INTRODUCTION - Inhibiteurs SGLT2: Au delà du diabète, leur intérêt pour le néphrologue - CUEN
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03/05/2015
Inhibiteurs SGLT2:
Au delà du diabète, leur intérêt pour
le néphrologue
Marion GAUTHIER
CHU PITIE
INTRODUCTION
• En 2014, la prévalence mondiale du diabète était estimée à
9% chez les adultes âgés de 18 ans et plus
Global status report on noncommunicable diseases 2014. Geneva, World Health Organization, 2012
• Estimation> 400 millions de patient diabétiques en 2030
• Néphropathie diabétique touche environ 30% des
patients diabétiques
• Cause majeure de mortalité
• Deuxième cause de mise en dialyse (21,5%) (registre REIN 2012)
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Physiologie
• 160 à 180g/ jour de glucose filtré
par les reins.
• Chez les patients sains, le glucose
filtré est réabsorbé par le TCP: la
glycosurie est nulle.
• La capacité de réabsorption
augmente si la charge filtrée de
glucose augmente, jusqu’à un
certain point:
• Tm glucose : capacité maximale de
transport de glucose .
• Chez l’adulte sain, le Tm du glucose
est de 260-350mg/min/1,73m2, ce
qui équivaut à un concentration
plasmatique de glucose de
200mg/dl (11 mmol/l)
• RTg: seuil rénal d’excretion de
glucose: concentration de glucose
plasmatique au delà de laquelle la
capacité de réabsorption est
Jung et al, Diabetes Metab J, 2014
dépassée et la glycosurie apparait
Physiologie
• La réabsorption de glucose
par le rein est dépendante des
co transporteurs (SGLT), et
indépendante le l’insuline.
• SGLT sont des transporteurs
membranaires qui
transportent le glucose de
façon active contre le gradient
de concentration
• 90% du glucose est réabsorbé
dans le TCP par SGLT2 (faible
affinité, grande capacité) et
10% par SGLT1 en distalité
(grande affinité, faible
capacité).
• Les transporteurs GLUT à la
membrane baso latérale
transportent le glucose de
façon passive vers le sang, via
GLUT2> GLUT1
Nauck, Drug design, Development and Therapy, 2014
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Physiopathologie
Chez les patients diabétiques:
Augmentation du taux de réabsorption de glucose.
Tm glucose chez les diabétiques de type 1 est 20% supérieur à la population non
diabétique.
Augmentation de l’expression de SGLT2 in vitro.
Augmentation du RTg
En conséquence, la glycémie plasmatique reste élevée.
Wildling, Metabolism, 2014
Inhibiteurs de SGLT2
• Inhibiteurs des SGLT-2 : (transporteur glucose sodium de type 2): inhibition de la
réabsorption de glucose, d’où augmentation de l’excrétion urinaire du glucose.
• Canagliflozine: diminution du RTg de façon dose dépendante , jusqu’à 60mg/dl (3
mmol/l) chez le sujet sain et jusqu’à 70 à 90mg/dl (3,9 à 5 mmol/l) chez le sujet DT2
• AMM européenne, en attente de remboursement en France
• INVOKANA® (canagliflozine) et VOKANAMET® (Canagliflozine /metfromine)
• FORXIGA ® (dapagliflozine)
• JARDIANCE ® (empagliflozine)
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Wilding,
Metabolism, 2014
Inhibiteurs SGLT2: Efficacité
• Sur la glycémie:
Méta analyse: dapagliflozine et canagliflozine: diminution HbA1c
-0,7% ( CI 95% -0,7 à -0,6)
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Inhibiteurs SGLT2: Efficacité
• Associé à d’autres agents anti diabétiques, permet une diminution du
poids (différence moyenne -1,8kg (CI 95% -3,5 à -0,1)
• Par rapports à d’autres agents anti diabétiques, diminution de la PAS -4,5
mmHg (CI 95% -5,7 à -3,2 mmHg)
Inhibiteurs de SGLT2: Effets
indésirables
• Infections urinaires OR 1,42 CI 95%(1,06 à 1,9)
• infections génitales OR 5,06 CI 95% ( 3,44 à 7,45)
Expliqué par la présence permanente du glucose dans les urines
• Hypoglycémies: risque identique par rapports aux autres
agents anti diabétiques, sauf si associé à l’insuline ou aux
sulfamides
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Nauck,
Inhibiteurs de SGLT2: Effets
indésirables
• Augmentation de la diurèse
• Dapagliflozine: 375ml / jour avec 10 mg de dapagliflozine
Étude double aveugle contre placebo (n> 4500) déplétion dans 0,6 à 1,2%
dans les groupes dapagliflozine (de 2,5 à 10mg/ jour) vs 0,4% pour placebo.
