QUANTUM GENOMICS Qui résistera au Firibastat ?
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QUANTUM GENOMICS
Qui résistera au Firibastat ?
Novembre 2018
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QUANTUM GENOMICS ACHETER
3,52 € au 20 Novembre 2018 Initiation
Objectif : 9,3 € (164,6%)
Quantum Genomics CAC M&S (Rebased)
Visite privée
B/H 12M 1,70/4,12 €
9
Vol. 3M 368702 titres/jour 8
Nombre d'actions 12 478 205 7
6
Capi. boursière 44 M€ 5
Flottant 34 M€ 4
Marché 3
2
Secteur Life Sciences 1
nov.-16 févr.-17 mai-17 août-17 nov.-17 févr.-18 mai-18 août-18 nov.-18
Bloomberg ALQGC FP
Isin FR0011648971 Perf. 1 mois 6 mois 12 mois
Indice CAC All Shares Absolue +44,7% +50,9% +17,6%
Rel / CAC M&S +56,2% +84,6% +38,4%
Actionnariat Capital
Flottant 78,4%
Alix Am Pte Ltd. 11,7%
Estate of Liliane Bettencourt 8,3% Qui résistera au Firibastat ?
Norges Bank Investment Managemen 1,6%
Quantum Genomics (ALQGC) est une société
Chgt BPA
Upload corrigé
du LDS (€) 12/18e 12/19e créée fin décembre 2005, dédiée aux maladies
Nouveau - - cardiovasculaires et plus particulièrement
Ancien - -
Var. - - l’hypertension artérielle (HTA) et l’insuffisance
cardiaque (IC).
Ratios boursiers 12/17 12/18e 12/19e 12/20e
PE ns ns ns ns
PEG
P/CF
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
Son produit phare, Firibastat, vient de valider
VE/CA
VE/ROC
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
avec succès sa preuve de concept clinique. Les
VE/ROP ns ns ns ns résultats de la Ph IIb publiés dans le cadre du
P/ANPA 3,8 13,3 12,5 34,3
Rendement 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% congrès international AHA 2018 (American Heart
Données par action
Association) ont démontré une efficacité avec
12/17 12/18e 12/19e 12/20e
BPA corrigé (€) -0,85 -1,07 -0,88 -0,99 une très forte signification statistique chez des
Var.
CFPA (€)
ns
-0,84
ns
-1,05
ns
-1,03
ns
-1,35
patients souffrant d’HTA.
FCFPA (€) -0,97 -1,07 -0,82 -1,14
ANPA (€) 0,92 0,26 0,28 0,10
Dividende (€) 0,00 0,00 0,00 0,00 L’HTA est un marché colossal puisque la
Cpte de résultat 12/17 12/18e 12/19e 12/20e
prévalence est d’un adulte sur trois. Estimé à
CA (M€) 0,0 0,0 0,0 0,0 40 Mds$, c’est un marché qui offre des
Var.
ROC/CA (%)
ns ns ns ns
opportunités pour des niches non adressées.
ROP/CA (%) ALQGC cible justement l’une d’elles au travers
ROP (M€) -10,5 -14,4 -17,4 -22,4
RNPG publié (M€) -9,4 -13,3 -16,3 -21,3 des patients qui présentent une résistance aux
Var. ns ns ns ns
Marge nette (%) traitements actuellement disponibles. Les
hypertendus résistants représentent 15% de la
Struct. financ. 12/17 12/18e 12/19e 12/20e
ROCE (%) ns ns ns ns population globale des hypertendus.
ROE (%)
CF (M€)
ns
-9,2
ns
-13,1
ns
-16,1
ns
-21,1
Actuellement, aucun traitement efficace n’est
FCF (M€) -10,6 -13,4 -15,2 -24,4 disponible pour ces patients résistants.
Det. fi. net (M€) -11,1 -4,0 -7,1 9,0
FP (M€) 10,1 3,3 5,2 2,2
Gearing (%) -109,5 -122,7 -137,3 407,0
ALQGC prévoit de lancer sa phase pivotale dans
cette indication clé à horizon 2019. Une arrivée
sur le marché du Firibastat est estimée en 2023
avec un Peak Sales de plus de 3 Mds€ en 2031
dont 723 M€ à revenir à ALQGC.
Document achevé le 21/11/2018 - 14:22
Document publié le 21/11/2018 - 14:22
Nous initions la couverture d’ALQGC avec un TP
à 9,3 € (SOP) et une opinion à l’Achat. Cette
valorisation n’intègre que le programme dans
l’HTA, la société envisageant le lancement d’une
Ph IIb dans l’IC avant fin 2018. Nous intégrerons
ce programme à son démarrage effectif prévu à
court terme.
Gilbert Dupont a un engagement de recherche sur la Société.
La Société de Bourse Gilbert Dupont est agréée par l’Autorité de Contrôle Prudentiel et de Résolution (ACPR) en qualité de prestataire de services d’investissement et
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mois de nos changements d'opinions boursières et l’ensemble des avertissements réglementaires sont consultables sur notre site internet : www.gilbertdupont.fr en
cliquant sur l'onglet "Conformité" en bas à droite de la page d'accueil. La présente note a été communiquée à la société préalablement à sa publication.
