PLAN NATIONAL MALADIES RARES - 2018-2022 Partager l'innovation, un diagnostic et un traitement pour chacun - Ministère des ...

 
PLAN NATIONAL MALADIES RARES - 2018-2022 Partager l'innovation, un diagnostic et un traitement pour chacun - Ministère des ...
PLAN NATIONAL
MALADIES RARES
2018-2022

Partager l’innovation,
un diagnostic et un traitement
pour chacun                          MINISTÈRE
                                  DES SOLIDARITÉS
                                   ET DE LA SANTÉ

                                          MINISTÈRE
                                      MINISTÈRE
                                        DES SOLIDARITÉS
                                 DE L'ENSEIGNEMENT
                                         ET DE LA SANTÉ
                                     SUPÉRIEUR,
                                  DE LA RECHERCHE
                                 ET DE L'INNOVATION
PLAN NATIONAL MALADIES RARES - 2018-2022 Partager l'innovation, un diagnostic et un traitement pour chacun - Ministère des ...
SOMMAIRE

4.     Préface

7.     Editorial des personnes qualifiées

8.     Définitions

8.     Maladies rares en quelques chiffres

9.     Ressources

9.     Objectif chiffré principal du Plan

10.    Un plan national porteur de 5 ambitions et articulé autour de 11 axes

13.    Axe 1 -Réduire l’errance et l’impasse diagnostiques

16.   Axe 2 - Faire évoluer le dépistage néonatal et les diagnostics prénatal et
préimplantatoire pour permettre des diagnostics plus précoces

20. Axe 3 - Partager les données pour favoriser le diagnostic et le développe-
ment de nouveaux traitements

23.    Axe 4 - Promouvoir l’accès aux traitements dans les maladies rares

27.    Axe 5 - Impulser un nouvel élan à la recherche sur les maladies rares

30.    Axe 6 - Favoriser l’émergence et l’accès à l’innovation

33.    Axe 7 - Améliorer le parcours de soin

36.     Axe 8 - Faciliter l’inclusion des personnes atteintes de maladies rares et
leurs aidants

39.   Axe 9 - Former les professionnels de santé et sociaux à mieux identifier et
prendre en charge les maladies rares

42.    Axe10 - Renforcer le rôle des filières de santé maladies rares dans les en-
jeux du soin et de la recherche

45. Axe 11 - Préciser le positionnement et les missions d’autres acteurs natio-
naux des maladies rares

48.    Annexe 1 - Gouvernance

49.    Annexe 2 - Financement du PNMR3

50. Index
PREFACE

Le ministère des Solidarités et de la Santé et le ministère de l’Enseignement supérieur de la Recherche et de
l’Innovation présentent le 3ème plan maladies rares.

Les maladies rares concernent un nombre élevé de personnes. Elles représentent en effet plus de 7000 maladies qui
touchent plus de 3 millions de nos concitoyens.

Ce 3ème plan est le fruit d’une formidable mobilisation des professionnels de santé, des chercheurs, de laboratoires
et des associations de personnes malades pour promouvoir une politique de santé et de recherche ambitieuse au
service des personnes atteintes de maladies rares, de leurs familles et de leurs proches. Sa rédaction a été coordonnée
par deux personnes qualifiées, le Professeur Yves Levy, président d’Aviesan, et le Professeur Sylvie Odent, professeur
de génétique médicale et responsable d’un centre de référence maladies rares.

Pourquoi un 3ème plan maladies rares ?

Les deux premiers plans ont contribué à des avancées majeures. Ils ont contribué à l’excellence nationale, dans les soins
comme en recherche et donné à la France un rôle de leader européen, qu’il est cependant nécessaire de conforter.
La structuration en centres de compétences, de références et en filières a permis d’organiser l’accès aux soins et
à l’expertise pour tous. Elle a aussi permis la concentration des données cliniques et biologiques indispensables
pour la prise en charge, la prévention et la recherche. Le champ des maladies rares est un remarquable domaine où
l’articulation entre l’organisation des soins, la production de connaissances et le retour vers le patient construisent un
cercle vertueux. En effet, la constitution de cohortes et de bio-collections, l’identification des anomalies moléculaires
permettent la compréhension des mécanismes moléculaires qui ouvre la porte à des innovations thérapeutiques
et à de nouvelles stratégies de prise en charge qui peuvent être évaluées et mises à la disposition de tous grâce à la
structuration de l’offre de soins. Enfin, les premiers plans ont rapproché les associations de malades et les acteurs
du soin.

Cependant, l’organisation des soins pour ces patients continue à poser des problèmes spécifiques, d’accès au
diagnostic avec une errance diagnostique encore beaucoup trop élevée, qui nécessite de poursuivre les efforts de
structuration et de coordination. Ces maladies posent aussi des défis spécifiques en termes de recherche. Du fait
de leur rareté, elles nécessitent la constitution de bases de données nationales, qui doivent interagir avec les bases
de données européennes. Ces outils permettront d’accélérer le développement des connaissances et l’évaluation
de nouvelles stratégies de prise en charge et de nouveaux traitements. La recherche sur les maladies rares s’inscrit
enfin dans le contexte général d’une place croissante de la génomique dans la compréhension des mécanismes

4
moléculaires des pathologies et, de ce fait, porte des enjeux qui dépassent le seul champ de ces maladies.
Pour répondre à ces enjeux, le 3ème plan décline 55 mesures groupées en 11 axes. Il vise notamment à :

        - Assurer à chaque patient un diagnostic plus rapide, réduire l’errance diagnostique avec un objectif
        quantifié réduit à 1 an ;

        - Renforcer la structuration des bases de données pour accroître le potentiel de recherche ;

        - Accroître le rôle des filières pour coordonner les actions des multiples acteurs concernés et
        accompagner certaines étapes clés, comme l’annonce du diagnostic ;

        - Assurer un parcours plus lisible pour les personnes malades et leur entourage ;

        - Encourager l’innovation et la rendre accessible ;

        - Mettre en place de nouveaux dépistages néonataux ;

        - Conforter le rôle moteur de la France dans la dynamique européenne.