Plus d’hypotension chez les personnes âgées > 75 ans, prenant des
diurétiques, déshydratés et ayant un DFG< 60ml/min.
Pas de modification du DFG
RCP: attention aux patients déshydratés, traités par diurétiques, et qui ont
un DFG< 60ml/min, surveillance du poids dans les situations à risque de
déshydratation
• Canagliflozine: effets indésirables liés à la déplétion volémique: 2,3%
(100mg) et 3,4% (300mg) vs 1,5% placebo. FDR: idem
• Empagliflozine: identique au placebo.
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Inhibiteurs de SGLT2: Effets
indésirables
• Risque d’hémoconcentration et d’accident thrombo embolique?
Pas plus d’évènements avec le traitement
• Altération de l’absorption et excrétion de calcium et phosphore?
Dapagliflozine: plus de fractures chez les patients ayant un DFG entre 30 et 60 ml/min
(4,8 et 9,4% dans les groupes 5 et 10 mg vs 0% dans le groupe placebo)
Canagliflozine: plus de fractures 2,5% vs 1,7% placebo
Empagliflozine: pas plus de fracture par rapport au placebo
• Changement du profil lipidique:
• Canagliflozine: LDL c augmenté de 4,5 à 8% selon la dose par rapport àT0.
Augmentation du HDL c
RCP: surveillance du LDLc et traitement selon les recommandations
• Dapagliflozine: augmentation LDLc, HDLc, cholesterol total
Mécanisme inconnu
Pas plus d’évènements cardio vasculaires. (DECLARE study (2019), CANVAS)
• Tumeurs : " effets secondaires liés aux cancers de vessie et du sein " plus
fréquents avec dapagliflozine
Et dans le diabète de type 1?
• Études pilotes dapagliflozine et empagliflozine en association
à l’insuline:
• amélioration du contrôle glycémique,
• diminution des doses quotidiennes d’insuline,
• diminution du poids
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Intérêt pour le néphrologue
• 1/ Utilisation chez l’insuffisant rénal?
• 2/Prévention de la néphropathie diabétique?
• 3/ Effet hypo uricémiant?
1/ Utilisation chez l’insuffisant rénal?
HAS
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1/ Utilisation chez l’insuffisant rénal?
Canagliflozine 100 et 300 mg chez les patients avec DFG entre 30 et 50 ml/min MDRD
pendant 52 semaines, randomisé, en double aveugle, contre placebo, multicentrique
Yale J-F et al , Diabetes, Obesity and Metabolism, 2014
1/ Utilisation chez l’insuffisant rénal?
Efficacité
HbA1c
poids
PAS
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1/ Utilisation chez l’insuffisant rénal?
Effets indésirables
1/ Utilisation chez l’insuffisant rénal?
DFGe
Diminution à S3 puis retour vers la baseline
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1/ Utilisation chez l’insuffisant rénal?
• Empagliflozine
• Efficacité
• IRC stade II : versus placebo , après 24 semaines,
diminution de l’HBA1c de -0·52% (95% CI -0·72 to -0·32) pour empagliflozine 10 mg et -0·68% (-0·88 to
-0·49) pour empagliflozine 25 mg (p03/05/2015
2/Prévention de la néphropathie diabétique?