QUI RESISTERA AU FIRIBASTAT ?.......................................................................................................... 1
1. ARGUMENTAIRE D’INVESTISSEMENT.............................................................................................. 3
2. L’HYPERTENSION ARTERIELLE, UNE MALADIE TROP PEU CONNUE ................................... 4
2.1. UNE MALADIE MULTIFACTORIELLE ......................................................................................................... 4
2.2. UN MARCHE GLOBAL ESTIME A 40 MDS$ ................................................................................................. 5
2.3. UNE RESISTANCE AUX TRAITEMENTS DISPONIBLES ................................................................................ 7
3. FIRIBASTAT : LA SOLUTION POUR LES RESISTANTS ? ............................................................... 8
3.1. MECANISME D’ACTION INNOVANT ............................................................................................................ 9
3.2. DES RESULTATS DE PH IIB EXTREMEMENT PROMETTEURS….............................................................. 10
3.3. … QUI OUVRENT DES PERSPECTIVES SUR L’APPROCHE EN COMBINAISON .......................................... 11
3.4. A LA CONQUETE D’AUTRES MARCHES : L’INSUFFISANCE CARDIAQUE ................................................ 12
3.5. STRATEGIE ORIENTEE VERS LA CREATION DE VALEUR ........................................................................ 13
4. VALORISATION A 9,3 €/ACTION ......................................................................................................... 15
4.1. HYPOTHESES DE MODELISATION ............................................................................................................ 15
4.2. LES CATALYSEURS CREATEURS DE VALEUR A VENIR ............................................................................ 19
4.3. VISIBILITE FINANCIERE ASSUREE JUSQUE MI-2019 ............................................................................... 20
5. ANNEXES ................................................................................................................................................... 22
5.1. PIPELINE ................................................................................................................................................... 22
5.2. COMPOSITION DU MANAGEMENT DE QUANTUM GENOMICS ............................................................... 23
5.3. HISTORIQUE DES ETAPES CLES DE LA SOCIETE ..................................................................................... 24
5.4. PROPRIETE INTELLECTUELLE ................................................................................................................ 25
2
1. Argumentaire d’investissement
Quantum Genomics, créée fin décembre 2005, est une société dédiée aux maladies
cardiovasculaires en particulier l’hypertension artérielle (HTA) et l’insuffisance cardiaque
(IC). Elle est cotée sur le marché boursier Euronext Growth à Paris depuis le 10 avril 2014
et inscrite sur le marché américain OTCQX depuis le 11 juillet 2017.
Elle détient un pipeline de produits issus de sa plateforme propriétaire BAPAI (Brain
Aminopeptidase A Inhibitors). Son produit phare, Firibastat, vient de valider avec succès
sa preuve de concept clinique. Les résultats de la Ph IIb présentés dans le cadre du
congrès international AHA 2018 (American Heart Association) ont démontré une efficacité
chez des patients souffrant d’HTA difficile à traiter avec une très forte significativité
statistique. Les résultats obtenus ont montré une diminution de 9,7 mmHg de la PA
systolique avec une p value hautement significative inférieure à 0,0001. L’objectif de
référence d’une diminution de 7 mmHg a été largement dépassé, validant le succès de
l’étude NEW-HOPE.
Sur la base de ce succès, la société entend poursuivre les développements dans le cadre
d’un essai pivot de Ph III dans l’hypertension artérielle résistante. L’HTA est un marché
colossal puisque la prévalence est d’un adulte sur trois. Il est estimé à 40 Mds$ et c’est
un marché qui offre des opportunités pour des niches non adressées. Quantum Genomics
cible justement l’une d’elles au travers des patients qui présentent une résistance aux
traitements actuellement disponibles. Les hypertendus résistants représentent 15% de la
population globale des hypertendus. Actuellement, aucun traitement efficace n’est
disponible pour ces patients résistants.
Le lancement de l’étude pivot de Ph III qui sera menée aux US et en EU est prévu au
T2/T3 2019. Il s’agira d’une étude randomisée en double aveugle contre placebo en
association avec le traitement existant insuffisant pour contrôler l’HTA des patients
résistants. Une arrivée sur le marché du Firibastat est donc estimée en 2023 avec un
Peak Sales de plus de 3 Mds€ en 2031 dont 723 M€ à revenir à ALQGC.
Quantum Genomics bénéficiait d’une position cash de 5,9 M€ au 31 juin 2018. Le cash
burn en 2017 ressortait à 9,5 M€ en croissance depuis 3 ans à un rythme moyen de
+50% y-o-y. Néanmoins, la société bénéficie d’une Equity Line mise en place en mars
2018 d’un montant total de 24 M€ dont 4 M€ ont été tirés au 31 octobre 2018. Cela
signifie que la société bénéficie encore de 20 M€ potentiellement à activer, ce qui sécurise
partiellement sur 1-1,5 ans le business plan de la société. Tenant compte de cette Equity
Line et de l’accélération attendue des dépenses opérationnelles en ligne avec la maturité
des études cliniques en cours et à venir, nous estimons que la visibilité financière de la
société pourrait être étendue jusqu’à mi-2020 à condition que la société mette en place
un relais financier d’au moins 10 M€ au plus tard au S1 2019 de façon à sécuriser le
bridge entre les tranches que nous estimons chacune de 8 M€ entre 2019 et 2020.
Nous anticipons donc une opération de refinancement avant fin 2019 afin de sécuriser la
poursuite de la validation du produit jusqu’à sa commercialisation (coûts totaux estimés
de la Ph III entre 20 et 25 M€), en dehors de tout deal dans le scénario d’un partenariat à
horizon fin 2021/début 2022. Il n’est toutefois pas exclu que ce deal arrive plus tôt. En
effet, la société a communiqué sur son projet de conclure un partenariat dans une période
de 18 mois maximum à compter de la publication des résultats positifs de sa phase IIb
(T3 2020).