Nous savons qu’au fond, toute lutte pour la vie se fait dans la solitude, ô combien présente à l’esprit des personnes
atteintes de maladies rares. Pourtant, cette solitude n’aspire qu’à une chose : trouver dans ses proches, son praticien,
ses concitoyens, le regard bienveillant, qui rende enfin à chaque vie la dignité qu’elle mérite.

Avec son troisième plan national, aux mesures concrètes et cohérentes, la France est aujourd’hui encore plus
déterminée à poursuivre les efforts engagés et à mener une politique volontariste et solidaire avec la forte mobilisation
de l’ensemble des partenaires.

                  Agnès Buzyn                                        Frédérique Vidal
                  Ministre des Solidarités et de la Santé            Ministre de l’Enseignement supérieur,
                                                                     de la Recherche et de l’Innovation

                                                                                                                       5
EDITORIAL DES PERSONNES
QUALIFIEES

C’est rapportée à sa prévalence en population                 collectif réunissant plus de 160 personnes qui a permis
générale qu’une maladie est dite « rare ». Mais à             de co-construire ce plan dont le nom résume son
l’échelle individuelle, pour chaque personne qui en est       ambition forte « Partager l’innovation, un diagnostic et
atteinte c’est « sa maladie » et donc son besoin unique       un traitement pour chacun ».
de soins, de traitements, et d’accompagnement.
                                                              Quels sont les objectifs de ce nouveau Plan ?
Depuis la mise en place du premier plan national sur
les maladies rares, beaucoup a été entrepris et mené          Le Plan maintient une continuité des ambitions des plans
pour améliorer la prise en charge des patients, et cette      précédents avec la même volonté de favoriser l’accès au
structuration au long cours a prouvé son utilité et son       diagnostic, l’émergence de nouvelles compétences, la
bénéfice. Aujourd’hui le nouveau plan est conçu pour          prévention des handicaps et des souffrances physiques,
accentuer et accélérer les bénéfices que pourront             psychiques et sociales vécues par les patients atteints de
retirer chaque personne malade et sa famille par un           maladies rares, l’amélioration des parcours de santé, la
accès facilité aux avancées de la science et par une          recherche et l’innovation thérapeutique.
organisation plus efficiente de la prise en charge            Le nouveau plan intègre des évolutions et des
médicale et sociale.                                          améliorations majeures et s’articule autour de trois
                                                              ambitions : permettre un diagnostic rapide pour chacun,
                                                              innover pour traiter, et améliorer la qualité de vie et le
Pourquoi ce nouveau Plan contre les maladies rares            parcours des personnes malades.
a-t-il été décidé, et comment a-t-il été conçu ?              Les moyens pour concrétiser ces ambitions seront
                                                              concentrés sur les deux leviers que sont d’une part,
Le nouveau plan national contre les maladies rares            communiquer et former et d’autre part, moderniser les
répond à une forte attente des personnes malades et par       organisations et les financements nationaux. Toutes
conséquent à la demande formulée par les Ministres des        ces impulsions seront menées avec le souci constant
Solidarités et de la Santé, et de l’Enseignement Supérieur,   d’intriquer les activités de soins et de recherche et avec
de la Recherche et de l’Innovation à deux personnalités       la volonté d’un positionnement fort des filières de santé
qualifiées. Il a pour objectif de proposer une dynamique      maladies rares dans la mise en œuvre de toutes ces
nationale forte, composée de mesures phares qui               actions.
doivent conduire à des améliorations déterminantes du
diagnostic, de l’offre de soin, de la compréhension de ces    Quelles sont les ligne-forces des actions choisies pour
maladies et au développement de traitements efficaces.        réaliser les avancées attendues à l’issue du Plan ?
Comme pour les deux précédents plans la méthode
choisie a rassemblé l’ensemble des parties prenantes de       Pour réduire l’errance et l’impasse diagnostique,
la communauté, les associations de personnes malades,         l’actualisation de la structuration des centres de
les Ministères, les agences d’état, les professionnels de     référence maladies rares (CRMR) a été effectuée en 2017.
la santé et de la recherche, les industriels, et elle s’est   Le processus de labellisation 2017-2022 a été réalisé pour
mise en cohérence avec les initiatives conduites par          les 23 filières maladies rares : 109 CRMR sont constitués
la Commission européenne. C’est un immense travail            identifiant 387 centres de référence, 1757 centres

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de compétences et 83 centres de ressources et de                Au niveau national, ce plan s’inscrit bien sûr en articulation
compétences (CRC). Ce socle doit permettre de relancer          avec les orientations de la stratégie nationale de santé et
une dynamique dans la coordination du parcours de               avec des politiques de santé publique en cours tel que
santé. En outre, l’appel à candidatures à l’origine de cette    le plan France Médecine Génomique 2025, la stratégie
nouvelle labellisation a permis, pour la première fois, de      nationale e-Santé 2020, le schéma handicaps rares et le
recenser officiellement les centres de compétence.              plan cancer 3, ainsi que la révision de la loi de bioéthique.
La création d’un observatoire dynamique des « sans              Au plan international, il intègre les enjeux internationaux
diagnostic » sous le contrôle des filières et des centres de    autour des maladies rares que sont les nouveaux objectifs
référence, une prise en charge des malades dans l’impasse       du Consortium international pour la recherche sur les
diagnostique, une synergie professionnelle experte              maladies rares (IRDiRC), la structuration en Réseaux
autour des diagnostics complexes avec généralisation            européens de référence (ERN) et le futur programme
des réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP) et        européen de recherche pour les maladies rares (European
des diagnostics plus précoces sont des actions majeures         Joint Programme/EJP).
de ce plan.
Pour fortifier l’innovation : un accès plus efficace aux        En conclusion, ce nouveau plan est né de la volonté
traitements avec des approches par pathologie et non            et du devoir d’être ambitieux, tant il doit permettre
par médicament et une amplification du processus de             à la France de consolider sa position du leadership
repositionnement des médicaments ; un soutien adapté            international dans l’effort mené pour réduire au
aux maladies rares, à l’émergence de l’innovation et une        maximum l’isolement que ressent chacun lorsqu’il
meilleure synergie des professionnels, des personnes            est atteint d’une maladie rare et de lui offrir les
malades et de l’industrie, des projets de recherche             meilleures chances. Il est donc conçu dans le souci
spécifiques qui devront faire le pont entre la clinique et la   central et prioritaire d’apporter diagnostic, traitement
recherche ; un partage des données nationales maladies          et innovations à chacune des personnes malades
rares avec le souci constant de l’interopérabilité avec         concernées.
les bases de données européennes et internationales
pour améliorer leur collection, leur exploitation et leur
valorisation.
Pour accroître l’éducation et la formation : des outils
pédagogiques plus partagés et le développement de
l’éducation thérapeutique dans le domaine des maladies          Sylvie Odent
rares.                                                          Chef du service de génétique clinique
Pour favoriser l’accompagnement : la promotion de la            CHU de Rennes
qualité pour les moments clés du parcours, dispositif
médico-social, éducatif et professionnel personnalisé.          Yves Lévy
La volonté traduite dans ce plan est également celle de         Président d’Aviesan
fortement améliorer la prise en charge des personnes
atteintes de maladies rares dans les départements
d’Outre-mer.

