Biothérapies, pseudo-polyarthrite rhizomélique et artérite à cellules géantes - Rhumatos

 
DIAPOSITIVES SUIVANTES
MISE AU POINT

Biothérapies, pseudo-
polyarthrite rhizomélique et
artérite à cellules géantes
État des lieux en 2018
         Pr Éric Toussirot*

  Résumé
  La pseudo-polyarthrite rhizomélique (PPR) et l’ar-                    préjuger de l’intérêt de ces traitements dans la
  térite à cellules géantes (ACG) sont deux patholo-                    PPR ou l’ACG. En revanche, l’agent anti-IL-6 toci-
  gies inflammatoires du sujet âgé dont la prise en                     lizumab a connu un développement ces dernières
  charge médicamenteuse repose sur la cortico-                          années dans ces 2 indications. Il a fait l’objet de
  thérapie qui est à proposer en première ligne. Il                     nombreuses séries traitées en ouvert dans la
  existe cependant des formes cortico-dépendantes                       PPR avec des résultats encourageants. Un essai
  ou résistantes et nombre de patients ne tolèrent                      contrôlé est actuellement en cours dans la PPR.
  pas ce traitement administré au long cours. Du                        Deux essais randomisés ont rapporté son effica-
  fait d’une meilleure compréhension de la physio-                      cité dans l’ACG, cet agent permettant d’obtenir la
  pathologie de ces pathologies, les traitements bio-                   rémission et également de réduire la dose cumu-
  logiques ont été testés dans ces deux affections.                     lée en corticoïdes. Sa place exacte, le moment de
  Les anti-TNFα donnent des résultats décevants                         son initiation par rapport à la corticothérapie ainsi
  dans la PPR et l’ACG et ne sont pas recomman-                         que la durée du traitement restent à préciser. Cet
  dés. L’abatacept a été évalué dans un essai rando-                    agent biologique constitue cependant une avancée
  misé dans l’ACG, montrant sa capacité à réduire le                    importante dans la prise en charge de ces patholo-
  risque de rechute chez les patients en rémission.                     gies inflammatoires longtemps limitées à la seule
  Les données concernant l’anti-IL-1 et l’agent anti-                   corticothérapie. Nous entrons ainsi certainement
  CD20 sont confidentielles et ne permettent pas de                     dans l’ère des biothérapies pour la PPR et l’ACG.

INTRODUCTION                                         touchant électivement le sujet âgé.    pathologies inflammatoires chro-
La pseudo-polyarthrite rhizo-                        Elles ont fait l’objet d’avancées      niques à médiation immune. L’objet
mélique (PPR) et l’artérite à cel-                   dans le domaine des explorations,      de cette revue est de faire le point
lules géantes (ACG) (ou maladie                      des critères de classification et de   sur l’effet et la place de ces agents
de Horton selon la dénomination                      la compréhension physiopatholo-        biologiques dans la prise en charge
européenne et notamment fran-                        gique, ce qui a abouti à des progrès   de la PPR et de l’ACG en 2018. Pré-
cophone) sont deux pathologies                       sur le plan de leur prise en charge    cisons d’emblée qu’aucune bio-
                                                     avec l’élaboration de nouvelles        thérapie ne dispose pour l’instant
 *Inserm CIC-1431, centre d’investigation clinique
 biothérapie, pôle recherche, CHRU de Besançon,      recommandations et l’arrivée de        d’une autorisation d’utilisation
 Fédération hospitalo-universitaire Increase,
 Pôle Pacte (Pathologies aiguës chroniques trans-    certaines nouveautés thérapeu-         dans ces deux indications.
 plantation éducation), université de Bourgogne
 Franche-Comté, Département universitaire de         tiques. Parmi celles-ci figurent les   La PPR est un rhumatisme inflam-
 Thérapeutique et EPILAB EA 4266 (Épigénétique
 des infections virales et des maladies inflamma-    biothérapies, traitements ciblés       matoire s’exprimant sous forme
 toires), Besançon.
                                                     hautement efficaces dans diverses      d’un enraidissement douloureux

Rhumatos • JANVIER 2018 • vol. 15 • numéro 131                                                                                 3
MISE AU POINT