Nous initions la couverture de Quantum Genomics avec un TP à 9,3 € (SOP) et une
opinion à l’Achat. Cette valorisation n’intègre que le programme dans l’HTA, la société
envisageant le lancement d’une Ph IIb dans l’IC avant fin 2018 avec son produit
Firibastat. Au démarrage effectif de ce programme, nous l’intégrerons dans notre modèle,
ce qui revalorisera à la hausse notre actuel TP. Conformément à nos anticipations en
termes de besoins en cash, nous avons intégré dans notre modèle une augmentation de
capital en 2019. Nous estimons que les besoins a minima pourraient être de l’ordre de
10 M€.
Si les résultats de la Ph III, dont le lancement est programmé dans le courant de l’année
2019, ressortent positifs, alors les probabilités d’atteindre le marché actuellement de 25%
passeront à 55%. Le passage de ce jalon représente un saut de valeur de près de 17,1 €
de notre actuel TP (+180%).
3
2. L’hypertension artérielle, une maladie trop peu connue
2.1. Une maladie multifactorielle
L’hypertension artérielle est un terme médical utilisé pour décrire une pression artérielle
élevée. La pression artérielle correspond à la force avec laquelle le sang est pompé par le
cœur contre les vaisseaux sanguins. C’est cette force qui permet à la circulation sanguine
d’avoir lieu, permettant d’acheminer les nutriments et l’oxygène aux organes et tissus à
travers l’ensemble de l’organisme.
L’hypertension artérielle se produit lorsque la pression dans les vaisseaux sanguins est
trop importante :
- pression artérielle systolique supérieure à 140 mmHg ;
- pression artérielle diastolique supérieure à 90 mmHg.
Il existe des conséquences délétères possibles qui peuvent conduire à ce que les
vaisseaux sanguins soient endommagés causant des troubles de la santé. Tout le monde
peut être sujet à un problème d’hypertension mais les risques et la prévalence
augmentent avec l’âge.
Les causes de l’hypertension artérielle (HTA) sont multiples, certaines d’entre elles
peuvent être adressées par des traitements médicamenteux. Parmi ces causes connues
figurent le tabagisme, la consommation excessive d’alcool, la sédentarité, l’obésité, le
stress, l’état de santé général, l’apnée du sommeil, le diabète, certaines néphropathies
(pathologies du rein) ou encore une hygiène de vie peu équilibrée.
D’autres causalités ont été recensées faisant intervenir des paramètres non contrôlables
tels que l’âge et la génétique.
L’hypertension artérielle est un problème de santé majeur du fait des maladies associées
qu’une mauvaise (ou l’absence de) prise en charge peut entraîner. Parmi ces maladies
associées, plusieurs peuvent avoir des conséquences graves voire fatales. Une HTA non-
traitée peut provoquer un AVC, un infarctus du myocarde, ou une insuffisance cardiaque
qui sont des maladies très lourdes pouvant aller jusqu’au décès prématuré. L’HTA peut
également entrainer des cas de démence, de néphropathies, des problèmes oculaires ou
encore des dysfonctionnements érectiles. Les cartographies ci-dessous représentent les
taux de mortalité par région causée par les maladies vasculo-cérébrales (à gauche) et les
cardiopathies ischémiques (à droite).
Cartographies du taux de mortalité induite par des pathologies cardiovasculaires
Source : WHO 2013 (OMS, Organisation Mondiale de la Santé)
Des facteurs tels que le groupe ethnique, l’âge, l’IMC, le niveau d’éducation académique
et le statut marital sont fortement associés à la prévalence de l’HTA. Environ 95% des cas
d’HTA chez l’adulte sont d’origine essentielle (aucune cause connue n'explique son
apparition, mais elle est favorisée par des facteurs de risque). La cause de l’HTA
essentielle n’est pas spécifiquement déterminée mais des facteurs multiples génétiques et
environnementaux qui affectent la PA (pression artérielle) sont aujourd’hui bien identifiés.
Certains facteurs génétiques interviendraient sur le système rénine-angiotensine et le
système sympathique en modifiant la sensibilité de la PA à la consommation en sel. Une
autre cause reconnue de l’HTA est la rigidité de l’aorte qui augmente avec l’âge. Cet effet
4
entra ne une élévation de la PA systolique particulièrement fréquente chez le sujet âgé
(HTA systolique isolée).
Du fait de sa composante génétique, les maladies cardiovasculaires, parmi lesquelles
l’HTA, touchent plus fréquemment certaines populations et ethnies que d’autres. Ainsi, les
populations africaines, méditerranéennes et européennes présentent une prévalence plus
importante que dans les populations américaines notamment. Néanmoins, au sein de la
population US, les personnes afro-américaines en particulier sont plus sujettes à l’HTA
que le reste de la population.
2.2. Un marché global estimé à 40 Mds$
Une prévalence en croissance et une prise en charge en amélioration…
A l’heure actuelle, une personne sur 3 succombe à une maladie cardiovasculaire. Il s’agit
de la première cause de mortalité avec 17 millions de décès chaque année dans le
monde. Selon le rapport de 2013 de l’OMS, 9,4 millions de décès dans le monde sont
directement imputables aux complications de l’HTA. Elle serait la cause d’au moins 45%
des décès par maladie cardiaque et de 51% des décès par accident vasculaire cérébral.
En 2008, le nombre total de personnes présentant une hypertension diagnostiquée
atteignait 1 Md contre 600 M en 1980. C’est dans la région de l’Afrique (46%) que la
prévalence de l’hypertension est la plus élevée alors que dans les pays à revenu élevé, la
prévalence de l’hypertension est plus faible (35%).