Inflammation et fibrose
• Diminution du stress oxydatif, de l’inflammation et des
réactions fibrosantes:
• Chez les rats diabétiques:
• Empagliflozine à 4 semaines: diminution des AGE (advanced
glycation products), RAGE, marqueurs de stress oxydatif et
macrophages,
• Diminution de l’expression du MCP 1 (monocyte
chemoattractant proteine 1), PAI1 (plasminogen activator 1)
et TGF B,…
Ojima, Horm Metab Res, 2015
2/Prévention de la néphropathie diabétique?
Inflammation et fibrose
Les cellules humaines HK2 tubulaires
proximales soumises à des hautes
concentration de glucose induisent
l’expression de TLR4, NFkB, IL-6, AP-1 et CIV
(protéine de la membrane basale).
Ces protéines/processus sont liés à la fibrose
et l’inflammation.
L’exposition à l’empagliflozine diminue
l’expression de TLR4, CIV et IL-6, et supprime
l’activité de NFk-B, et APL-1
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2/Prévention de la néphropathie diabétique?
Hypertrophie glomérulaire
2/Prévention de la néphropathie diabétique?
Hypertrophie glomérulaire
• Physiopathologie :
• Balance glomerulo tubulaire:
Chaque augmentation de DFG est suivie d’une augmentation de la
réabsorption tubulaire proximale et vice versa
• Feedback tubuloglomerulaire via la macula densa par les
changements de concentration de NaCl dans le fluide tubulaire:
• Réduction primaire de la réabsorption tubulaire proximale=>
augmentation distale de NaCl=> diminution du DFG
• Augmentation primaire de la réabsorption tubulaire proximale=>
diminution de la quantité distale de NaCl=> augmentation du
DFG
• Modulation du tonus de l’artériole afférente par sécrétion d’un
agent vasoconstricteur, l’adénosine
• => maintien du volume hydrosodé
De Nicola, AJKD, 2014
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2/Prévention de la néphropathie diabétique?
Hypertrophie glomérulaire
• Chez le diabétique:
• Hyperglycémie=>
• hyperplasie induite par des facteurs de croissances
(IGF-1, PDGF, VEGF, EGF). L’hyperglycémie entraine
l’activation de rénine et angiotensine 2 endogène
des cellules tubulaires, induisant la synthèse de
VEGF.
• puis hypertrophie des tubules proximaux
• augmentation de la réabsorption tubulaire
proximale (hypertrophie)
feedback tubuloglomerulaire
=> augmentation du DFG
• Puis profil de senescence lié à la fibrose tubulo
interstitielle et à l’inflammation
2/Prévention de la néphropathie diabétique?
Hypertrophie glomérulaire
• Les patients diabétiques hyperfiltrants ont un déclin plus rapide et une
progression de l’albuminurie par rapport aux patients non hyperfiltrants
(Ruggenenti et al, Diabetes care, 2012)
• L’hypertrophie rénale est associée à un plus grand risque de progression
rénale (Zerbini G et al , Diabetes, 2006)
1403/05/2015
2/Prévention de la néphropathie diabétique?
Hypertrophie glomérulaire
2/Prévention de la néphropathie diabétique?
Hypertrophie glomérulaire
• Chez le rat diabétique:
le blocage de SGLT2 entraine une
augmentation de glucose et sodium
en distalité, entrainant une
diminution de 20% du DFG due à
l’activation du feedback tubulo
glomerulaire
(Thomson SC et al, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012 )
• Chez l’homme: (n=12)
DFG mesuré par iohexol des patients diabétiques de type 2 ( DFG moyen 127mL/min à J0)
diminue de –18 ± 25 mL/min à J7 sous dapagliflozine
(De Fronzo et al , Diabetes Care, 2013)
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De Nicola et al, AJKD, 2014
Hyperfiltration chez les diabétiques de type1
N= 27 patients hyperfiltrants
(DFG 172 ml/min/m²) vs
N=13 patients normofiltrants
(DFG 117 ml/min/m²)
Empagliflozine 8 semaines
À S8 DFG 139 ± 25 ml/min/1,73m²
p03/05/2015
2/Prévention de la néphropathie diabétique?