des ceintures avec une sémiolo-        forme de fièvre, d’une altération de   trats inflammatoires non spéci-
gie spécifique (1). Elle s’associe     l’état général ou encore d’une PPR     fiques comportant des lympho-
pratiquement constamment à un          dans 50 % des cas. Ces manifes-        cytes T CD4+ et des macrophages
syndrome inflammatoire systé-          tations cliniques sont associées à     ont été décrits au niveau synovial,
mique. Les examens paracliniques       un syndrome inflammatoire franc.       notamment aux épaules. Dans
se sont développés ces dernières       Les critères de classification de      l’ACG, l’infiltrat inflammatoire
années dans cette pathologie en        l’ACR sont anciens et n’ont pas été    des artères temporales compor-
démontrant l’intérêt de l’échogra-     actualisés malgré des avancées         tant lymphocytes, macrophages,
phie articulaire, de l’IRM ou de la    dans le domaine des explorations       cellules géantes multinucléées
tomographie par émission de posi-      qui comportent notamment l’écho-       est décrit depuis de nombreuses
tons (TEP-TDM au FDG). L’écho-         doppler artériel de l’artère tempo-    années. Il est considéré que les
graphie ainsi que l’IRM ont permis     rale, l’IRM de l’artère temporale      cellules dendritiques ayant une
de préciser les structures anato-      et l’angio-IRM artérielle ainsi que    fonction de cellules présentatrices
miques qui sont le siège du pro-       le TEP-TDM (3). Une biopsie de         d’antigènes, et localisées au niveau
cessus inflammatoire c’est-à-dire      l’artère temporale reste cependant     de l’adventice-média des artères,
les bourses séreuses (réalisant        exigée pour le diagnostic d’ACG.       initient une réponse immunitaire
des bursites), les structures syno-                                           avec recrutement et activation de
viales et ténosynoviales (se tradui-                                          lymphocytes T CD4+ qui sécrètent
sant par des ténosynovites et à un     BASES PHYSIO­                          des cytokines incluant de l’IFNg
moindre degré par des synovites).      PATHOLOGIQUES                          qui semble jouer un rôle important
Le TEP-TDM montre dans la PPR          Sur le plan physiopathologique,        dans l’activation des macrophages
des foyers hypermétaboliques des       même si des avancées ont été réa-      (4). Les macrophages produisent
régions articulaires concernées,       lisées, ces deux affections restent    localement diverses cytokines
mais également des structures          d’étiologie en grande partie inex-     incluant de l’IL-1 et de l’IL-6, mais
vasculaires (axe aortique et caro-     pliquée. L’âge de début qui est une    également du TNFa. L’expression
tidien), indiquant une participation   caractéristique commune est ainsi      tissulaire vasculaire de cytokines
de vascularite dans cette patholo-     mystérieux si ce n’est que, pour       pro-inflammatoires est ainsi bien
gie, et soulignant parallèlement le    la PPR, la présentation clinique à     documentée depuis plusieurs
lien entre la PPR et l’ACG, associa-   prédominance rhizomélique est          années avec mise en évidence
tion qui concerne 15 % des PPR (1).    une particularité propre au début      au niveau de l’artère temporale
Différents systèmes de critères de     tardif (en atteste la présentation     des cytokines IL-1b, IL-6 et TGFb
classification de PPR ont été élabo-   rhizomélique des polyarthrites         dans l’ACG, mais aussi dans la
rés, les plus récents sont ceux du     rhumatoïdes - PR - du sujet âgé).      PPR sans ACG, la présence d’IFNg
groupe de l’EULAR et de l’ACR, qui     Comme de nombreuses patholo-           étant observée uniquement dans la
prennent en compte de façon non        gies inflammatoires à médiation        situation d’ACG (5). L’inflammation
obligatoire les données de l’écho-     immune, le composant génétique         dans la paroi vasculaire est donc
graphie articulaire (2).               est source de pistes sur certaines     liée à la présence de lymphocytes
L’ACG est une vascularite touchant     molécules impliquées comme le          T activés produisant de l’IL-2 et de
les artères de gros et moyen ca-       système HLA. Des associations          l’IFNg, suggérant un profil fonc-
libres avec une prédilection pour      sont ainsi décrites entre le poly-     tionnel Th1. Des données récentes
les branches proximales de l’aorte     morphisme génétique HLA DRB1           indiquent cependant l’implication
(1). Sa sémiologie est typiquement     (notamment HLA DRB1*04) et la          des lymphocytes Th17, avec une
en relation avec une atteinte des      PPR et/ou l’ACG tout comme avec        augmentation de cette population
branches de la carotide avec une       certains polymorphismes de di-         cellulaire dans le sang périphé-
expression céphalique sous forme       verses cytokines (1). Ce sont les      rique de patients avec ACG ou PPR
de céphalées, d’une claudication       études réalisées au niveau des         et in situ, au niveau des artères
de la mâchoire, d’une sensibilité      sites pathologiques qui apportent      temporales des patients avec ACG
du scalp, d’une atteinte visuelle      certains enseignements précieux        (6). Le TNFα a également été iden-
ou de l’arche aortique. Des mani-      sur les systèmes cellulaires et/       tifié au sein des artères temporales
festations systémiques générales       ou sur les médiateurs solubles         de patients avec ACG, notamment à
sont également observées sous          en cause. Dans la PPR, des infil-      proximité de la limitante élastique

4                                                            Rhumatos • JANVIER 2018 • vol. 15 • numéro 131
Biothérapies, pseudo-polyarthrite rhizomélique
                               et artérite à cellules géantes