Selon les dernières statistiques de l’OMS, l’hypertension artérielle est en forte hausse. Le
taux de mortalité lié aux maladies cardiovasculaires est très supérieur à celui provoqué
par d’autres pathologies lourdes telles que les cancers, les maladies respiratoires
chroniques ou encore le diabète. En 2015, le taux de décès associé aux maladies
cardiovasculaires s’élevait à 19%, les cancers tous confondus étant la cause de 9% des
décès. Selon une étude du WHO (World Health Organization, l’OMS) ces taux devraient
augmenter pour atteindre 23%, soit presque un décès sur quatre qui serait causé par les
maladies cardiovasculaires d’ici 2035, et 12% pour ce qui concerne les cancers.
A titre illustratif, les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité
féminine, responsable de près d'un décès sur trois, bien devant les cancers, et tuant 7
fois plus de femmes que le cancer du sein. Une femme sur trois meurt d'une maladie
cardiovasculaire, ce type de pathologies étant souvent considéré, à tort, comme l'apanage
de l'homme.
Prévalence par régions et sexe de l’HTA, Taux de mortalité par pathologies
Source : WHO 2013 (OMS, Organisation Mondiale de la Santé)
Dans certains pays africains, jusqu’à la moitié de la population adulte souffre
d’hypertension artérielle. Le nombre d’adultes hypertendus d’ici 2025 pourrait augmenter
de 60% et atteindre 1,56 milliard. Souvent multifactorielle, l’HTA peut être aiguë ou
chronique, avec ou sans signe de gravité.
Néanmoins, il faut souligner une nette amélioration de la prise en charge de la pathologie.
Dans les années 90, on estimait à 50% la part de l’HTA non diagnostiquée. Aujourd’hui,
l’étude de l’Assurance Maladie montre à la fois une augmentation régulière des patients
5
traités et une prise en charge plus précoce de la maladie. Une étude américaine, publiée
en 2012, a évalué l’évolution de la prévalence de l’HTA dans la population en se basant
sur une enquête nationale de santé et de nutrition américaine (NHANES, National Health
and Nutrition Examination Survey) qui est un ensemble d’études conçues pour évaluer
l’état de santé et l’état nutritionnel des adultes et des enfants aux US et suivre leur
évolution. De 2009 à 2010, les mesures tensionnelles de 5764 patients ont été analysées
pour l’étude. De 2009 à 2010 la prévalence de l’HTA était de 30,5% pour les hommes et
28,5% pour les femmes, tous âges confondus. En 2010, le taux de connaissance de la
pathologie était de 69,7% chez les hommes et 80,7% chez les femmes (74% global). Le
taux de prise en charge était de l’ordre de 72% et le taux d’HTA contrôlée était quant à lui
de 40,3% chez les hommes et 56,3% chez les femmes (45% global).
… mais un marché en baisse
En effet, le segment de l’hypertension est un marché qui devrait connaître une baisse
selon les prévisions réalisées par des cabinets d’Etudes de marchés, en raison de
l’expiration de plusieurs brevets de médicaments leaders, suivie de l’érosion des
médicaments génériques.
Selon GBI Research, plusieurs expirations de brevets de médicaments majeurs
entraîneront une baisse de la valeur du marché mondial antihypertenseur de 40 Mds $ en
2013 à 32-37 Mds $ en 2020, avec un CAGR négatif de 0,9%. Le bureau d’Etude précise
que même si la valeur du marché des anti-hypertenseurs a pu atteindre 44,5 Mds $ en
2017, ce qui représente un taux de croissance de 2,6%, il tombera alors à un CAGR
négatif de 5,4% jusqu’en 2020. L’une des stratégies adoptées pour contrecarrer cet effet
« Patent Off » serait l’augmentation du nombre de thérapies combinées. L'expansion
initiale du marché résultera de la pénétration croissante de médicaments combinés à dose
fixe, tels que déjà réalisés par plusieurs acteurs. Toutefois, l’expiration d'un nombre
important de brevets entre 2014 et 2020, et l’augmentation de la pénétration des
médicaments génériques, devraient entraîner une baisse initiale avant une possible
reprise au travers d’innovations et de produits disruptifs.
Toujours selon ce rapport, la plupart des médicaments dans le pipeline anti-hypertenseurs
sont des génériques, représentant les ¾ des produits en développement vs seulement
20% de nouveaux candidats-médicaments. Néanmoins, le nombre important de candidats
témoigne d’un solide portefeuille de projets, et donc des opportunités de marché qui
existent dans le domaine de l’HTA, ceci d’autant plus avec la perte de vitesse que
connaissent les produits leaders. Cependant, les nouvelles approches thérapeutiques sont
actuellement limitées à quelques cibles, notamment les bloqueurs des canaux calciques
doubles de type L/T non dihydropyridine, les inhibiteurs de la kinase associée à Rho et les
agonistes des récepteurs de la vitamine D.
Classes des traitements utilisés dans l’HTA
Source : Hypertension.ca
6
De fait, l’émergence de produits qui abordent une approche thérapeutique différenciante
permet d’envisager une prise de parts de marché sur les niches non adressées ou
résistantes aux traitements adoptant les voies « classiques » des molécules largement
investiguées et ciblées par la majorité des acteurs. De même, la stratégie combinatoire
pour traiter l’HTA permettra au marché des antihypertenseurs de rebondir malgré
l’expiration de plusieurs brevets. Ces deux stratégies sont adoptées par Quantum
Genomics qui développe à un stade avancé :
- Firibastat, un produit en monothérapie avec un mode d’action unique ciblant le
marché de niche des hypertendus résistants qui ne bénéficient d’aucun traitement à
l’heure actuelle ;
- ce même produit en combinaison avec un traitement de référence pour répondre aux
besoins de synergie d’actions métaboliques de façon à améliorer la réponse des
patients et leur bénéfice thérapeutique.