Albuminurie
• Souris:
diminution de l’albuminurie sous
Empagloflozine (Vallon et al Am J Physiol Renal Physiol, 2014)
• Homme:
N= 1450 patients, essai randomisé contrôlé en glimepiride cana 100mg cana 300mg
double aveugle
Diminution de l’albuminurie sous canagliflozine
-0,1 ± 4,7 et -0,9± 6,7 g/mol vs
+0,7 ± 15,3 g/mol dans le groupe contrôle sous
glimepiride
(Cefalu et al, Lancet, 2013)
2/Prévention de la néphropathie diabétique?
Chez l’IR
Albuminurie
• Canagliflozine 100 et 300 mg chez les
patients avec DFG entre 30 et 50
ml/min MDRD pendant 52 semaines,
randomisé, en double aveugle, contre
placebo, multicentrique
Yale J-F et al , Diabetes, Obesity and Metabolism, 2014
Dapagliflozine
N=250 patients, suivi 104 semaines , étude
multicentrique en double aveugle, randomisée
contre placebo(mean eGFR 45ml/min):
3 catégories: albumine/creatinine urinaire: 0 à 30
mg/g (normoalbuminurie), 30 à 300 mg/g
(microalbuminurie), > 300 mg/ g (macroalbuminurie)
Sous dapagliflozine après 104 semaines, par rapport
à T0 , 38 patients ont switché vers une catégorie plus
basse, 18 patients vers une catégorie plus élevée.
Dans le groupe placebo, autant de patients sont
switché dans les 2 catégories (9).
(Kohan et al, Kidney Int 2013)
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3/ Effet hypouricémiant?
• Taux d’acide urique associé à l’IRC, au syndrome métabolique, à l’HTA, et
aux évènements cardiovasculaires
Ito et al, plos one 2011
• 70% de l’acide urique est éliminé par voie urinaire
• 90% le l’acide urique filtré est réabsorbé par le TCP
• Transporteurs: URAT 1, OAT4 et OAT10,
et vers le sang par GLUT9
3/ Effet hypouricémiant?
Effet de la
Luseogliflozine
sur une cohorte de
Japonais sains
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3/ Effet hypouricémiant?
• a negative correlation was observed between
the SUA level and the UEUA, suggesting that
SUA decreased as a result of the increase in
the UEUA.
• in vitro transport experiments showed that
luseogliflozin had no direct effect on the
transporters involved in renal UA reabsorption.
• To explain that the increase in UEUA is likely
due to glycosuria, the study focused on the
facilitative glucose transporter 9 isoform 2
(GLUT9ΔN, SLC2A9b), which is expressed at
the apical membrane of the kidney tubular
cells and transports both UA and D-glucose.
• It was observed that the efflux of [14C]UA in
Xenopus oocytes expressing the GLUT9
isoform 2 was trans-stimulated by 10 mM D-
glucose, a high concentration of glucose that
existed under SGLT2 inhibition.
3/ Effet hypouricémiant?
N= 2313 patients
diabétiques de
type 2
DFG moyen 87
ml/min/m²
Traitement par
Canagliflozine vs
placebo
Sous groupe de
patients avec
taux d’acide
urique à baseline
> 475µmol/l
(n=115)
Davies et al, Diabetes, Obesity and Metabolism, 2015
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3/ Effet hypouricémiant?
Chez l’IR:
N=250 patients, suivi 104 semaines , étude multicentrique en double aveugle,
randomisée contre placebo(mean eGFR 45ml/min)
(Kohan et al, Kidney Int 2013)
CONCLUSION
• Nouvelle classe thérapeutique prometteuse
• Utilisable chez l’IR stade III avec restrictions? mais pas dans l’AMM
• Points à éclaircir: profil lipidique, effets cardiovasculaires, fractures
• Néphroprotection
Diminution de la PA
+ Diminution de l’hyperfiltration
+ Diminution des médiateurs de l’inflammation
+ Diminution de l’albuminurie
+ Diminution de l’acide urique
=
Traitement de la néphropathie diabétique??
Besoin d’études au long cours!
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