interne (7). Enfin, les données des    TRAITEMENT DE LA                        la cortico-résistance ou la rechute
cytokines circulantes dans la PPR      PPR ET DE L’ACG ET                      lors de l’arrêt des CTC (1, 13). Il est
et l’ACG donnent des résultats va-     RECOMMANDATIONS                         classique de dire qu’environ 50 %
riables tant en ce qui concerne le     Le traitement de chacune de ces         des patients avec une ACG présente
TNFα que l’IL-1 circulant, avec des    affections repose en premier lieu       une rechute lors de la diminution
valeurs élevées ou normales (4).       sur la corticothérapie, qui reste le    des CTC durant les premiers 12 à
Toutefois, les résultats concernant    traitement de référence à proposer      18 mois de traitement. La rechute/
l’IL-6 sont plus cohérents : l’IL-6    en première ligne. La corticothéra-     cortico-dépendance est aussi une
est une cytokine pléiotrope dont le    pie est efficace dans la PPR et cette   problématique fréquente dans la
rôle dans la PPR et l’ACG est connu    observation fait partie des items des   PPR, estimée à 50 % des cas égale-
depuis plus de 20 ans. Certains        critères de classification proposés     ment (1). Des traitements immuno-
travaux avaient rapporté des taux      par Healey et al. (11). La dose ini-    suppresseurs ont donc été évalués
élevés d’IL-6 circulante chez des      tiale de corticoïdes (CTC), le schéma   et proposés dans chacune de ces
patients suivis pour une ACG et/       de diminution et la durée de traite-    pathologies et en premier lieu le
ou une PPR (8). La cellule produc-     ment font l’objet de discussions        méthotrexate (MTX). Dans la PPR,
trice d’IL-6 dans l’ACG et la PPR      depuis plusieurs années, mais les       son action est modeste (lors des es-
a été identifiée comme étant le        recommandations internationales         sais avec des doses de 7,5 à 10 mg/
monocyte/macrophage. Il avait été      récentes permettent de bien déli-       sem), mais ce traitement figure
d’emblée noté que les taux d’IL-6      miter le cadre de prescription :        parmi les agents susceptibles d’ap-
étaient corrélés avec l’activité de    dose initiale entre 12,5 et 25 mg/j,    porter un effet d’épargne en CTC et
ces pathologies, en baissant lors      durée minimum de traitement de          il est inclus dans les recomman-
de la rémission ou de l’améliora-      12 mois avec un programme de            dations européennes, notamment
tion clinique sous corticothérapie     décroissance qui reste individuel       chez les sujets à risque de rechute,
et en réaugmentant lors de l’arrêt     (12). Pour l‘ACG, la corticothérapie    ou avec traitement cortisonique
temporaire de ce traitement (9). Le    reste également le traitement de        prolongé ou en cas de mauvaise
taux d’IL-6 est cependant variable     choix à administrer au plus tôt dès     tolérance des CTC (12). La même
selon les patients avec notamment      le diagnostic soupçonné ou prouvé       position a été adoptée pour l’ACG
des valeurs plus élevées chez ceux     dans le but de prévenir la survenue     avec une méta-analyse montrant un
ayant un syndrome inflammatoire        de complications ophtalmologiques       effet positif du MTX (à la dose de 10
biologique marqué. Pour rappel,        (13). La dose initiale est de 1 mg/kg   à 15 mg/sem) en réduisant le taux
des travaux ont mis en évidence        selon les recommandations inter-        de rechutes et en diminuant la dose
l’expression d’IL-6 au niveau de la    nationales (14), 0,7 mg/kg selon        cumulative de CTC (17). Toutefois,
paroi vasculaire de l’artère tem-      les recommandations du groupe           force est de reconnaître que l’action
porale de patients atteints d‘ACG,     d’étude français des artérites des      de cet agent immunosuppresseur
mais aussi chez des patients ayant     gros vaisseaux (GEFA) pour les ACG      n’est pas spectaculaire et qu’il ne
une PPR (sans ACG associée) (5).       non compliquées (15). Les spé-          résout pas toutes les situations
À côté de ces différents acteurs/      cificités de prise en charge selon      cliniques complexes. Les autres
médiateurs du système immuni-          l’existence de certaines complica-      immunosuppresseurs n’ont pas de
taire participent également des        tions sont détaillées dans ces diffé-   place dans la PPR. Dans l’ACG, hor-
facteurs d’environnement en partie     rentes recommandations. La durée        mis l’azathioprine qui peut apporter
identifiés (rôle d’agents infectieux   de traitement de l’ACG est variable     un bénéfice en termes d’épargne
pouvant rendre compte de la dis-       et peut s’étendre sur plusieurs an-     cortisonique, les autres immuno-
tribution géographique de la PPR       nées, source de complications de        suppresseurs (ciclosporine, hy-
avec un gradient Nord-Sud, mise        l’exposition au long cours à cette      droxychloroquine, dapsone) n’ont
en évidence au sein de l’artère        classe médicamenteuse. En effet,        pas d’intérêt (15).
temporale de l’ARN de Burkhol-         86 % des patients avec une ACG
deria pseudomallei, bactérie Gram      présentent des complications de la
négative chez des patients atteints    corticothérapie à 10 ans (16).          BIOTHÉRAPIES
d’ACG, résultat présenté lors du       Les difficultés auxquelles les clini-   DANS LA PR ET L’ACG
congrès de l’ACR en 2012, non          ciens sont confrontés dans la PPR       Du fait d’un besoin de réduire la
confirmé par la suite (10)).           et l’ACG sont la cortico-dépendance,    corticothérapie dans ces situa-

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MISE AU POINT

 TABLEAU 1 - ESSAIS RANDOMISÉS ÉVALUANT L’EFFICACITÉ DES ANTI -TNFΑ DANS LA
 PSEUDO-POLYARTHRITE RHIZOMÉLIQUE ET L’ARTÉRITE À CELLULES GÉANTES.
                                       Nombre                                                                   Critère
 Auteur
                    Pathologie         de            Agent biologique              Schéma                       principal de             Résultats
 (référence)
                                       sujets                                                                   jugement
                                                     IFX                           IFX + CTC                    % de patients            IFX : 30 %
 Salvanari          PPR
                                       51            3 mg/kg semaines              versus CTC +                 sans rechute à           Placebo : 37 %
 (20)               récentes
                                                     0, 2, 6, 14, 22               placebo                      semaine 52               p = 0,8
                                                                                                                                         Baisse du DAS
                                                                                                                                         PPR de 24 %
                                                                                   ETA seul ou
Kreiner             PPR                              ETA                                                        Indice DAS-              bras étanercept
                                       20                                          placebo seul (pas
(21)                récentes                         25 mg x 2 /sem                                             PPR semaine 2            (p = 0,011
                                                                                   de CTC)
                                                                                                                                         comparativement
                                                                                                                                         à l’inclusion)
                                                                                                                Taux de                  Bras IFX : 43 %
Hoffman             ACG                                                            IFX + CTC ou CTC             patients en              Bras placebo :
                                       44            IFX 5 mg/kg
(22)                récentes                                                       + placebo                    rémission                50 %
                                                                                                                semaine 22               p = 0,65
                                                                                                                                         Bras étanercept :
Martinez–                                                                                                                                50 %
                                                                                   ETA + CTC ou                 Arrêt de la CTC
Taboada             ACG                17            ETA 50 mg/sem                                                                       Bras placebo :
                                                                                   placebo + CTC                semaine 52
(23)                                                                                                                                     22,2 %
                                                                                                                                         P = NS
                                                                                                                                         Bras ADA : 58,9 %
Seror               ACG                              ADA 40 mg/                    ADA + CTC ou                 Rémission                Bras placebo :
                                       70
(24)                récentes                         2 sem                         placebo + CTC                semaine 26               50 %
                                                                                                                                         P = 0,46
 (PPR : pseudo-polyarthrite rhizomélique ; ACG : artérite à cellules géantes ; IFX : infliximab ; ETA : étanercept ; ADA : adalimumab ; CTC : corticoïdes)