                                                                                                                            7
Définitions :

Une maladie rare : une maladie qui atteint moins d’une personne sur 2 000 en population générale (définition issue
du Règlement européen sur les médicaments orphelins).

Errance diagnostique : l’errance diagnostique est la période allant de l’apparition des premiers symptômes à la date
à laquelle un diagnostic précis est posé.

Impasse diagnostique : l’impasse diagnostique résulte de l’échec à définir la cause précise de la maladie après
avoir mis en œuvre l’ensemble des investigations disponibles en l’état de l’art. Elle concerne les malades atteints
d’une forme atypique d’une maladie connue, ou d’une maladie dont la cause génétique ou autre n’a pas encore été
reconnue.

Les maladies Rares en quelques chiffres1 :

                                                                                                  350
                                                   3200                   20%                   millions
         7000                                 gènes responsables
                                                                     de maladies rares
                                                                                             de malades souf-
                                                                                             frant de maladie
     maladies rares                            de maladies rares
                                                                      non génétiques          rare à travers le
                                                  identifiés
                                                                                            monde et 3 millions
                                                                                                 en France

                                                                                                   1/4
           75%                                     50%                    95%                des personnes at-
                                               des malades sont      des maladies rares      teintes attendent
  des malades sont
                                              sans diagnostic pré-   n’ont pas de traite-     4 ans pour que le
    des enfants
                                                      cis               ment curatif        diagnostic soit envi-
                                                                                                    sagé

      1,5 an :                                                             12%                   50%
délai pour poser un                                   5              des nouveaux mé-       des nouvelles thé-
 diagnostic et plus                            maladies dépistées    dicaments sont des     rapies génétiques
de 5 ans pour ¼ des                               en néonatal         médicaments dits       s’appliquent aux
personnes atteintes                                                      orphelins            maladies rares

1. Source : conférence IRDiRC Paris Février 2017

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Ressources :

            - 23 filières nationales de santé maladies rares (FSMR) en miroir des 24 réseaux européens de référence
            (dont 20 concernent les maladies rares) ;

            - 109 CRMR multisites formés de 387 centres de référence et de plus de 1 800 centres de compétence
            ou de ressources et de compétences ;

            - Plus de 220 associations de malades.

La France a créé et héberge Orphanet2 ; elle héberge également le secrétariat de l’IRDIRC et Eurordis.

Objectif chiffré principal du PNMR3 :
Conformément à la vision du consortium IRDiRC3, ce plan vise à ce que toutes les personnes malades souffrant de
maladies rares aient reçu un diagnostic précis un an après la première consultation médicale spécialisée et puissent
bénéficier des soins et thérapies disponibles.

Les seuls malades sans diagnostic précis au plus tard un an après la première consultation d’un spécialiste se limitent
à ceux pour lesquels l’état de l’art scientifique et technique ne permet pas d’aboutir à un diagnostic précis.

Ce plan vise également à ce que tous les malades en impasse diagnostique entrent dans un programme global
coordonné de diagnostic et de recherche.

2. Plateforme d’information sur les maladies rares et les médicaments orphelins
3. En cas de suspicion d’une maladie rare, un diagnostic précis établi en moins d’un an après la première consultation auprès d’un spécialiste lorsque la base moléculaire de la
maladie est connue, et 1 000 nouveaux traitements développés avant 2027.

                                                                                                                                                                               9
UN PLAN NATIONAL
PORTEUR
DE 5 AMBITIONS ET
ARTICULE AUTOUR
DE 11 AXES

10
Après deux plans nationaux successifs qui ont permis de réelles avancées dans l’organisation de la prise en charge
des personnes atteintes d’une maladie rare en France4 , la question de l’errance diagnostique reste centrale car plus
de la moitié des personnes ne bénéficie pas d’un diagnostic précis. De plus, le nombre de traitements disponibles
reste extrêmement limité.

Le contexte actuel du développement des techniques de diagnostic moléculaire et de l’adoption du plan France
Médecine Génomique 2025 (PFMG) est particulièrement favorable pour faire reculer l’errance et l’impasse
diagnostiques et positionner la France en tant que leader de l’organisation des soins et de la recherche sur les
maladies rares en Europe.

Ce 3ème plan Maladies rares (PNMR3), rédigé en concertation avec les principaux professionnels et associations de
personnes malades, vise à répondre aux recommandations de l’évaluation du 2ème plan (PNMR2) conduite par
l’HCSP et l’HCERES.

Son articulation avec les initiatives européennes sur les maladies rares est un enjeu déterminant. Le PNMR3 entre
ainsi dans la vision proposée par le consortium international IRDiRC5, visant à ce que tous les malades souffrant
de maladies rares aient reçu un diagnostic précis un an après la première consultation médicale spécialisée et
bénéficient des soins et thérapies disponibles.