Le marché mondial des médicaments pour l'HTA est fortement consolidé en raison de la
présence de quelques acteurs dominants historiquement établis. Du fait du déclin du
marché en raison de la pénétration croissante des médicaments génériques, les
entreprises investissent massivement dans le développement de nouveaux médicaments
pour le traitement de l'hypertension, au travers de partenariats, d’acquisitions de licences
ou d’opérations M&A. C’est également la stratégie que souhaite mettre en œuvre
Quantum Genomics avec un partenariat global pour le développement de sa plateforme
BAPAI (Brain Aminopeptidase A Inhibitors) dans une période maximum de 18 mois à
ajourd’hui.
2.3. Une résistance aux traitements disponibles
Selon un rapport de la HAS et de la Société Française d’HTA (SFHTA), environ 20 % des
patients hypertendus en France ne sont pas traités et 50 % des patients hypertendus
traités n’atteignent pas les objectifs de pression artérielle contrôlée.
L’hypertension artérielle est qualifiée de résistante si elle reste élevée malgré une
stratégie thérapeutique comprenant des règles hygiéno-diététiques adaptées et une
trithérapie anti-hypertensive, incluant un diurétique. L'hypertension artérielle est l'un des
facteurs de risque les plus importants des maladies cardiovasculaires, et une cause
importante de morbidité et de mortalité dans le monde. Des enquêtes récentes menées
dans des pays développés suggèrent que la prévalence de l'hypertension varie de 20% à
30%, avec 51% à 80% des patients sous traitement, mais seulement 27% à 66% avec
un contrôle de la pression artérielle adéquat. Le sous-groupe d’hypertendus non contrôlés
qui ne répondent pas au traitement correspond aux hypertendus résistants, population
justement ciblée par ALQGC.
Taux des patients dont l’HTA est mal contrôlée en EU
Source : Quantum Genomics
Aujourd’hui, parmi les patients mal contrôlés, il est admis que la moitié, à savoir 15% des
patients hypertendus, présenteraient une HTA résistante. Ces patients constituent une
niche avec un très fort besoin médical, aucune solution thérapeutique ne permettant
actuellement de prendre en charge leur HTA. Cette niche reste une préoccupation
majeure pour les cliniciens, compte tenu des risques de comorbidités associées dont
certaines sont très lourdes et peuvent entraîner une mort prématurée si elles ne sont pas
prévenues ou prises en charge suffisamment tôt. Quantum Genomics ambitionne
justement d’apporter Firibastat comme solution alternative à ses patients qui restent
aujourd’hui sans solution efficace.
7
3. Firibastat : la solution pour les résistants ?
Quantum Genomics est une société biopharmaceutique spécialisée dans le développement
d'une nouvelle classe de médicaments cardiovasculaires, dont le principe fondamental
consiste à cibler le mécanisme d’inhibition de l'Aminopeptidase A cérébrale (Brain
Aminopeptidase A Inhibitors ou BAPAI).
ALQGC est à l’heure actuelle la seule société qui adopte cette approche innovante ciblant
directement le cerveau. Le rationnel de sa technologie est fondé sur les travaux de
recherche de plus de vingt années menés par des équipes académiques de l’INSERM, du
CNRS, du Collège de France, et de l’Université Paris-Descartes. Fondée en 2005, Quantum
Genomics a été créée après avoir acquis la licence du Firibastat (anciennement QGC001)
avec l’objectif de développer des traitements innovants dans le domaine de l’hypertension
artérielle compliquée voire résistante (environ 30% des patients sont mal contrôlés ou en
échec de traitement), et de l'insuffisance cardiaque (un patient sur deux diagnostiqué
meurt dans les cinq ans).
Pipeline développé par ALQGC
Source : Quantum Genomics
Quantum Genomics développe actuellement un programme clinique mais possède un
pipeline de 3 produits développés à des stades plus ou moins matures dans deux
indications cibles :
- l’hypertension artérielle avec 3 programmes en cours d’évaluation préclinique et/ou
clinique :
o Firibastat (ainsi que sa forme à libération prolongée en cours de mise au point) :
programme phare qui a validé sa Ph IIb en Nov. 2018 ;
o QGC011 : combinaison de Firibastat avec un traitement de référence de l’HTA ;
o QGC006 : Best-in-class de Firibastat, une nouvelle molécule 10 fois plus
puissante.
- l’insuffisance cardiaque congestive pour laquelle Firibastat a montré des signaux positifs
dans le cadre d’essais précliniques dans différents modèles animaux.
Firibastat et son utilisation thérapeutique sont solidement brevetés et protégés par
plusieurs familles assurant une protection industrielle jusqu’en 2031 sans tenir compte de
potentiels certificats complémentaires de protection.
La stratégie de développement de Quantum Genomics consiste à identifier un partenaire
global pour co-développer les candidats BAPAI jusqu’à leur commercialisation, étape à la
charge du partenaire. Néanmoins, pour le programme le plus avancé, ALQGC envisage de
démarrer seule la Ph III pivotale seule dans la perspective de conclure un accord au plus
tard au jalon réglementaire.
8
3.1. Mécanisme d’action innovant
Firibastat est un candidat-médicament « first-in-class » mis au point pour le traitement de
l’HTA. Il s’agit du premier candidat-médicament sélectionné par ALQGC, issu de la
plateforme BAPAI développée par la société.
Son mécanisme d’action consiste à libérer au niveau du cerveau le produit EC33, un
inhibiteur sélectif et spécifique de l’Aminopeptidase A, et d’empêcher la production
d’Angiotensine III au niveau du cerveau. Des travaux menés par les équipes académiques
à l’origine du projet ont démontré chez l’animal et dans différents modèles
expérimentaux, le rôle du SRA cérébral et de l’AngIII cérébral dans le contrôle et le
maintien de la pression artérielle.