tions cliniques difficiles et donc                       porale des patients ayant une ACG                        l’infliximab 3 mg/kg aux semaines
de limiter ses effets secondaires,                       (4, 7). Après des résultats encou-                       0, 2, 6, 14 et 22 plus une corticothé-
différentes biothérapies ont été                         rageants dans quelques séries                            rapie de 15 mg/j avec une décrois-
testées aussi bien dans la PPR que                       traitées en ouvert (19), des essais                      sance sur 16 semaines ou la corti-
dans l’ACG (18). Les différentes                         randomisés ont été réalisés dans                         cothérapie selon le même schéma
classes de biothérapies actuelle-                        la PPR et l’ACG.                                         et un placebo IV. Le critère de ju-
ment utilisées dans la PR ont donc                                                                                gement principal était le taux de
été testées dans la PPR et/ou l’ACG                      >>PPR et anti-TNFα (Tab. 1)                              patients sans rechute ou récidive
et les résultats disponibles corres-                     Deux essais randomisés sont dis-                         à la semaine 52. Les résultats ne
pondent à des cas cliniques et/ou                        ponibles, l’un avec l’infliximab,                        montrent pas de différence entre
séries de patients traités en ou-                        le second avec l’étanercept. Les                         les 2 groupes : le taux de patients
vert, mais aussi à quelques essais                       autres anti-TNFα n’ont pas été spé-                      sans rechute à cette date était de
contrôles et randomisés.                                 cifiquement évalués dans la PPR.                         30 % dans le bras infliximab + CTC
                                                         L’essai avec l’infliximab a été réa-                     versus 37 % dans le bras placebo +
■■ANTI-TNFα ET PPR/ACG                                   lisé par l’équipe de Salvanari et al.                    CTC (p = 0,8).
Ce sont les anti-TNFα qui ont été                        (20). Il s‘agit d’un essai randomisé                     Le second essai a été réalisé avec
testés en premier dans la PPR ou                         contrôlé versus placebo chez des                         l’étanercept et comportait des
l’ACG. Le rationnel reposait sur les                     patients ayant un diagnostic récent                      patients PPR également nouvelle-
valeurs élevées de cette cytokine                        de PPR. Les sujets avec ACG ou                           ment diagnostiqués et naïfs de CTC
dans le sérum des patients et éga-                       ayant reçu au préalable des CTC                          (21). Cette étude comportait aussi
lement sur l’expression tissulaire                       n’étaient pas inclus. Les patients                       des témoins n’ayant pas une PPR.
de TNFα au niveau de l’artère tem-                       étaient randomisés pour recevoir                         Dans chaque groupe, les sujets

6                                                                                        Rhumatos • JANVIER 2018 • vol. 15 • numéro 131
Biothérapies, pseudo-polyarthrite rhizomélique
                               et artérite à cellules géantes

recevaient soit l’étanercept 25 mg     deux groupes (43 % dans le bras          mab) dans l’ACG.
x 2/sem, soit le placebo pendant       infliximab et 50 % dans le bras pla-
2 semaines. Le critère principal       cebo ; p = 0,65), tout comme pour        ■■ANTI-CD20 ET PPR/ACG
de jugement était la variation de      certains critères secondaires (dose      Il n’existe aucune donnée sur le
l’indice d’activité DAS-PPR entre      cumulative de CTC).                      traitement de la PPR avec le rituxu-
l‘inclusion et 2 semaines. Dans le     L’essai avec l’étanercept compor-        mab (RTX). Un cas clinique rapporte
groupe PPR ayant reçu l’étaner-        tait un effectif faible de patients      l’expérience du RTX dans l’ACG (26).
cept, la variation du DAS-PPR était    (N = 17) (23). Il s’agissait de pa-      Il s’agit d’une femme de 82 ans pré-
de 24 % alors qu’il n’y avait pas de   tients avec une ACG prouvée his-         sentant une ACG avec signes visuels
variation sous placebo. Les résul-     tologiquement, qui recevaient une        qui développait des signes d’intolé-
tats sont cependant présentés          corticothérapie, mais dévelop-           rance aux CTC et qui rechutait des
comme une variation avant/après        paient des effets secondaires (dia-      signes ophtalmologiques lors de la
traitement et il n’est pas indiqué     bète, ostéoporose, hypertension).        diminution du traitement cortiso-
ceux portant sur la comparaison        Huit patients recevaient l’étaner-       nique. Après une perfusion de RTX
entre le groupe verum (étaner-         cept et 9 le placebo en association      (en association avec du cyclophos-
cept) et le groupe placebo. Chez les   avec la corticothérapie selon un         phamide), la patiente n’avait plus
sujets témoins sans PPR, aucune        schéma de diminution imposé. Le          aucun signe clinique, une normali-
variation du DAS-PPR n’était ob-       critère principal était la possibilité   sation de la CRP et une régression
servée sous étanercept ou placebo.     d’arrêter les CTC à 12 mois. À cette     des signes inflammatoires objectifs
Les auteurs concluent à un effet       date, 50 % du groupe étanercept et       en TEP- TDM.
de l’étanercept rapide et sur du       22,2 % du groupe placebo avaient
court terme dans la PPR récente        un contrôle de leur maladie sans         ■■ANTI-IL-1 ET PPR/ACG
et n’ayant pas reçu de CTC. L’effet    CTC (p = non significatif, mais non      De même, les données sont très
est cependant commenté comme           indiqué dans la publication !).          limitées pour l’agent anti-IL-1 ana-
étant « modeste ».                     Enfin, le troisième essai est français   kinra dans la PPR et l’ACG. Aucun
                                       multicentrique coordonné par le          patient ayant une PPR n’a été trai-
>>ACG et anti-TNFα (Tab. 1)            groupe de Kremlin-Bicètre (24). Les      té par l’anakinra. Une publication
Trois essais randomisés sont dis-      patients recrutés (n = 70) avaient       française rapporte l’expérience de
ponibles ainsi qu’une méta-ana-        une forme récente d’ACG et rece-         l’anakinra dans l’ACG (27). Il s’agit
lyse. Les produits évalués étaient     vaient une corticothérapie initiale      de 3 observations d’ACG ayant des
l’infliximab, l’étanercept et l’ada-   de 0,7 mg/kg avec soit l’adalimu-        complications de la corticothérapie
limumab. Il s’agissait de patients     mab 40 mg SC/2 sem, soit le pla-         au long cours ou en rechute lors de
nouvellement diagnostiqués dans        cebo pendant 10 semaines. Le cri-        la diminution des CTC. L’évolution
deux études et de patients ayant       tère de jugement était la rémission      dans ces 3 cas est favorable, l’ana-
une forme CTC dépendante ou avec       à la semaine 26. Il n’y avait pas de     kinra apportant un contrôle des ma-
effets secondaires de la CTC dans      différence pour ce critère entre les     nifestations cliniques et permettant
la troisième.                          2 bras : 58,9 % sous adalimumab          de réduire la CTC, l’inflammation
L’infliximab a été évalué dans l’ACG   versus 50 % sous placebo (p = 0,46).     systémique ainsi que l’inflammation
dans un essai multicentrique in-       Une méta-analyse récente a recen-        artérielle sur le TEP-TDM.
ternational (22). Quarante-quatre      sé les articles rapportant l’effet des
patients ont été randomisés pour       biothérapies dans l’ACG (25). Ont        ■■ABATACEPT ET PPR/ACG
recevoir l’infliximab 5 mg/kg ou       été pris en compte les essais ran-       Il n’y a aucune donnée sur le trai-
le placebo. Ils étaient en rémis-      domisés ainsi que les séries ayant       tement de la PPR par l’abatacept.
sion après avoir reçu les CTC. La      traité plus de 2 patients. Vingt-cinq    En revanche, un essai randomisé
corticothérapie était diminuée         articles ont été analysés prenant        a été réalisé dans l’ACG (Tab. 2) (28).
rapidement selon un schéma             en compte les 3 essais randomisés        Il s’agit d’un essai multicentrique,
prédéterminé. Le critère princi-       avec les anti-TNFα cités ci-dessus.      randomisé en double aveugle
pal de jugement était la propor-       La conclusion de la méta-analyse         chez des patients ayant une forme
tion de patients sans rechute à la     est qu’il n’y a aucune démonstra-        récente ou en rechute d’ACG. Les
semaine 22. Il n’y avait pas de dif-   tion de l’efficacité des anti-TNFα       patients recevaient les CTC avec
férence pour ce critère entre les      (infliximab, étanercept ou adalimu-      de l’abatacept 10 mg/kg aux jours