A cet égard, les filières nationales de santé maladies rares (FSMR) mises en place en 2014 prennent tout leur sens,
au regard des réseaux européens de référence (ERN) reconnus par la Commission européenne en mars 2017. Les
FSMR constitueront donc le socle organisationnel du PNMR3 et seront identifiées comme des acteurs moteurs du
développement de la recherche et de l’innovation.

Le 3ème plan national maladies rares (PNMR3) est porteur de 5 ambitions :

            - Permettre un diagnostic rapide pour chacun, afin de réduire l’errance et l’impasse diagnostiques ;

            - Innover pour traiter, pour que la recherche permette l’accroissement des moyens thérapeutiques ;

            - Améliorer la qualité de vie et l’autonomie des personnes malades ;

            - Communiquer et former, en favorisant le partage de la connaissance et des savoir-faire sur les maladies
            rares ;

            - Moderniser les organisations et optimiser les financements nationaux.

4. Le 1er plan a dessiné le paysage national en créant le réseau des centres de référence sur les maladies rares. Ce maillage territorial a beaucoup amélioré l’accès aux soins et la
prise en charge des malades. C’est en outre un instrument puissant pour la recherche médicale et la formation des soignants. Le premier plan a également promu Orphanet
(créé en France en 1997 à l’initiative de l’Inserm et la DGS et soutenu dès 2001 par la Commission Européenne), comme le portail de référence pour l’ensemble de l’information
sur les maladies rares, et a permis d’y développer l’information pour le grand public et pour les services d’urgence.

- Le 2ème plan a complété le dispositif des centres de référence par la création des 23 filières de santé maladies rares, qui regroupent tous les acteurs concourant à la prise en
charge des malades, aux développements de la recherche, et à la visibilité internationale dans chacun des domaines spécifiques des maladies rares. En créant les filières, le plan
a permis à la France de se doter très tôt d’une organisation particulièrement bien adaptée pour intégrer les European Reference Networks (ERN) et pour concourir à améliorer
une prise en charge transfrontalière des malades.

5. En cas de suspicion d’une maladie rare, un diagnostic précis établi en moins d’un an après la première consultation auprès d’un spécialiste lorsque la base moléculaire de la
maladie est connue, et 1 000 nouveaux traitements développés avant 2027.

                                                                                                                                                                                 11
Il s’articule autour de 11 axes :

         - Axe 1 : REDUIRE L’ERRANCE ET L’IMPASSE DIAGNOSTIQUES

         - Axe 2 : FAIRE EVOLUER LE DEPISTAGE NEONATAL ET LES DIAGNOSTICS PRENATAL ET PREIMPLANTATOIRE
         POUR PERMETTRE DES DIAGNOSTICS PLUS PRECOCES

         - Axe 3 : PARTAGER LES DONNEES POUR FAVORISER LE DIAGNOSTIC ET LE DEVELOPPEMENT DE
         NOUVEAUX TRAITEMENTS

         - Axe 4 : PROMOUVOIR L’ACCES AUX TRAITEMENTS DANS LES MALADIES RARES

         - Axe 5 : IMPULSER UN NOUVEL ELAN A LA RECHERCHE SUR LES MALADIES RARES

         - Axe 6 : FAVORISER L’EMERGENCE ET L’ACCES A L’INNOVATION

         - Axe 7 : AMELIORER LE PARCOURS DE SOIN

         - Axe 8 : FACILITER L’INCLUSION DES PERSONNES ATTEINTES DE MALADIES RARES ET DE LEURS
         AIDANTS

         - Axe 9 : FORMER LES PROFESSIONNELS DE SANTE A MIEUX IDENTIFIER ET PRENDRE EN CHARGE LES
         MALADIES RARES

         - Axe 10 : RENFORCER LE ROLE DES FSMR DANS LES ENJEUX DU SOIN ET DE LA RECHERCHE

         - Axe 11 : PRECISER LE POSITIONNEMENT ET LES MISSIONS D’AUTRES ACTEURS NATIONAUX DES
         MALADIES RARES

Chaque axe sera piloté par un porteur national qui développera avec les acteurs concernés des fiches action détaillées
définissant le calendrier de déploiement des actions et les indicateurs de suivi et de résultats. Les actions seront
déléguées en tant que de besoin à un opérateur national. Les associations de malades et les professionnels seront
étroitement associés au déploiement des actions. Toutes les actions seront conduites avec la nécessaire rigueur
éthique et le souci de réduction des inégalités sociales.

Le PNMR3 vient compléter, dans le domaine des maladies rares, les autres initiatives nationales visant à structurer les
activités de soin et de recherche comme :

         - Le plan national France Médecine Génomique 2025 et le plan cancer qui est une référence pour les
         approches de médecine personnalisée ;

         - La stratégie nationale de santé ;

         - La stratégie nationale e-santé ;

         - La feuille de route nationale du comité Interministériel pour le handicap ;

         - Le schéma handicaps rares et la circulaire du 2 mai 2017 sur la transformation de l’offre médico-sociale ;

         - La stratégie nationale de santé au travail ;

         - Le système national des données de santé ;

         - Les ARS au travers leurs projets régionaux de santé (PRS).

12
AXE 1 :
REDUIRE L’ERRANCE
ET L’IMPASSE DIAGNOSTIQUES

          Contexte

Aujourd’hui, seule une personne atteinte de maladie rare sur deux dispose d’un diagnostic précis et la recherche
du diagnostic dépasse 5 ans pour plus d’un quart des personnes6. L’errance diagnostique est responsable d’une
aggravation possible de l’état des malades, d’un retard sur les possibilités de conseil génétique et d’un gaspillage de
ressources médicales (multiplicité des consultations diagnostiques).

L’impasse diagnostique résulte de l’échec à définir la cause précise de la maladie après avoir mis en œuvre l’ensemble
des investigations disponibles en l’état de l’art. Cette situation rend la prise en charge plus difficile et le caractère
indéfini de la maladie est une source de souffrances supplémentaires. L’impasse diagnostique concerne les formes
atypiques de maladies connues ou de maladies dont la cause génétique n’a pas encore été identifiée7.

