Biothérapies, pseudo-polyarthrite rhizomélique et artérite à cellules géantes - Rhumatos
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MISE AU POINT
Biothérapies, pseudo-
polyarthrite rhizomélique et
artérite à cellules géantes
État des lieux en 2018
Pr Éric Toussirot*
Résumé
La pseudo-polyarthrite rhizomélique (PPR) et l’ar- préjuger de l’intérêt de ces traitements dans la
térite à cellules géantes (ACG) sont deux patholo- PPR ou l’ACG. En revanche, l’agent anti-IL-6 toci-
gies inflammatoires du sujet âgé dont la prise en lizumab a connu un développement ces dernières
charge médicamenteuse repose sur la cortico- années dans ces 2 indications. Il a fait l’objet de
thérapie qui est à proposer en première ligne. Il nombreuses séries traitées en ouvert dans la
existe cependant des formes cortico-dépendantes PPR avec des résultats encourageants. Un essai
ou résistantes et nombre de patients ne tolèrent contrôlé est actuellement en cours dans la PPR.
pas ce traitement administré au long cours. Du Deux essais randomisés ont rapporté son effica-
fait d’une meilleure compréhension de la physio- cité dans l’ACG, cet agent permettant d’obtenir la
pathologie de ces pathologies, les traitements bio- rémission et également de réduire la dose cumu-
logiques ont été testés dans ces deux affections. lée en corticoïdes. Sa place exacte, le moment de
Les anti-TNFα donnent des résultats décevants son initiation par rapport à la corticothérapie ainsi
dans la PPR et l’ACG et ne sont pas recomman- que la durée du traitement restent à préciser. Cet
dés. L’abatacept a été évalué dans un essai rando- agent biologique constitue cependant une avancée
misé dans l’ACG, montrant sa capacité à réduire le importante dans la prise en charge de ces patholo-
risque de rechute chez les patients en rémission. gies inflammatoires longtemps limitées à la seule
Les données concernant l’anti-IL-1 et l’agent anti- corticothérapie. Nous entrons ainsi certainement
CD20 sont confidentielles et ne permettent pas de dans l’ère des biothérapies pour la PPR et l’ACG.
INTRODUCTION touchant électivement le sujet âgé. pathologies inflammatoires chro-
La pseudo-polyarthrite rhizo- Elles ont fait l’objet d’avancées niques à médiation immune. L’objet
mélique (PPR) et l’artérite à cel- dans le domaine des explorations, de cette revue est de faire le point
lules géantes (ACG) (ou maladie des critères de classification et de sur l’effet et la place de ces agents
de Horton selon la dénomination la compréhension physiopatholo- biologiques dans la prise en charge
européenne et notamment fran- gique, ce qui a abouti à des progrès de la PPR et de l’ACG en 2018. Pré-
cophone) sont deux pathologies sur le plan de leur prise en charge cisons d’emblée qu’aucune bio-
avec l’élaboration de nouvelles thérapie ne dispose pour l’instant
*Inserm CIC-1431, centre d’investigation clinique
biothérapie, pôle recherche, CHRU de Besançon, recommandations et l’arrivée de d’une autorisation d’utilisation
Fédération hospitalo-universitaire Increase,
Pôle Pacte (Pathologies aiguës chroniques trans- certaines nouveautés thérapeu- dans ces deux indications.
plantation éducation), université de Bourgogne
Franche-Comté, Département universitaire de tiques. Parmi celles-ci figurent les La PPR est un rhumatisme inflam-
Thérapeutique et EPILAB EA 4266 (Épigénétique
des infections virales et des maladies inflamma- biothérapies, traitements ciblés matoire s’exprimant sous forme
toires), Besançon.