Rhumatos • JANVIER 2018 • vol. 15 • numéro 131                                                                      7
MISE AU POINT

 TABLEAU 2 - ESSAI RANDOMISÉ ÉVALUANT L’EFFICACITÉ DE L’ABATACEPT DANS
 L’ARTÉRITE À CELLULES GÉANTES.
                                 Nombre      Agent                                Critère principal
 Auteur           Pathologie                               Schéma de l’étude                          Résultats
                                 de sujets   biologique                           de jugement
                                                           Abatacept IV 10 mg/
                                                                                                      Abatacept :
                                                           kg ou placebo à la     Taux de patients
                                                                                                      48 %
 Langford (28)    ACG            41          Abatacept     semaine 12 après       sans rechute à
                                                                                                      Placebo : 31 %
                                                           CTC et 4 perfusions    1 an
                                                                                                      p = 0,049
                                                           d’abatacept

1, 15 et 29 puis à 8 semaines. À         Les patients traités correspondent      évalué en ouvert l’effet de 3 per-
12 semaines, ceux en rémission           à des formes cortico-dépendantes        fusions de 8 mg/kg de TCZ chez
étaient randomisés pour pour-            ou cortico-résistantes. Certains        20 patients ayant une maladie
suivre l’abatacept en perfusion          avaient de multiples comorbidités       récente (moins d’un an) avec un
mensuelle ou pour recevoir le pla-       limitant l’usage de la corticothé-      relais par une corticothérapie
cebo. En parallèle, la corticothéra-     rapie. Le TCZ était habituellement      entre 0,15 et 0,3 mg/kg/j (37). Les
pie était diminuée selon un schéma       administré à la dose de 8 mg/kg en      résultats montrent chez tous les
codifié et ce traitement était stoppé    monothérapie, sans MTX associé.         patients une baisse rapide du score
à la semaine 28. Le critère princi-      Les patients avaient reçu au pré-       DAS-PPR après la première perfu-
pal de jugement était la durée de la     alable un ou plusieurs immuno-          sion de TCZ ainsi qu’un possible
rémission. Quarante-neuf patients        suppresseurs voire un anti-TNFα.        effet d’épargne cortisonique. Une
participaient à cet essai et 41 ont      Dans la majorité des cas, l’effica-     efficacité est également constatée
été randomisés. La dose de CTC           cité du TCZ sur les symptômes cli-      sur l’inflammation objective éva-
était de 20 mg à la semaine 12 et        niques est rapide (1 à 3 mois) tout     luée selon le TEP-TDM.
ce traitement était stoppé à la se-      comme la variation du DAS-PPR,          L’essai SEMAPHORE (Safety and
maine 28. Le taux de sujets sans         de la CRP, ainsi que le résultat sur    efficacy of tocilizumab versus pla-
rechute était de 48 % dans le bras       l’épargne cortisonique. Dans une        cebo in polymyalgia rheumatica with
abatacept et 31 % dans le groupe         série rétrospective du Club Rhu-        glucocorticoid dependance, Clincal-
placebo (p = 0,049). Le traitement       matismes et Inflammation (CRI)          Trials.gov NCT02908217, coordonné
par abatacept était par ailleurs         comportant 7 cas avec un suivi pro-     par le service de rhumatologie de
bien toléré.                             longé (moyenne : 19,4 ± 7,1 mois), le   Brest), essai randomisé évaluant le
                                         TCZ a pu être stoppé sans rechute       TCZ comparativement à un placebo
■■ANTI-IL-6 ET PPR/ACG                   chez les patients pour lesquels le      dans la PPR corticodépendante,
Compte tenu du rationnel impli-          traitement avait été institué rapi-     est actuellement en cours (38).
quant l’IL-6 comme l’un des mé-          dement (1 à 4 mois après le dia-
diateurs de la réaction inflamma-        gnostic), permettant ainsi d’obte-      >>ACG et tocilizumab
toire de la PPR et l’ACG, il était       nir un sevrage cortisonique et une      Le bénéfice du TCZ est mieux docu-
légitime de cibler cette cytokine.       guérison accélérés en quelques          menté dans l’ACG (32, 39-46). Plu-
Le tocilizumab (TCZ), anticorps          mois (2 à 3 mois) (35). Des résul-      sieurs séries rapportent ainsi des
anti-récepteur de l’IL-6 a donc été      tats d’efficacité équivalents ont été   données d’efficacité et de tolérance
évalué chez des patients présen-         observés dans une série de 13 pa-       du TCZ dans l’ACG. Les patients
tant une forme réfractaire de PPR        tients japonais (33). Dans une série    ayant reçu du TCZ présentaient le
ou d’ACG (29).                           nord-américaine de 10 cas de PPR        plus souvent une forme cortico-
                                         récentes traitées précocement par       dépendante ou résistante d’ACG.
>>PPR et tocilizumab                     le TCZ, 9/10 étaient en rémission à     La plupart avait reçu une ou plu-
Les données d’efficacité du TCZ          6 mois et avaient stoppé la cortico-    sieurs lignes d’immunosuppres-
dans la PPR reposent actuellement        thérapie à 4 mois (36).                 seurs et quelques patients, un anti-
uniquement sur des cas cliniques         L’étude TENOR (Tocilizumab effect       TNFα ou une autre biothérapie. La
isolés ou des séries limitées de pa-     in polymyalgia rheumatica) est un       dose de CTC lors de l’initiation du
tients traités en ouvert (30-37, 29).    essai bicentrique français, qui a       traitement était variable, entre 6 et