Après deux plans de santé publique pour les maladies rares et le lancement du Plan France Médecine Génomique
2025, le PNMR3 a pour ambition de réduire l’errance et l’impasse diagnostiques. A l’issue du PNMR3, les seules
personnes sans diagnostic précis au plus tard un an après la première consultation d’un spécialiste se limiteront à
celles en impasse diagnostique pour lesquelles l’état de l’art ne permet pas d’aboutir à un diagnostic précis.

Lien avec les autres plans et programmes nationaux :

            - Plan France Médecine Génomique 2025 qui, sous des conditions encadrées éthiques et organisationnelles
            d’accès aux plateformes, permettra de faire reculer l’impasse diagnostique.

              Objectifs

            - Structurer et uniformiser la démarche diagnostique pour réduire l’errance diagnostique ;

            - Reconsidérer régulièrement le dossier des personnes en impasse diagnostique pour aboutir à un
            diagnostic à l’aune des progrès de l’état de l’art.

             Action
Action 1.1 : Inciter à la prise en charge de toutes les personnes suspectes ou atteintes de maladies rares dans les
réseaux des CRMR

6. Enquête déclarative ERRADIAG (février 2016, Alliance Maladies Rares)
7. Actuellement 3200 gènes sont identifiés, permettant de définir la cause de 4500 maladies rares.
                                                                                                                     13
- Des campagnes de sensibilisation (notamment via Maladies Rares Info Service (MRIS), les associations, les
        sociétés savantes, le Collège de la médecine générale, les bulletins des ordres professionnels) et de formation
        des médecins seront organisées afin que toutes les personnes souffrant potentiellement d’une maladie rare
        soient systématiquement adressées aux CCMR ou CRMR et accèdent ainsi à un diagnostic plus rapide.

Action 1.2 : Structurer l’offre de diagnostic génétique et non génétique

Avec notamment l’appui des FSMR, de l’Agence de la Biomédecine (ABM), d’Orphanet il conviendra de :

        - Rendre lisible l’organisation et l’articulation des plateaux techniques diagnostiques (unités de biochimie,
        d’hématologie, d’anatomo-pathologie, de fœtopathologie, d’électrophysiologie et d’imagerie, laboratoires de
        génétique moléculaire, plateformes NGS du PFMG 2025) et diffuser ces informations aux professionnels et
        au grand public ;
        - Suivre et analyser annuellement les activités des laboratoires de génétique dans le domaine des maladies
        rares ;
        - Associer plus systématiquement les laboratoires de génétique moléculaire aux travaux des FSMR ;
        - Evaluer les besoins de ces laboratoires compte tenu des évolutions scientifiques et technologiques des
        outils diagnostiques en matière de génétique ;
        - Préciser l’apport des ERN et leur interface avec les FSMR dans l’offre diagnostique.

Action 1.3 : Définir et organiser l’accès aux plateformes de séquençage à très haut débit du Plan France Médecine
Génomique 2025

Il conviendra de :

        - Définir et mettre en place un dispositif d’accès encadré aux plateformes nationales du PFMG 2025
        pour le diagnostic des maladies rares en s’appuyant sur la mesure 6 de ce plan et sur la mise en place
        de réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP) d’amont et d’aval du séquençage à très haut débit,
        en impliquant directement les CRMR et les laboratoires de génétique moléculaire.

Action 1.4 : Mettre en place un observatoire du diagnostic adossé au comité de pilotage des filières

        - Les FSMR contribueront à la mise en place de cet observatoire qui se déploiera à deux niveaux opérationnels :
        au sein des comités multidisciplinaires de chaque FSMR et au travers d’un groupe transversal dépendant du
        comité de pilotage (COPIL) des FSMR (cf Actions 10.1 et 10.2) ;
        - Il visera à s’assurer d’une cohérence des pratiques et de la prise en compte des innovations diagnostiques
        dans la prise en charge des personnes en s’appuyant sur une veille scientifique, technologique, clinique,
        réglementaire et éthique ;
        - Il permettra de produire des tableaux de bord annuels rendant compte notamment de l’évolution de
        l’errance et de l’impasse diagnostiques en France en s’appuyant sur la banque nationale de données maladies
        rares (BNDMR) ;
        - Il devra interagir avec les instances du PFMG 2025 et y être représenté.

Action 1.5 : Organiser et systématiser les réunions de concertation pluridisciplinaires

La mise en œuvre de RCP permet de sécuriser le diagnostic :

        - Leur composition, contenu et modalités de fonctionnement seront définis par les FSMR en concertation
        avec les laboratoires de génétique ;
        - Les RCP d’amont et d’aval seront systématisées dans l’ensemble des CCMR et CRMR ;
        - Un outil de RCP sera mis à la disposition des CRMR, CCMR et FSMR pour la conduite des RCP ;
        - Les modalités de recours lors des RCP à l’expertise des ERN seront définies par les FSMR.

Action 1.6 : Structurer les activités de fœtopathologie et d’autopsie néonatale en lien avec les CRMR et les
CPDPN

14
Il conviendra de :

            - Procéder à un inventaire des besoins pour ces activités en concertation avec les FSMR et les Centres
            Pluridisciplinaires de Diagnostic Prénatal (CPDPN) ;
            - Dresser le bilan de l’organisation actuelle de ces activités et apprécier l’adéquation des besoins à cette
            organisation.

Action 1.7 : Confier aux CRMR, avec l’appui des FSMR, la constitution d’un registre8 national dynamique des
personnes en impasse diagnostique à partir de la BNDMR

Le réexamen des dossiers des personnes malades est nécessaire au fur et à mesure de l’évolution des connaissances
et des technologies. Il permettra de réduire les pertes de chance en termes de prise en charge. Il est particulièrement
important au plan diagnostique.
Il conviendra de :

            - Construire un registre national interopérable en s’appuyant sur les données de la BNDMR pour les personnes
            identifiées « sans diagnostic » dans le set minimal de données ;
            - Favoriser la réalisation de travaux de recherche (cf axe 5) : ce registre aidera à la réalisation de travaux de
            recherche sur les impasses diagnostiques. Il sera associé chaque fois que possible à des bio-banques déjà
            constituées (recensées par les FSMR) ou le cas échéant à de nouvelles bio-banques en fonction des besoins
            identifiés ;
            - Confier à l’observatoire du diagnostic (cf action 1.4) la production d’un bilan annuel des données colligées
            et des travaux réalisés à partir de ce registre.