La diminution du taux d’Angiotensine III entra ne une diminution de la libération de
vasopressine, de l’activité du système nerveux sympathique et une augmentation de
l’activation du baroréflexe. L’action sur l’ensemble de ces paramètres permet une
diminution de la pression artérielle, et un retour vers un niveau basal ou s’en approchant.
Mécanisme d’action du Firibastat
Source : Quantum Genomics
C’est son mode d’action au niveau du cerveau qui lui confère sa spécificité. En raison de
son mécanisme d’action unique, Firibastat représente une approche thérapeutique
alternative qui peut interférer avec les mécanismes impliqués dans l’apparition et le
maintien de la pression artérielle chez les patients hypertendus.
Effets physiologiques des BAPAIs
Source : Quantum Genomics
Au niveau du cerveau l’AngIII (et non l’AngII comme établi à la périphérie), exerce un
effet stimulateur tonique sur le contrôle central de la pression artérielle. Cet effet de
l’AngIII cérébrale repose sur trois mécanismes qui contribuent, indépendamment l’un de
l’autre, à augmenter la pression artérielle :
- augmentation de la concentration de vasopressine (hormone antidiurétique présente
dans le sang) ;
- augmentation de l’activité des neurones sympathiques associée à une
vasoconstriction des vaisseaux ;
- inhibition du baroréflexe.
9De fait, les BAPAIs sont des candidats-médicaments qui présentent un rationnel
prometteur pour le traitement de l’hypertension artérielle et de l’insuffisance cardiaque en
raison de leur mode d’action qui permet d’agir en un seul traitement, sur ces différents
paramètres de façon simultanée (les vaisseaux, le cœur ou l’élimination d’eau et de sel
dans l’urine en diminuant le tonus sympathique, en améliorant le baroréflexe et en
réduisant la libération de vasopressine dans la circulation sanguine).
3.2. Des résultats de Ph IIb extrêmement prometteurs…
Les études précliniques et cliniques de Ph I et IIa qui avaient été menées jusque là
avaient permis d’évaluer et de démontrer l’innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique,
et les paramètres pharmacodynamiques du produit à la fois chez l’animal et chez
l’Homme.
Sur la base des recommandations de la FDA, ALQGC a construit l’étude de Ph IIb NEW-
HOPE lancée en automne 2017 aux US et dont les résultats ont été récemment publiés.
En novembre 2018, à l’occasion de l’AHA 2018 (American Heart Association) Quantum
Genomics dévoilait ses résultats de Ph IIb qui, pour mémoire, ont été délivrés avec 6
mois d’avance sur le calendrier initial. Cette étude NEW-HOPE a porté sur 250 patients
hypertendus à plus haut risque cardiovasculaire.
L’intérêt de cibler cette population de patients à haut risque est qu’il a permis à ALQGC de
démontrer le potentiel de son produit chez des patients difficiles à traiter, et pour lesquels
la baisse significative de la PA après traitement Firibastat vs avant traitement Firibastat
serait une démonstration forte du potentiel chez les patients résistants.
NEW-HOPE était une étude d’efficacité, d’innocuité et de titrage de dose, ouverte,
multicentrique de Ph IIb qui comptait 256 patients obèses ou en surpoids souffrant d’une
hypertension primaire et provenant de populations connues pour présenter une incidence
accrue d’hypertension artérielle résistante, avec au moins 50 % d’individus afro-
américains et hispaniques. Après une période de sevrage de 2 semaines, les sujets ont
reçu un traitement de 8 semaines à base de Firibastat : 250 mg par voie orale, deux fois
par jour pendant 2 semaines, puis 500 mg deux fois par jour si la pression artérielle était
supérieure 140/90 mmHg. De l’hydrochlorothiazide 25 mg à raison d’une fois par jour
pouvait être ajouté après 1 mois si la pression artérielle systolique était ≥160 mmHg
et/ou la pression artérielle diastolique était ≥100 mmHg.
Design et protocole de l’étude NEW-HOPE
Source : Quantum Genomics
Les données ont montré des résultats positifs sur plusieurs paramètres de l’étude, en
particulier sur le critère principal, la baisse de la pression artérielle systolique clinique
mesurée automatiquement par rapport à la valeur initiale après 8 semaines de
traitement. Les résultats de l’étude NEW-HOPE ont confirmé le potentiel du Firibastat avec
un bon profil de sécurité, une bonne tolérance et une efficacité nette et statistiquement
démontrée contre l’hypertension artérielle sur une population peu étudiée de patients
hypertendus à haut risque cardiovasculaire. L’objectif principal était de démontrer une
diminution minimale de 7 mmHg de la pression artérielle systolique. Selon les
recommandations des experts, l’atteinte de ce seuil est considérée comme un résultat
cliniquement pertinent dans le domaine de l’hypertension artérielle difficile à traiter.
10Le critère principal à atteindre dans l’étude était la diminution de la tension artérielle
systolique mesurée automatiquement en comparaison de la mesure de départ de chaque
patient à son entrée dans l’essai clinique. Les résultats obtenus ont montré une
diminution de 9,7 mmHg de la PA systolique hautement significative avec une p value
inférieure à 0,0001. Ainsi, l’objectif de référence d’une diminution de 7 mmHg a été
largement dépassé, validant le succès de l’étude NEW-HOPE.
Une analyse plus affinée de l’étude a permis également de mettre en évidence le fait que
Firibastat était efficace au sein de tous les sous-groupes analysés, indifféremment de
l’âge, du sexe, de l’origine ethnique et du poids. Notamment, les patients obèses et les
patients d’origine afro-américaine, connus pour avoir un risque cardiovasculaire élevé et
pour qui les traitements actuels (IEC et ARA) sont rarement efficaces (et non
recommandés en traitement de première intention), ont montré une réponse efficace :
- patients obèses : diminution statistiquement significative de la pression artérielle
systolique (-10,4 mmHg, p < 0,0001) ;
- patients d’origine afro-américaine : diminution statistiquement significative de la PA
systolique (-10,5 mmHg, p < 0,0001).