8                                                               Rhumatos • JANVIER 2018 • vol. 15 • numéro 131
Biothérapies, pseudo-polyarthrite rhizomélique
                               et artérite à cellules géantes

60 mg d’équivalent de prednisone.       tolérance de la corticothérapie           seul étant publié (Tab. 3). Le pre-
La posologie du TCZ était de 8 mg/      et pour 2 patients, la présence de        mier est un essai contrôlé rando-
kg, ramenée dans certains cas à         signes de sévérité (atteinte ophtal-      misé contre placebo chez 30 pa-
4 mg/kg en raison d’une toxicité hé-    mologique, nécrose du scalp) (46).        tients ayant une ACG récente ou
matologique (32, 45). Dans tous ces     Vingt-huit patients sur 34 étaient        en rechute (48). Les patients rece-
cas, la réponse clinique était favo-    améliorés, mais avec persistance          vaient le TCZ à la dose de 8 mg/kg
rable dans un délai de 1 à 3 mois.      d’une symptomatologie dans 6 cas,         toutes les quatre semaines ou un
Cependant, un nombre limité de          incluant le patient avec trouble          placebo, en association pour ces
patients n’était pas amélioré, no-      visuel. Lorsque le traitement était       2 groupes avec une corticothéra-
tamment ceux avec complication          interrompu pour une amélioration          pie à la dose initiale de 1 mg/kg/j.
ophtalmologique qui ne récupé-          clinique, une rechute est surve-          Le critère principal d’évaluation
raient pas sur le plan visuel (45,      nue dans 6/20 cas. En revanche,           ou pourcentage de rémission à la
46). Chez un patient décédé d’un        lorsque le traitement par TCZ avait       12e semaine était de 85 % dans le
infarctus du myocarde survenu           été débuté précocement (< 3 mois          groupe TCZ versus 40 % dans le
sous traitement par TCZ, l’autopsie     par rapport au diagnostic), aucun         groupe placebo, différence signi-
montrait la persistance de signes       patient ne rechutait à l’arrêt du         ficative (p = 0,03). Par ailleurs,
d’inflammation artérielle (caro-        TCZ. Des effets indésirables ont été      un effet significatif sur la dose de
tides, sous-clavières et tempo-         rapportés dont 3 cas de neutropé-         CTC a été observé à 2 et 6 mois
rale) malgré une réponse clinique       nie, 2 infections dont une avec choc      en faveur du groupe TCZ compa-
(32). Le TCZ permettait également       septique entraînant le décès et un        rativement au groupe placebo. La
d’obtenir une réduction de la corti-    cas de cytolyse hépatique. L’étude        seconde étude GiACTA (A study of
cothérapie, sans sevrage total (45,     française HORTOCI (Evaluation of          RoActemra/Actemra - tocilizumab -
46). Parallèlement, l’inflammation      tocilizumab as an add-on therapy          in patients with giant cell arteritis ;
était améliorée sur le plan biolo-      to corticoids in Horton’s disease :       ClinicalTrials.gov NCT0179113) est
gique ainsi qu’en imagerie (TEP-        proof of concept stud ; ClinicalTrials.   un essai multicentrique, interna-
TDM) (32, 41). Le traitement était      gov NCT01910038) est un essai en          tional, contrôlé versus placebo,
cependant prolongé dans la plupart      ouvert avec un suivi sur 12 mois de       ayant inclus 251 patients (49).
des cas (12-17 mois). Deux larges       20 patients avec ACG pour lesquels        Les résultats de cet essai ont été
séries de patients ayant une ACG        une corticothérapie dégressive est        présentés en séance plénière au
traitée par TCZ sont disponibles        imposée pour atteindre une poso-          congrès de l’ACR en 2016. L’objec-
dans la littérature. La première est    logie de 0,1 mg/kg/j à 6 mois (47).       tif principal était le maintien de la
une analyse rétrospective de 22 pa-     Dans cet essai qui concerne des           rémission à la 52e semaine. Les
tients présentant diverses mani-        patients avec ACG récente, le TCZ         patients inclus avaient une ACG
festations cliniques, dont 2 avec       était administré chez tous les pa-        débutante ou en rechute, mais
une atteinte visuelle (45). Dix-neuf    tients à la dose de 8 mg/kg selon         active. Ils étaient randomisés en
patients sur 22 ont été considérés      un schéma comportant 4 perfu-             4 groupes : TCZ 162 mg SC/sem
comme répondeurs cliniquement           sions mensuelles. Le critère prin-        + CTC pendant 26 semaines, TCZ
avec parallèlement une baisse de        cipal de jugement était le taux de        162 mg toutes les 2 semaines +
la corticothérapie de 18,75 mg/j à      patients en rémission avec une            CTC sur 26 semaines, CTC sur
5 mg/j. Cette série rapporte toute-     dose de CTC ≤ 0,1 mg/kg à la se-          26 semaines + placebo et CTC sur
fois des effets secondaires sévères     maine 26. 75 % des patients rem-          52 semaines + placebo. La CTC
à type de neutropénie, pneumopa-        plissait ce critère (ce qui est plus      initiale était de 20 à 60 mg/j et
thie, infection à CMV nécessitant       élevé que le taux observé dans le         était diminuée progressivement.
l’arrêt du traitement et un décès       bras placebo de l’étude avec l’ada-       Deux cent cinquante et un patients
par accident vasculaire cérébral        limumab dans l’ACG qui prévoyait          participaient à cet essai. Le cri-
dans un contexte d’endocardite          le même rythme de décroissance            tère principal d’évaluation était
infectieuse. La seconde série           en CTC [50 %]) (24). Toutefois, des       la rémission à la semaine 52. Les
est une analyse rétrospective de        rechutes étaient observées dans           résultats sont démonstratifs en
34 cas traités en France et rappor-     25 % des cas.                             faveur des bras traités par TCZ :
tée sous l’égide du CRI, l’indication   Deux essais contrôlés évaluant le         56 % et 53,1 % dans les groupes
du TCZ reposant sur une mauvaise        TCZ dans l’ACG ont été réalisés, un       TCZ hebdomadaire et toutes les