              Coût

            - Registre des impasses diagnostiques : MIG de 3M€/an soit 15M€ sur 5 ans
            - Outil de RCP : MIG de 500 K€ une fois en 2018

                Calendrier
2018 :
            - Mise en place de l’observatoire du diagnostic ;
            - Organisation des RCP systématiques d’amont et d’aval ;
            - Début de la construction du registre national des personnes en impasse diagnostique.

Poursuite des travaux sur la structuration de l’offre de diagnostic génétique, en lien avec la BNDMR, et non génétique.

2019 :
            - Déploiement du registre national des personnes en impasse diagnostique ;
            - Structuration des activités de fœtopathologie et d’autopsie néonatale.

               Pilote

            - Pilote : DGOS ;
            - En collaboration avec DGRI.

8. Registre au sens anglo-saxon du terme c’est-à-dire une base de données structurée de type entrepôt.
                                                                                                                         15
AXE 2 :
FAIRE EVOLUER LE DEPISTAGE
NEONATAL ET LES DIAGNOSTICS
PRENATAL ET PREIMPLANTATOIRE
POUR PERMETTRE DES
DIAGNOSTICS PLUS PRECOCES

       Contexte

La stratégie nationale de santé 2018-2022 et Priorité Prévention prévoit de :

        -Renforcer le dépistage néonatal et d’évaluer les possibilités d’augmenter le nombre de maladies dépistées,
        notamment pour les maladies rares, en s’assurant d’un parcours d’aval de qualité et coordonné dans chaque
        région ;
        -Garantir l’accès au diagnostic prénatal.

Le programme national de dépistage néonatal (DNN) a pour objectif la prévention secondaire de maladies à forte
morbi-mortalité, dont les manifestations peuvent être prévenues ou minimisées par un traitement adapté s’il est
débuté très précocement après la naissance. Il concerne actuellement 5 maladies rares (phénylcétonurie, hypothyroïdie
congénitale, hyperplasie congénitale des surrénales, mucoviscidose et drépanocytose chez les nouveau-nés à risque)
ainsi que la surdité permanente néonatale qui peut relever d’une maladie rare. L’élargissement du périmètre des
maladies dépistées nécessite son évaluation préalable par la Haute Autorité de Santé (HAS) et l’avis de l’ABM est
également requis.

L’impact possible du séquençage NGS sur la réalisation du diagnostic prénatal (DPN) et le diagnostic préimplantatoire
(DPI) est à anticiper tant en termes de moyens et d’organisation que de réflexion sur les questions éthiques soulevées
et le cadre réglementaire existant. La préparation de la révision de la loi de bioéthique permettra de mener cette
réflexion.

           Objectifs

        - Augmenter le nombre de maladies dépistées dans le cadre du programme national de dépistage
        néonatal ;
        - Accélérer la mise en œuvre de nouveaux dépistages néonataux ;
        - Renforcer les moyens pour le DPN et le DPI selon les besoins ;
        - Aborder, dans le cadre de la révision de la loi de bioéthique, les questions éthiques et réglementaires
        posées par le DPN, le DPI et la réalisation de dépistages postnataux en population générale.

16
Action

Action 2.1 : Terminer en 2018 la réorganisation régionale et nationale du dépistage néonatal, préalable nécessaire
à la mise en œuvre de nouveaux dépistages recourant à des examens de biologie médicale

        - L’organisation à la fois nationale et régionale actuelle, qui reposait jusqu’à présent sur des associations,
        est modifiée en 2018 par la mise en place, dès le 1er mars 2018, d’un centre régional de dépistage néonatal
        (CRDN) dans chaque région, désigné par l’ARS et situé dans un CHU, puis par la désignation du centre
        national de coordination au 2ème semestre 2018. Dans leur région, les CRDN seront tous articulés avec les
        CRMR en charge des maladies dépistées, au sein desquels les médecins référents des différentes maladies
        dépistées assureront la confirmation diagnostique et le suivi des nouveau-nés diagnostiqués. Cette nouvelle
        organisation a notamment pour but de faciliter la mise en œuvre de nouveaux dépistages néonataux ;
        - Concernant le DNN des nouveau-nés d’outre-mer, les examens de biologie médicale sont actuellement et
        resteront majoritairement réalisés en métropole. Une surveillance particulière du délai de réalisation du DNN
        sera assurée dans la nouvelle organisation.

Action 2.2 : Accélérer la mise en place de nouveaux dépistages néonataux

        - Veille sur le périmètre du programme de DNN : dans le cadre de la réorganisation du DNN, la HAS assurera
        désormais en permanence une activité de veille sur les DNN en expérimentation ou en perspective en France
        ou à l’étranger ou bien déjà réalisés à l’étranger, permettant d’anticiper au mieux l’évaluation de nouveaux
        dépistages. Cette veille est dès à présent en cours d’organisation au sein de la HAS ;
        - Actualisation par la HAS des critères permettant de recommander la mise en œuvre
        de nouveaux DNN : la HAS débutera en 2018 une réflexion méthodologique sur les critères et le déroulement
        de l’évaluation lui permettant de rendre un avis sur la mise en œuvre d’un nouveau DNN. Une comparaison
        avec les méthodes et les critères utilisés à l’international sera réalisée ;
        - Recours à des examens génétiques (panels de gènes ciblés) en remplacement des examens de
        biologie classique dans le cadre du DNN : l’évaluation des examens biologiques fait partie de l’évaluation
        préalable d’un DNN menée par la HAS, en association avec l’ABM en tant que de besoin. Le recours à des
        examens génétiques sera évalué par la HAS dans le cadre de sa mission réglementaire et dans le cadre
        méthodologique actualisé qu’elle aura défini.

