gales unpublished data
HTTP://S.TELEGRAPH.CO.UK/GRAPHICS/PROJECTS/ANTIBIOTIC-
SPECTRE DES b-LACTAMINES
Penicillines
Pénicilline G, V Streptocoque gr.A, méningocoque, Listeria,
Amoxicilline + E. coli, Enterocoque faecalis
+/- inhibiteur de b-lactamase (clavulanate) + S. aureus, Klebsiella spp.
Flucloxacillin S aureus
Piperacilline + tazobactam + Pseudomonas
Céphalosporines
1ère céfazoline CG+
2ème céfuroxime
3ème (C3G) ceftriaxone Entérobactéries, CG+
4ème céfépime BG-
(5ème ceftaroline )
Carbapénèmes
Imipenem, meropenem très large spectre , CG+ et BG-
(Enterobacteries et Pseudomonas)
Ertapenem (1x/j) idem sauf Pseudomonas
Mécanismes de résistances aux antibiotiques
Modification de la paroi, perméabilité
• b-lactamines (porines)
• Glycopeptides
• Daptomycine
• Colistin/polymyxinB (MCR-1)
• Aminoglycosides
Mécanismes de résistances aux antibiotiques
Modification de la paroi, perméabilité
Pompes
d’efflux • Aminoglycosides
• b-lactamines
• Macrolides
• Quinolones
• Tetracyclines et glycylcyclines
Mécanismes de résistances aux antibiotiques
Modification de la paroi, perméabilité
3 Inactivation de l’AB
Pompes
d’efflux
• b-lactamases:
BLSE : dégradent les C3G
carbapénèmases NDM, KPC, OXA-48
• Aminoglycosides = AMEsMécanismes de résistances aux antibiotiques
Modification de la paroi, perméabilité
4 Modify or bypass
Modification the target
ou bypass de la cible
• Aminoglycosides (RNAr)
Pompes • b-lactamines (PBPs)
d’efflux • Macrolides (RNAr)
• Quinolones (DNA gyrase, parC, topoisomerase)
• Oxazolidinones = linezolid (RNAr)
• Rifampicine (RNApol)
• TMP/SMX = BactrimExemple chez les Gram-négatifs
Gram-négatifs et b-lactamases: BLSE et carbapénèmases
BLSE = R aux C3G:
CTX-M, SHV…
OXA-48-like
Classe A (serine): VIM
KPC NDM
Classe B (metallo-b-lactamase): KPC
NDM, VIM
Classe D (serine):
OXA-48-like
Résistance à toutes les b-lactaminesGram-positifs : le cas du Staphylocoque doré
1. b-lactamase 2. Bypass la cible PBP2A 3. Modification de la cible
MRSA
From Venter et al. Essays in Biochemistry 2017Pression sélective des antibiotiques et transmission de la
résistance
Meek RW, Vyas H, Piddock LJV (2015) Nonmedical Uses of Antibiotics: Time to Restrict Their Use?. PLOS Biology 13(10): e1002266.
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1002266
https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.1002266Pression sélective des antibiotiques et transmission de la
résistance
Meek RW, Vyas H, Piddock LJV (2015) Nonmedical Uses of Antibiotics: Time to Restrict Their Use?. PLOS Biology 13(10): e1002266.
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1002266
https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.1002266Acquisition horizontale de la résistance Dantas et al. Am Sci 2014 Feb;102(1):42-51.
Le plasmide
blaCTX-M-15 (BLSE) B-lactams C3G
blaTEM-1B B-lactams
blaOXA-1 B-lactams
aph(3'')-Ib (strA) Aminoglycoside
aph(6)-Id (strB) Aminoglycoside
Fluoroquinolone
aac(6')-Ib-cr and Aminoglycoside
qnrB1 Fluoroquinolone
catB3 Chloramphenicol
sul2 Sulphonamide
dfrA14 Trimethoprim
Dantas et al. Am Sci 2014 Feb;102(1):42-51.Les menaces principales
Communautaire Hospitalier
Enterobactéries: E. coli, Klebsiella, Enterobacter…
résistantes aux céphalosporines de 3ème Enterobactéries, Pseudomonas aeruginosa,
génération (C3G) Acinetobacter, résistants aux carbapénèmes
(KPC, NDM, OXA et autres mécanismes)
Enterobactéries résistantes aux quinolones
Enterobactéries résistantes aux
céphalosporines de 3èe Genération
Gonocoque résistant aux C3G
Enterobactéries résistantes aux polymyxin
Pneumocoque resistante aux pénicillines et
macrolides
S. aureus resistant à l’oxacilline HA-MRSA
S. aureus resistente à oxaciline CA-MRSA
Enterocoque résistants à la vancomycine
Et plusieurs autres…E. coli: résistance aux Fluoroquinolones
N=47’000 isolats invasifs
EARS-Net www.cdc.europa.eu 2017E. coli: résistance aux C3G (ceftriaxone)
N=47’000 isolats invasifs
EARS-Net www.cdc.europa.eu 2017Klebsiella pneumoniae: résistance aux C3G (ceftriaxone)
N= 30’409 isolats invasifs
EARS-Net www.cdc.europa.eu 2017Klebsiella pneumoniae
Résistance aux carbapénèmes (imipenem)
N= 30’409 isolats invasifs
2017
Pourcentage % d’isolats invasifs résistants
EARS-Net www.cdc.europa.eu 2017Pseudomonas aeruginosa: résistance quinolones
N= 11’700 isolats invasifs
EARS-Net www.cdc.europa.eu 2017Pseudomonas aeruginosa MDR (>=3) pip-tazo / ceftazidime /aminoglycosides /quinolone / carba EARS-Net www.cdc.europa.eu 2017
PANORAMA SUISSE
Carbapenemase-Producing
Enterobacteries
14 à GE en 2018
anresis - swiss center for antibiotic resistance: www.anresis.chPANORAMA SUISSE
MRSA
Olearo et al. Swiss Med Wkly. 2016;146:w14339PANORAMA SUISSE Gasser et al. Lancet 2018
AMR SURVEILLANCE : MONDE
Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae
?