Rhumatos • JANVIER 2018 • vol. 15 • numéro 131                                                                        9
MISE AU POINT

 TABLEAU 3 - ESSAIS RANDOMISÉS ÉVALUANT L’EFFICACITÉ DU TOCILIZUMAB
 DANS L’ARTÉRITE À CELLULES GÉANTES.
                                                                                      Critère
                               Nombre        Agent
 Auteur        Pathologie                                      Schéma de l’étude      principal de    Résultats
                               de sujets     biologique
                                                                                      jugement
                                                               CTC à dose             Taux de         Bras TCZ : 85 %
 Villiger      ACG récentes                                    dégressive et TCZ      patients sans   Bras placebo :
                               30            TCZ 8 mg/kg IV
 (48)          ou en rechute                                   IV/mois ou placebo     rechute à       40 %
                                                               pendant 1 an           semaine 12      p = 0,03
                                                                                                      Bras TCZ
                                                               4 bras :
                                                                                                      162 mg/sem +
                                                               TCZ 162 mg/sem +
                                                                                                      CTC : 56 %
                                                               CTC sur 26 sem
                                             TCZ 162 mg                               Taux de         Bras TCZ
                                                               TCZ 162 /2 sem +
                                             SC/sem ou                                patients sans   162 mg/ 2 sem +
 Stone (49)    ACG actives     251                             CTC sur 26 sem
                                             toutes les                               rechutes à      CTC : 53,1 %
                                                               CTC sur 26 sem +
                                             2 semaines                               semaine 12      Bras placebo
                                                               placebo
                                                                                                      + CTC 26 sem :
                                                               CTC sur 52 sem +
                                                                                                      14 %
                                                               placebo
                                                                                                      p < 0,0001

2 semaines respectivement, com-            séries ouvertes sont cependant           pie. La durée du traitement n’est
parativement à 14 % dans le bras           négatifs dans les essais contrôlés.      cependant pas déterminée ni la
placebo et CTC sur 26 semaines             Seul l’étanercept fait preuve d’une      dose optimale. Seule la forme IV
(p < 0,0001) (Fig. 1). Le taux de pa-      certaine efficacité (qui est cepen-      a été évaluée. D’autre part, nous
tients en rémission sous TCZ à la          dant discutable compte tenu de la        n’avons aucune indication sur l’ef-
semaine 52 était également plus            présentation des résultats) dans         fet de l’abatacept sur les signes de
élevé comparativement au groupe            la PPR chez des patients naïfs de        PPR, tout comme sur les manifes-
avec CTC sur 52 semaines + pla-            CTC. La plupart des essais rando-        tations à type de complications de
cebo (17,2 %) (p < 0,0002). La dose        misés étant négatifs, la classe des      l’ACG (atteinte ophtalmologique
cumulative en CTC était moindre            anti-TNFα n’est donc pas conseil-        notamment). Ces données sont
dans les groupes TCZ comparati-            lée dans les recommandations de          donc à compléter et à confirmer.
vement aux bras placebo. L’inci-           prise en charge de la PPR et de          De même, l’abatacept n’est ac-
dence des effets secondaires était         l’ACG (12,14,15). Rappelons ici et       tuellement pas autorisé dans le
équivalente entre les 4 groupes.           en toute logique qu’aucun anti-          traitement de l’ACG.
                                           TNFα n’a actuellement une autori-        Finalement, ce sont les données
                                           sation de mise sur le marché dans        sur l’anti-IL-6 qui sont les plus
DISCUSSION                                 ces indications.                         étoffées et solides (29). Des résul-
Les biothérapies, agents ciblant           Les données concernant l’utili-          tats sont disponibles dans la PPR
sélectivement certaines cyto-              sation du rituximab ou de l’agent        (séries en ouvert, un essai contrô-
kines, sont donc testées depuis            anti-IL-1 sont trop confidentielles      lé en cours) et dans l’ACG (séries
une dizaine d’années dans la PPR           pour que l’on puisse en tirer des        en ouvert, deux essais randomi-
et l’ACG. Les données reposent             conclusions. De même, ces agents         sés, dont un de forte puissance).
surtout sur des essais en ouvert,          ne sont pas indiqués dans le traite-     Les résultats de ces différentes
le nombre d’essais randomisés              ment de la PPR et de l’ACG.              études suggèrent donc l’effica-
étant plus limité. Pour des rai-           Concernant l’abatacept, les résul-       cité du TCZ dans la PPR et l’ACG.
sons historiques de disponibilité          tats de l’essai contrôlé dans l’ACG      Celle-ci est constatée rapidement
initiale sur le marché et selon le         suggèrent donc un maintien de            sur les critères cliniques comme
rationnel scientifique, ce sont            la rémission (réduction du risque        le score DAS-PPR dans la PPR, les
les anti-TNFα qui ont été évalués          de rechute) chez des patients            manifestations cliniques de l’ACG
en premier dans la PPR et l’ACG.           recevant ce traitement en asso-          et sur la correction du syndrome
Les résultats prometteurs sur les          ciation initiale à la corticothéra-      inflammatoire. Des résultats sur

10                                                               Rhumatos • JANVIER 2018 • vol. 15 • numéro 131
Biothérapies, pseudo-polyarthrite rhizomélique
                               et artérite à cellules géantes

l’inflammation objective vascu-
laire/périarticulaire en TEP-TDM                                                     60                    p < 0,0001