Action 2.3 : Adapter l’accès au diagnostic prénatal (DPN) à l’évolution des technologies

        - Renforcer les liens entre les acteurs du DPN :
              o mieux assurer l’articulation entre les consultations des CPDPN et celles des CRMR en matière de
              diagnostic prénatal (DPN) ;
              o mieux identifier, préserver et renforcer l’expertise des acteurs impliqués actuellement dans le DPN
              (consultations des CRMR et laboratoires de génétique spécialisés pour des groupes de maladies rares).
        - Evaluer les besoins et adapter les moyens des laboratoires de génétique participants au DPN (sous
        réserve du cadre juridique en vigueur en matière de DPN) : l’identification croissante, notamment grâce
        aux techniques de NGS, des gènes responsables de maladies rares augmente les possibilités de DPN. Un DPN
        « moléculaire » n’est possible que si un ou des variants pathogènes sont identifiés préalablement, quelle que
        soit la méthode, NGS ou classique. Pour que l’offre de DPN se développe parallèlement à ces découvertes, il
        faut identifier les besoins (et adapter les moyens) des laboratoires de génétique spécialisés pour des groupes
        de maladies rares et qui sont impliqués dans le DPN, afin que les contraintes de délai de réalisation du DPN
        soient respectées pour les couples en attente ;
        - Règles d’accès aux plateformes du plan France médecine génomique : Inscrire comme priorité d’accès
        aux plateformes du PFMG 2025 les demandes de séquençages familiaux relevant d’une démarche de DPN
        lorsque le recours à ces plateformes est nécessaire ;
        - Questions éthiques liées au séquençage NGS dans le cadre du DPN : identifier l’ensemble des questions
        éthiques posées par le recours au NGS dans le cadre du DPN afin d’aborder ces questions dans le cadre de la
        préparation de la révision de la loi de bioéthique. Cette action est en cours.

                                                                                                                   17
Action 2.4 : Répondre aux besoins de diagnostic préimplantatoire (DPI)

            - Questions éthiques liées au séquençage NGS dans le cadre du DPI : l’activité de DPI est très encadrée
            dans ses modalités et ses objectifs. La question du recours au NGS pour le DPI est posée. Dans le cadre de la
            préparation de la révision de la loi de bioéthique, il convient d’identifier l’ensemble des questions éthiques
            posées par le NGS dans le cadre du DPI. Cette action est en cours. En particulier, la recherche concomitante
            d’une anomalie chromosomique, en complément de la démarche de DPI, réglementairement centrée sur
            un gène est actuellement interdite et pourrait être discutée dans le cadre de cette révision ;
            - Evaluer l’apport possible des techniques de NGS : une approche par NGS pourrait réduire le temps de mise
            au point du test diagnostique et donc le délai d’attente pour chaque couple. Une fois identifiés les obstacles
            éthiques et réglementaires, il pourrait être envisagé des études pilotes évaluant l’apport des techniques NGS
            dans le cadre du DPI (réduction du délai de mise au point et du temps d’attente des couples, efficacité
            relative, etc.).

Action 2.5 : Mettre en place le consentement électronique interactif à la démarche diagnostique génétique

            - Compte-tenu du développement du diagnostic génétique par séquençage de l’exome ou du génome
            entier pour les maladies rares, il convient, en articulation avec le PFMG 2025 :
                o D’apporter au patient toute l’information nécessaire à son consentement éclairé à la démarche de
                diagnostic génétique et à l’utilisation en recherche des données qui en sont issues ;
                o De mieux garantir les conditions d’une information et d’un consentement éclairé, dans un espace-
                temps adapté à chacun, dans un contexte complexe. Cela implique au préalable une évaluation des
                obstacles techniques, réglementaires et éthiques. Ce travail de réflexion sera réalisé dans le cadre
                de la révision des lois de bioéthique. Si les conditions de réalisations sont possibles, le consentement
                pourrait être lié au dossier médical partagé (DMP) qui inclura un volet maladies rares. Ces modalités
                permettraient au malade de faire évoluer son consentement au cours de son parcours, avec possibilité
                de retrait grâce au « blue button9 ».

Action 2.6 : Faire évoluer la législation pour permettre l’accès aux caractéristiques génétiques en post-mortem

            - Aujourd’hui l’accès aux caractéristiques génétiques d’une personne en post-mortem n’est légalement
            autorisé que si cette personne a donné préalablement son consentement exprès. Cela fait obstacle à des
            diagnostics post-mortem utiles en termes de prévention pour l’entourage de la personne décédée. Une
            évolution législative est indispensable et pourra être envisagée dans le cadre de la révision de la loi de
            bioéthique en 2018.

Action 2.7 : Mener une réflexion sur le dépistage des maladies rares en population générale en procédant
prioritairement à une analyse internationale

            Le dépistage en population générale, indemne de maladies génétiques connues, de mutations dans des
            gènes ciblés ou non ciblés (gènes actionnables c’est-à-dire susceptibles de mobiliser des mesures préventives
            et/ou curatives, voire non actionnables) pose d’importantes et nombreuses questions éthiques, même s’il est
            aujourd’hui techniquement possible. La question est posée en particulier en période pré-conceptionnelle,
            en premier lieu pour des gènes ciblés, d’autant que ce dépistage est autorisé dans certains pays pour des
            maladies rares de prévalence significative.
            Il est indispensable de mener dans un premier temps une réflexion éthique en s’appuyant sur le CCNE.
            La préparation de la révision de la loi de bioéthique est une opportunité pour démarrer la réflexion sur les
            questions soulevées.

9. Registre au sens anglo-saxon du terme c’est-à-dire une base de données structurée de type entrepôt.

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Coût

- Aujourd’hui l’accès aux caractéristiques génétiques d’une personne en post-mortem n’est légalement
autorisé que si cette personne a donné préalablement son consentement exprès. Cela fait obstacle à des
diagnostics post-mortem utiles en termes de prévention pour l’entourage de la personne décédée. Une
évolution législative est indispensable et pourra être envisagée dans le cadre de la révision de la loi de
bioéthique en 2018.