Résultats et évolution de la PA chez les patients NEW-HOPE
Source : Quantum Genomics
De plus, la pression artérielle diastolique, mesurée en tant que critère secondaire, a
présenté une diminution de 4,3 mmHg (pmarché des nouveaux traitements de référence. Quantum Genomics anticipe cette prise
de virage et a d’ores et déjà entamé le développement d’un produit « amélioré » qui
combine son produit propriétaire avec un IEC (l’enzyme de conversion de l’angiotensine)
ou des ARA (antagonistes des récepteurs de type 1 de l’angiotensine II) couramment
utilisé dans le traitement de l’HTA. L’objectif est de rechercher l’effet synergique entre les
produits et donc la mise au point d’un traitement qui bénéficie aux mieux aux besoins
thérapeutiques des patients.
La prise en charge des patients va de plus en plus dans le sens d’une multi-
médicamentation nécessaire pour obtenir un contrôle satisfaisant de la pression artérielle
des patients. Fort de ce constat, Quantum Genomics entend donc développer et tester
l’efficacité clinique de combinaisons associant Firibastat avec d’autres agents
antihypertenseurs. Des résultats précliniques ont démontré chez le rat hypertendu
l’intérêt thérapeutique d’associer un BAPAI avec des médicaments antihypertenseurs
agissant sur le système rénine-angiotensine périphérique les IEC ou les ARA.
Ainsi, Quantum Genomics a sélectionné le produit QGC011, résultat de l’association du
Firibastat avec un IEC et a montré chez le rat hypertendu que l’effet hypotenseur induit
par le produit QGC011 est significativement supérieur à l’effet hypotenseur de chaque
composé administré séparément.
Hypothèses épidémiologiques retenues
Source : Quantum Genomics
Par ailleurs, la société est actuellement en train de développer une nouvelle formulation
du Firibastat afin d’optimiser la forme actuelle. L’objectif est de mettre au point une
version permettant une prise unique par jour au lieu de deux prises actuellement. Ceci
aura l’énorme avantage d’améliorer l’observance des patients grâce à la réduction du
nombre de prises par jour et donc la réduction du risque de ne pas respecter la posologie
et la fréquence du traitement. Nous estimons qu’il est probable que cette amélioration
puisse avoir un intérêt dans la réduction des patients traités mais mal contrôlés, une part
non négligeable devant être la conséquence d’une observance non strictement conforme
au traitement.
Quantum Genomics a sélectionné un second candidat-médicament, le produit QGC006,
qui est dix fois plus puissant que le Firibastat sur l’inhibition de l’activité de
l’Aminopeptidase A.
3.4. A la conquête d’autres marchés : l’insuffisance cardiaque
L’insuffisance cardiaque correspond à la situation où le cœur a une performance
« insuffisante » pour répondre aux besoins quotidiens du corps. Cette diminution de la
fonction pompe entraine une accumulation de fluide en amont du cœur.
Il s’agit d’un syndrome complexe et hétérogène qui regroupe des expressions cliniques
diversifiées. Elle peut appara tre à n’importe quel âge mais elle est associée à l’âge
puisque l’âge moyen de survenue est de 73,5 ans, et 2/3 des patients ont plus de 70 ans
au diagnostic.
12En termes d’incidence, l’IC touche chaque année une à cinq personnes pour mille dans les
pays industrialisés, tous âges confondus, avec une prévalence de trois à vingt pour mille.
Sa prévalence augmente régulièrement dans les pays développés et l’IC est la première
cause d’hospitalisation chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Elle peut être associée à plusieurs autres pathologies cardiovasculaires, parmi lesquelles
l’hypertension artérielle, mais aussi le diabète et certaines maladies pulmonaires.
L’insuffisance cardiaque est de mauvais pronostic, la survie à un an, tous stades
confondus, étant de l’ordre de 65 % et celle à 5 ans de 50%. L’insuffisance cardiaque est
l’une des premières causes de mortalité cardiovasculaire et fait suite, le plus souvent, à
un infarctus du myocarde ou une hypertension artérielle. Il s’agit donc d’un enjeu en
termes de santé compte tenu de la morbidité associée et des coûts pouvant être générés.
Les facteurs de risques aggravants sont identiques à ceux qui sont identifiés dans
l’hypertension artérielle.
Le marché de l’IC est une opportunité attractive puisqu’il représente 10,1 Mds$ en 2015.
Une étude de marché (Allied Market Research, 2016) prévoit que le marché atteindra
14,8 Mds$ d’ici 2022 avec une croissance de l’ordre de 5,5% sur la période 2015-2022.
Quantum Genomics développe un programme dans la prévention et le traitement de l’IC
pour évaluer le potentiel de Firibastat. En effet, des travaux exploratoires menés par des
équipes de recherche ont mis en évidence qu’une hyperactivité du système rénine-
angiotensine cérébral ainsi que du système sympathique pouvaient contribuer au
remodelage et au dysfonctionnement progressif du cœur après un infarctus du myocarde.