                                              % de patients en rémission prolongée
sont également disponibles. Le                                                       50
TCZ est actif dans l’ACG en per-
                                                                                     40
mettant d’obtenir la rémission
comparativement au placebo chez                                                      30
des patients ayant une forme ré-
                                                                                     20
cente ou en rechute de la maladie.
Il permet, fait très important, de                                                   10

limiter la dose cumulative en CTC.                                                    0
Nous ne disposons pas de preuve                                                            Placebo +    Placebo +       TCZ 162 mg/sem   TCZ 162 mg/2 sem
                                                                                          CTC 26 sem   CTC 52 sem         + CTC 26 sem     + CTC 26 sem
scientifique de l’efficacité du TCZ
dans la PPR, l’essai contrôlé SE-
                                           FIGURE 1 - Taux de patients en rémission prolongée à 12 mois (critère
MAPHORE étant en cours, mais
                                           principal) dans l’étude GiACTA évaluant l‘efficacité du tocilizumab dans
les données en ouvert sont suffi-
                                           l‘artérite à cellules géantes (49).
samment homogènes pour prédire
un effet favorable. Certaines ques-
tions restent cependant en sus-         l’ACG (15). Ainsi, les indications                                          et dans la PPR, sous réserve des
pens comme le moment de l’initia-       envisageables du blocage de l’IL-                                           résultats de l’essai contrôlé. Ces
tion de cet agent biologique dans       6 dans l’ACG et la PPR (et sous                                             données constituent une véritable
la PPR et l’ACG. Les cas rapportés      réserve d’un futur libellé de l’au-                                         avancée thérapeutique dans ces
correspondent le plus souvent à         torisation de mise sur le marché)                                           affections qui sont depuis long-
des formes anciennes et réfrac-         sont l’administration en seconde                                            temps limitées à la seule corti-
taires. Dans l’analyse rétrospective    ligne en cas de cortico-dépen-                                              cothérapie avec les effets secon-
du CRI portant sur des patients         dance ou de rechutes itératives ou                                          daires que l’on connait. Le TCZ
atteints de PPR, trois patients ont     conditionnellement en première                                              n’est pour l’instant pas reconnu
été traités rapidement avec une         ligne en cas de comorbidités fai-                                           par les agences réglementaires
évolution favorable (35). Les don-      sant craindre une corticothérapie                                           en tant que traitement indiqué
nées de la série nord-américaine        à dose élevée. La tolérance du                                              dans l’ACG. L’enregistrement de
vont également dans le même             traitement reste cependant une                                              cette biothérapie dans l’ACG sera
sens (36). L’essai TENOR suggère        préoccupation, toutes les séries                                            certainement acquis dans un
que l’introduction précoce du TCZ       d’ACG rapportant des effets secon-                                          avenir proche, celui dans la PPR
en première ligne dans des formes       daires sérieux chez ces patients                                            devant attendre des résultats plus
récentes de PPR permettrait de          âgés. Des décès sont rapportés                                              solides. D’autres pistes thérapeu-
réduire rapidement la cortico-          notamment dans l’ACG (32, 45-47).                                           tiques biologiques sont certaine-
thérapie (37). De même, au cours        Compte tenu de l’âge des patients,                                          ment à exploiter dans la PPR et
de l’ACG, le TCZ introduit dans         de leur terrain, des comorbidités                                           l’ACG. Compte tenu de l’implica-
des formes récentes permettrait         et de la corticothérapie associée,                                          tion potentielle de l’IL-17 A dans
l’obtention d’une rémission dans        une posologie réduite à 4 mg/kg                                             l’ACG, la place de son blocage (ou
l’analyse rétrospective française       (ou 162 mg SC toutes les 2 sem)                                             de la voie de l’IL-23) reste à défi-
et le premier essai contrôlé (46,       est à discuter dans certains cas.                                           nir. Un essai (A three arm proof of
48). La durée du traitement n’est                                                                                   concept study of AIN457, ACZ885 or
pas non plus codifiée, le risque à                                                                                  corticosteroids in patients with poly-
l’arrêt étant la reprise évolutive de   CONCLUSION                                                                  myalgia rheumatica ; ClinicalTrials
la maladie. Le TCZ n’est pour l’ins-    Après les résultats globalement                                             NCT01364389) évaluant le sécu-
tant pas enregistré dans le traite-     décevants des anti-TNFα dans la                                             kinumab, le canakinumab (anti-
ment de l’ACG ou dans celui de la       PPR et l’ACG, nous entrons cer-                                             corps anti-IL-1α) et les CTC dans
PPR. Il ne figure pas non plus dans     tainement dans l’ère des biothé-                                            la PPR est en cours. Les biothé-
les recommandations d’utilisation,      rapies pour ces deux pathologies                                            rapies ont donc encore de beaux
mais son recours est envisagé et        avec des résultats extrêmement                                              jours devant elles dans ces deux
signalé comme prometteur dans           encourageants du TCZ dans l’ACG                                             maladies inflammatoires.

Rhumatos • JANVIER 2018 • vol. 15 • numéro 131                                                                                                             11
MISE AU POINT

                                                                                           « RoActemra est indiqué pour le trai-                                                      - invitation aux congrès : Abbvie, Amgen, BMS,
                                                                                                                                                                                      Janssen, MSD, Nordic, Novartis, Pfizer, Roche Pharma,
Depuis la rédaction de cet article :                                                       tement des patients adultes atteints                                                       Roche Chugai, UCB Pharma.
• l’étude GIACTA a été publiée :                                                           d’artérite à cellules géantes ».  n
Stone JH et al. Trial of tocilizumab
in giant cell arteritis. N Engl J med                                                      ✖✖L’auteur déclare avoir des conflits d’intérêts :
                                                                                           - interventions : Abbvie, Amgen, Biogen, Biogaran,
2017 ; 377 : 317-28.                                                                       BMS, Lilly, MSD, Pfizer, Roche Pharma, Roche Chugai,                                        Mots-clés
• le tocilizumab a obtenu une AMM                                                          UCB Pharma.                                                                                Pseudo-polyarthrite rhizomélique,
européenne en date du 18 sep-
                                                                                           - investigateur essais cliniques phase III/IV : Abbvie,
                                                                                                                                                                                      Artérite à cellules géantes, IL-6,
                                                                                           BMS, Janssen, MSD, Pfizer, Roche Pharma, Roche
tembre 2017 dont l’indication est :                                                        Chugai, UCB Pharma.                                                                        Tocilizumab, TNF-alpha

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