    Calendrier

- Finalisation de la réorganisation du DNN en 2018.
- Structuration par la HAS d’une activité de la veille sur les DNN et démarrage d’une réflexion sur les critères
d’évaluation des DNN en 2018.
- Lancement en 2018 de la réflexion sur l’élargissement du périmètre du DNN.

   Pilote

- Pilote : DGS
- En collaboration avec DGOS, DGRI, DSS, HAS, ABM, CCNE

                                                                                                            19
AXE 3 :
PARTAGER LES DONNEES POUR
FAVORISER LE DIAGNOSTIC ET LE
DEVELOPPEMENT DE NOUVEAUX
TRAITEMENTS

            Contexte

Un obstacle majeur à l’identification des maladies rares, à la compréhension de leurs mécanismes, et donc à leur
diagnostic, à leur prise en charge et à leur traitement est lié à l’incapacité à collecter des données pertinentes et
de qualité, à les apparier, à les analyser et à les échanger. En effet, du fait de la rareté des maladies concernées, les
données complexes de chaque patient doivent pouvoir être confrontées à un grand nombre de données multiples
et hétérogènes, génétiques et cliniques, nationales et internationales émanant de patients présentant des maladies
semblables. Or les entrepôts de données maladies rares construits par les CRMR et FSMR sont très nombreux,
dispersés et hétérogènes. La création de nouveaux entrepôts de données de qualité, accessibles, interopérables et
réutilisables pour les maladies rares (données dites « FAIR10 ») représente donc un enjeu majeur pour accélérer la
recherche sur les maladies rares et améliorer les soins. Cet axe de travail nécessitera d’être étudié en lien avec la
mission de préfiguration du « Health Data Hub », laboratoire d’exploitation des données de santé lancées par le
Ministère des Solidarités et de la Santé.

                 Objectifs

L’objectif est de développer la collecte et les échanges de données de qualité sur les maladies rares pour en favoriser
l’analyse et l’exploitation au bénéfice des patients. Ceci sera réalisé grâce :

            - au déploiement de la Banque nationale de données maladies rares (BNDMR) qui recueillera un jeu de
            données minimales pour tous les patients des CRMR ;
            - au développement d’entrepôts de données FAIR, interopérables avec les entrepôts de données
            européens ou mondiaux ;
            - à la mise en place des conditions de la réutilisation des données recueillies au travers des outils d’e-
            santé pour la recherche sur les maladies rares.

10. Findable, Accessible, Interoperable and Reusable.

20
Action

Action 3.1 : Déploiement de la BNDMR dans les CRMR en lien avec les systèmes d’information hospitaliers

            - L’application BAMARA basée sur un jeu de données minimal des patients (SDM-MR) et interopérable avec
            les systèmes d’information hospitaliers (dossier patient informatisé- DPI) permet de recueillir de données de
            soins nominatives au sein des CRMR. Elle sera déployée dans l’ensemble des centres maladies rares ;
            - L’intégration et l’anonymisation des données recueillies dans BAMARA au sein d’un entrepôt national
            maladies rares qui pourra être apparié avec d’autres bases de données (SNDS, cohortes, registres etc.).

Ce dispositif, avec les objectifs spécifiques à chacun de ces 2 piliers, permettra un pilotage stratégique et médical des
CRMR, fournira les indicateurs nécessaires au suivi du plan et permettra la mise en place d’études pouvant générer
de nouvelles connaissances sur les maladies rares, les pratiques professionnelles ou la faisabilité d’essais cliniques.

Action 3.2 : Accompagner la collection des données clinico-biologiques, de cohortes et de registres pour leur
constitution, leur utilisation et leur valorisation.

            - La France participera au travers de l’INSERM à l’ « implementation network » maladies rares de l’initiative
            Go-FAIR11 qui contribuera à définir les standards d’interopérabilité des entrepôts de données sur les maladies
            rares ;
            - Le développement de la nomenclature ORPHA et des liens avec d’autres terminologies médicales et
            relatives au handicap sera poursuivi par Orphanet pour en faire la nomenclature de référence ;
            - Des entrepôts de données utilisables en recherche, sécurisés et respectant les principes FAIR, seront
            développés au sein des FSMR autour de projets de recherche innovants. Ils seront ainsi interopérables avec la
            BNDMR, avec les entrepôts de données maladies rares des ERN, et avec la future plateforme de données de
            l’EJP maladies rares (EJP MR). Ces projets seront sélectionnés en deux vagues au travers d’un appel à projet
            à destination des FSMR. Une certification « FAIR Data » sera alors rapidement recherchée ;
            - Une cellule d’appui au montage des entrepôts de données sera créée en lien avec le programme RaDiCo
            (Rare Disease Cohorts) dont la plateforme répond aux critères de sécurité, qualité et d’interopérabilité
            nécessaires. Elle offrira aux coordinateurs des entrepôts de données un appui méthodologique pour le recueil
            de données FAIR en lien avec l’ « implementation network » de l’initiative GoFair mentionnée ci-dessus.

Action 3.3 : Mise en place des conditions de la réutilisation des données recueillies au travers des outils d’e-
santé pour la recherche sur les MR

Tous les outils e-santé prévus dans le cadre de la politique nationale e-santé devront être mobilisés au service des
maladies rares, tant pour la recherche dans ce domaine que pour un accès équitable aux soins (cf axe 7).
S’agissant de la recherche, cette action visera à faciliter la mise en place du consentement électronique dynamique,
le partage sécurisé des données de soin pour la recherche et le retour des résultats de la recherche aux malades.
préparation de la révision de la loi de bioéthique. Cette action est en cours.

                  Calendrier

Déploiement de BAMARA dans tous les CRMR en 2018
Mise en place de la BNDMR en 2019
Sélection en 2019 de 5 FSMR portant un projet d’une durée de 4 ans
Sélection en 2021 de 5 autres FSMR portant un projet d’une durée de 4 ans

11. Principes définis par l’IRDIRC pour l’harmonisation et interopérabilité des données : Findable, Accountable, Interoperable, Réusable

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