Hypothèses épidémiologiques retenues
Source : Quantum Genomics
Des études précliniques chez l’animal ont démontré que l’administration de Firibastat à
des rats ayant subi un infarctus du myocarde, entraînait une réduction de l’activité du
système nerveux sympathique et une amélioration du fonctionnement du ventricule
gauche du cœur des animaux, grâce à l’action inhibitrice de Firibastat sur l’APA et la
formation d’AngIII au niveau du cerveau. Une étude clinique pan-européenne randomisée
de Ph IIa dans l’insuffisance cardiaque a débuté en juin 2016. Cette étude, baptisée QUID
HF (QUantum genomics Incremental Dosing in Heart Failure) a été menée en double
aveugle dans une dizaine de centres hospitalo-universitaires dans 8 pays. Une étude de
phase IIb, intitulée QUORUM, chez des patients après infarctus récent du myocarde a été
initiée au cours du T4 2018.
3.5. Stratégie orientée vers la création de valeur
La stratégie de développement que ALQGC met en exécution consiste à développer sa
plateforme BAPAI en standalone jusqu’à un stade de maturité avancée dans la
perspective de conclure un accord de partenariat global avec un acteur pharmaceutique.
Quantum Genomics a acquis la licence de son produit phare d’entités académiques
(Inserm, CNRS et Université). A ce titre, ces organismes sont éligibles à des redevances
sur les revenus que percevra ALQGC au travers des milestones et ventes de Firibastat
dans le cadre des termes du contrat conclu et amendé en 2013.
Les indications cibles d’ALQGC étant dans le domaine cardiovasculaire qui est un vaste
marché, les cohortes exigées pour les études cliniques sont relativement importantes.
13Néanmoins, dans le cadre du programme engagé dans l’HTA chez les résistants, qui est
une sous-indication plus restreinte, la société prévoit une étude sur une cohorte de taille
« modeste » chez 600 patients. Compte tenu du mode d’administration du candidat-
médicament et du type de monitoring pour évaluer les critères d’évaluation de la pression
artérielle et les objectifs de l’étude, nous estimons son coût entre 20 et 25 M€. Nous
estimons que ce montant est à la portée de la société bien que sa situation de trésorerie
actuelle ne lui permette pas de couvrir l’entièreté des coûts opérationnels.
La société souhaite conclure un partenariat à tout moment et au plus tard d’ici 18 mois.
Rappelons que Quantum Genomics bénéficie aujourd’hui de 20 M€ en réserve dans le
cadre de l’Equity Line de 24 M€ mise en place en mars 2018, et dont 4 M€ ont déjà été
activés. Nous estimons un OPEX pour 2018 de 14 M€ (OPEX = près de 7 M€, et Cash =
moins de 6 M€ selon les chiffres publiés par la société au 30 juin 2018). Nous prévoyons
que les dépenses opérationnelles sur l’année 2019 s’élèveront autour de 17 M€, ce qui ne
peut pas être couvert en totalité par l’actuelle trésorerie renforcée des disponibilités en
Equity Line (20 M€), celle-ci étant échelonnée sur 3 ans jusqu’à mars 2021. Nous
estimons que la seconde tranche pouvant être tirée en 2019 pourrait s’élever à 8 M€. Un
refinancement est donc fortement probable à horizon T1 2019 au plus tard afin de
sécuriser la poursuite du plan R&D notamment avec le lancement des deux essais
cliniques évaluant Firibastat :
- Ph III dans l’HTA prévue au T2 2019 ;
- Ph IIb dans l’IC prévue fin 2018.
Cette stratégie standalone permet à Quantum Genomics de conserver de la valeur et de
négocier un partenariat industriel avec un partage de valeur plus avantageux pour la
biotech. A ce stade, ce partenariat pourrait avoir lieu dans le courant de la Ph III au plus
tard d’ici 18 mois. Néanmoins la stratégie des sociétés pharmaceutiques est de plus en
plus d’entrer en discussion avec les biotech présentant dans leur pipeline un produit avec
un fort potentiel démontré avec une PoC avant la finalisation de la phase pivotale.
Compte tenu des très bons résultats obtenus en Ph IIb dans l’HTA, nous pensons probable
le scénario d’un deal avec option à lever en cours de Ph III, et nous estimons un jalon
possible autour de la publication des résultats intermédiaires (S2 2020e).
Etant donné le potentiel très prometteur du produit, la société envisage dans un second
temps d’étendre son marché cible à la population globale des hypertendus. Dans le cadre
de ce type de programme, les cohortes qui seront exigées par les autorités
réglementaires seront autrement plus importantes. Un partenariat avec une société
pharmaceutique sera alors nécessaire pour absorber les coûts nécessaires à une telle
étude. Ce programme n’est pas envisagé avant la finalisation du programme en cours
chez les résistants, sauf intérêt manifesté par une société pharmaceutique sur la base des
résultats d’ores et déjà obtenus dans l’étude NEW-HOPE.
Pour ce qui concerne l’IC, la société envisage le lancement d’une Ph IIb avant la fin de
l’année 2018. Cette étude sera également menée en standalone. Bien que la taille du
marché estimé soit relativement identique à celle de l’HTA, près de 40 Mds $, le nombre
de patients cibles est bien plus réduit. Aujourd’hui, ce sont près de 25 M de personnes qui
sont concernées par l’insuffisance cardiaque à travers le monde. La prévalence est
beaucoup moins importante que dans l’HTA. La taille des études cliniques devrait donc
être relativement restreinte et à la portée d’une société telle que Quantum Genomics.
Néanmoins, compte tenu de la situation de trésorerie et des disponibilités accessibles à
court-terme, nous estimons que la société devra prioriser ses programmes de
développement en attendant la mise en place d’un relais de financement qui permette de
couvrir les coûts imputables à l’ensemble des programmes de recherche mais surtout aux
deux programmes de développement que la société envisage à CT. De fait, nous pensons
probable que l’étude dans l’IC puisse être judicieusement reportée à 2019, l’étude dans
l’HTA étant le programme à sécuriser en priorité, compte tenu de sa maturité.
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