Resistance map cddep https://resistancemap.cddep.orgINFECTIONS INVASIVES
Isolats cliniques (humain)
Centres de référence
Programme nationaux de
surveillance
Pays « riches »
Portage (colonisation) humain
Animaux, Environnement
? Pays en voie de
développement (LMIC)
Manque de données!Portage: Microbiome intestinal de 14’000 femme enceintes
4 African countries 3 South Asian countries
Carvalho et al. ECCMID 2019 Courtesy Prof T WalshLes causes :
Complexes, multifactorielles et globalisées
One Health
32LA REALITE RESSEMBLE SOUVENT A CELA
Use, overuse and misuse of
antibiotics
Breach of infection Health care
Community dissemination
control facility
Environmental
waste/contamination
Courtesy Timothy R Walshhttp://www.nature.com/news/bacteria-bonanza-found-in-remote-amazon-village-1.17348
Il est difficile d’empecher
l’apparition d’une résistance
antibiotique
Mais il est possible de lutter contre sa
disséminationRésistance bactérienne
Manque de Manque de méthodes
systèmes de diagnostiques
surveillance de spécifique du sepsis
l’AMR bactérien
Absence de
développement de Utilisation inappropriée
nouveaux d’AB en médecine
antibiotiques humaine (antimicrobial
stewardship)
Manque de Mauvaise adhérence
mobilisation aux principes du
politique et contrôle de l’infection
sociétale hospitalière
Utilisation inappropriée d’AB Résistance aux Dissémination
dans l’industrie globale des
agroalimentaire, médecine
antibiotiques bactéries
vétérinaire AMR multirésistantesAntimicrobial Stewardship:
« De la bonne utilisation des antibiotiques »
1) Toujours repenser l’indication aux antibiotiques!
Rôle des marqueurs spécifiques, rôle de la microbiologie diagnostique
2) Stratégies antibiotiques (guidelines nationaux et internationaux)
3) Optimalisation des posologies, voies d’administration,
Therapeutic Drug Monitoring
4) Désescalade antibiotique et diminution de la durée de l’antibiothérapie
Paterson DL. Clin Infect Dis 2006; 42 (suppl 2): 90–95.R&D • Développement de nouvelle molécules mais le pipeline n’est pas très garni… (sauf TB) • Optimalisation d’anciennes molécules! (ex. Fosfomycin IV) • Combinaison avec de nouveaux inhibiteurs de b-lactamases • Approche alternatives (recherche): phages, thérapie anti-virulence, immunothérapie AC-AB, FMT, autres…
TAKE HOME MESSAGES A) Une situation préoccupante: augmentation de la résistance chez les Gram-négatifs en milieu hospitalier et en communauté B) Gram-positif : contexte surtout hospitalier (MRSA, VRE) C) Implication de multiples mécanismes et gènes de résistance D) AMR: un phénomène multifactoriel et globalisé E) La guerre n’est pas perdue: monitorer, identifier, diminuer la consommation AB, hygiène hospitalière efficace, stratégies alternatives
Merci pour votre attention! EXPOSITION MUSEE DU LEMAN
Impact de la Résistance ONU AMR Report April 2019
Neisseria gonorrhoeae – quinolones Fig 3. The percentage (%) of isolates with resistance to ciprofloxacin according to the most recent World Health Organization (WHO) Gonococcal Antimicrobial Surveillance Programme (GASP) data (2014 for most countries, but for a few countries, only 2011±2013 data were available). Note: The areas in grey are disputed territories (e.g., Western Sahara, Jammu, and Kashmir), and no antimicrobial resistance (AMR) data are available from these regions. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002344.g003
Neisseria gonorrhoeae – Cephalosporines Fig 1. The percentage (%) of isolates with decreased susceptibility or resistance to extended-spectrum cephalosporin (ESC) (cefixime and/or ceftriaxone) according to the most recent World Health Organization (WHO) Gonococcal Antimicrobial Surveillance Programme (GASP) data (2014 for most countries, but for a few countries, only 2011±2013 data were available). Note: The areas in grey are disputed territories (e.g., Western Sahara, Jammu, and Kashmir), and no antimicrobial resistance (AMR) data are available from these regions. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002344.g001
Neisseria gonorrhoeae – Azithromycine
Fig 2. The percentage (%) of isolates with resistance to azithromycin according to the most recent World Health Organization (WHO)
Gonococcal Antimicrobial Surveillance Programme (GASP) data (2014 for most countries, but for a few countries, only 2011±2013 data were
available). Note: The areas in grey are disputed territories (e.g., Western Sahara, Jammu, and Kashmir), and no antimicrobial resistance
(AMR) data are available from these regions.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002344.g002Quelques antibiotiques approuvés ces dernières années
Dalbavancin
Tedizolid
Oritavancin
Ceftolozane/ Ceftazidime/ Meropenem/
Tazobactam Avibactam vaborbactam
Plazomicin
2014 2019Résistance intrinsèque (naturelle) vs acquise Naturelle - Pseudomonas aeruginosa résistant à la ceftriaxone - Entérocoque résistant à la ceftriaxone - Anaérobes (Bacteroides) résistants à la ceftriaxone - Klebsiella, Enterobacter résistants à l’amoxicilline - Pseudomonas aeruginosa résistant à l’ertapenem Acquise - E coli, Klebsiella spp BLSE - Staphylocoque doré résistant à la flucloxacillin (methicillin) MRSA - …
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