hautement efficaces dans diverses d’un enraidissement douloureux
Rhumatos • JANVIER 2018 • vol. 15 • numéro 131 3MISE AU POINT des ceintures avec une sémiolo- forme de fièvre, d’une altération de trats inflammatoires non spéci- gie spécifique (1). Elle s’associe l’état général ou encore d’une PPR fiques comportant des lympho- pratiquement constamment à un dans 50 % des cas. Ces manifes- cytes T CD4+ et des macrophages syndrome inflammatoire systé- tations cliniques sont associées à ont été décrits au niveau synovial, mique. Les examens paracliniques un syndrome inflammatoire franc. notamment aux épaules. Dans se sont développés ces dernières Les critères de classification de l’ACG, l’infiltrat inflammatoire années dans cette pathologie en l’ACR sont anciens et n’ont pas été des artères temporales compor- démontrant l’intérêt de l’échogra- actualisés malgré des avancées tant lymphocytes, macrophages, phie articulaire, de l’IRM ou de la dans le domaine des explorations cellules géantes multinucléées tomographie par émission de posi- qui comportent notamment l’écho- est décrit depuis de nombreuses tons (TEP-TDM au FDG). L’écho- doppler artériel de l’artère tempo- années. Il est considéré que les graphie ainsi que l’IRM ont permis rale, l’IRM de l’artère temporale cellules dendritiques ayant une de préciser les structures anato- et l’angio-IRM artérielle ainsi que fonction de cellules présentatrices miques qui sont le siège du pro- le TEP-TDM (3). Une biopsie de d’antigènes, et localisées au niveau cessus inflammatoire c’est-à-dire l’artère temporale reste cependant de l’adventice-média des artères, les bourses séreuses (réalisant exigée pour le diagnostic d’ACG. initient une réponse immunitaire des bursites), les structures syno- avec recrutement et activation de viales et ténosynoviales (se tradui- lymphocytes T CD4+ qui sécrètent sant par des ténosynovites et à un BASES PHYSIO des cytokines incluant de l’IFNg moindre degré par des synovites). PATHOLOGIQUES qui semble jouer un rôle important Le TEP-TDM montre dans la PPR Sur le plan physiopathologique, dans l’activation des macrophages des foyers hypermétaboliques des même si des avancées ont été réa- (4). Les macrophages produisent régions articulaires concernées, lisées, ces deux affections restent localement diverses cytokines mais également des structures d’étiologie en grande partie inex- incluant de l’IL-1 et de l’IL-6, mais vasculaires (axe aortique et caro- pliquée. L’âge de début qui est une également du TNFa. L’expression tidien), indiquant une participation caractéristique commune est ainsi tissulaire vasculaire de cytokines de vascularite dans cette patholo- mystérieux si ce n’est que, pour pro-inflammatoires est ainsi bien gie, et soulignant parallèlement le la PPR, la présentation clinique à documentée depuis plusieurs lien entre la PPR et l’ACG, associa- prédominance rhizomélique est années avec mise en évidence tion qui concerne 15 % des PPR (1). une particularité propre au début au niveau de l’artère temporale Différents systèmes de critères de tardif (en atteste la présentation des cytokines IL-1b, IL-6 et TGFb classification de PPR ont été élabo- rhizomélique des polyarthrites dans l’ACG, mais aussi dans la rés, les plus récents sont ceux du rhumatoïdes - PR - du sujet âgé). PPR sans ACG, la présence d’IFNg groupe de l’EULAR et de l’ACR, qui Comme de nombreuses patholo- étant observée uniquement dans la prennent en compte de façon non gies inflammatoires à médiation situation d’ACG (5). L’inflammation obligatoire les données de l’écho- immune, le composant génétique dans la paroi vasculaire est donc graphie articulaire (2). est source de pistes sur certaines liée à la présence de lymphocytes L’ACG est une vascularite touchant molécules impliquées comme le T activés produisant de l’IL-2 et de les artères de gros et moyen ca- système HLA. Des associations l’IFNg, suggérant un profil fonc- libres avec une prédilection pour sont ainsi décrites entre le poly- tionnel Th1. Des données récentes les branches proximales de l’aorte morphisme génétique HLA DRB1 indiquent cependant l’implication (1). Sa sémiologie est typiquement (notamment HLA DRB1*04) et la des lymphocytes Th17, avec une en relation avec une atteinte des PPR et/ou l’ACG tout comme avec augmentation de cette population branches de la carotide avec une certains polymorphismes de di- cellulaire dans le sang périphé- expression céphalique sous forme verses cytokines (1). Ce sont les rique de patients avec ACG ou PPR de céphalées, d’une claudication études réalisées au niveau des et in situ, au niveau des artères de la mâchoire, d’une sensibilité sites pathologiques qui apportent temporales des patients avec ACG du scalp, d’une atteinte visuelle certains enseignements précieux (6). Le TNFα a également été iden- ou de l’arche aortique. Des mani- sur les systèmes cellulaires et/ tifié au sein des artères temporales festations systémiques générales ou sur les médiateurs solubles de patients avec ACG, notamment à sont également observées sous en cause. Dans la PPR, des infil- proximité de la limitante élastique 4 Rhumatos • JANVIER 2018 • vol. 15 • numéro 131
Biothérapies, pseudo-polyarthrite rhizomélique
et artérite à cellules géantes
interne (7). Enfin, les données des TRAITEMENT DE LA la cortico-résistance ou la rechute
cytokines circulantes dans la PPR PPR ET DE L’ACG ET lors de l’arrêt des CTC (1, 13). Il est
et l’ACG donnent des résultats va- RECOMMANDATIONS classique de dire qu’environ 50 %
riables tant en ce qui concerne le Le traitement de chacune de ces des patients avec une ACG présente
TNFα que l’IL-1 circulant, avec des affections repose en premier lieu une rechute lors de la diminution
valeurs élevées ou normales (4). sur la corticothérapie, qui reste le des CTC durant les premiers 12 à
Toutefois, les résultats concernant traitement de référence à proposer 18 mois de traitement. La rechute/
l’IL-6 sont plus cohérents : l’IL-6 en première ligne. La corticothéra- cortico-dépendance est aussi une
est une cytokine pléiotrope dont le pie est efficace dans la PPR et cette problématique fréquente dans la
rôle dans la PPR et l’ACG est connu observation fait partie des items des PPR, estimée à 50 % des cas égale-
depuis plus de 20 ans. Certains critères de classification proposés ment (1). Des traitements immuno-
travaux avaient rapporté des taux par Healey et al. (11). La dose ini- suppresseurs ont donc été évalués
élevés d’IL-6 circulante chez des tiale de corticoïdes (CTC), le schéma et proposés dans chacune de ces
patients suivis pour une ACG et/ de diminution et la durée de traite- pathologies et en premier lieu le
ou une PPR (8). La cellule produc- ment font l’objet de discussions méthotrexate (MTX). Dans la PPR,
trice d’IL-6 dans l’ACG et la PPR depuis plusieurs années, mais les son action est modeste (lors des es-
a été identifiée comme étant le recommandations internationales sais avec des doses de 7,5 à 10 mg/
monocyte/macrophage. Il avait été récentes permettent de bien déli- sem), mais ce traitement figure
d’emblée noté que les taux d’IL-6 miter le cadre de prescription : parmi les agents susceptibles d’ap-
étaient corrélés avec l’activité de dose initiale entre 12,5 et 25 mg/j, porter un effet d’épargne en CTC et
ces pathologies, en baissant lors durée minimum de traitement de il est inclus dans les recomman-
de la rémission ou de l’améliora- 12 mois avec un programme de dations européennes, notamment
tion clinique sous corticothérapie décroissance qui reste individuel chez les sujets à risque de rechute,
et en réaugmentant lors de l’arrêt (12). Pour l‘ACG, la corticothérapie ou avec traitement cortisonique
temporaire de ce traitement (9). Le reste également le traitement de prolongé ou en cas de mauvaise
taux d’IL-6 est cependant variable choix à administrer au plus tôt dès tolérance des CTC (12). La même
selon les patients avec notamment le diagnostic soupçonné ou prouvé position a été adoptée pour l’ACG
des valeurs plus élevées chez ceux dans le but de prévenir la survenue avec une méta-analyse montrant un
ayant un syndrome inflammatoire de complications ophtalmologiques effet positif du MTX (à la dose de 10
biologique marqué. Pour rappel, (13). La dose initiale est de 1 mg/kg à 15 mg/sem) en réduisant le taux
des travaux ont mis en évidence selon les recommandations inter- de rechutes et en diminuant la dose
l’expression d’IL-6 au niveau de la nationales (14), 0,7 mg/kg selon cumulative de CTC (17). Toutefois,
paroi vasculaire de l’artère tem- les recommandations du groupe force est de reconnaître que l’action
porale de patients atteints d‘ACG, d’étude français des artérites des de cet agent immunosuppresseur
mais aussi chez des patients ayant gros vaisseaux (GEFA) pour les ACG n’est pas spectaculaire et qu’il ne
une PPR (sans ACG associée) (5). non compliquées (15). Les spé- résout pas toutes les situations
À côté de ces différents acteurs/ cificités de prise en charge selon cliniques complexes. Les autres
médiateurs du système immuni- l’existence de certaines complica- immunosuppresseurs n’ont pas de
taire participent également des tions sont détaillées dans ces diffé- place dans la PPR. Dans l’ACG, hor-
facteurs d’environnement en partie rentes recommandations. La durée mis l’azathioprine qui peut apporter
identifiés (rôle d’agents infectieux de traitement de l’ACG est variable un bénéfice en termes d’épargne
pouvant rendre compte de la dis- et peut s’étendre sur plusieurs an- cortisonique, les autres immuno-
tribution géographique de la PPR nées, source de complications de suppresseurs (ciclosporine, hy-
avec un gradient Nord-Sud, mise l’exposition au long cours à cette droxychloroquine, dapsone) n’ont
en évidence au sein de l’artère classe médicamenteuse. En effet, pas d’intérêt (15).
temporale de l’ARN de Burkhol- 86 % des patients avec une ACG
deria pseudomallei, bactérie Gram présentent des complications de la
négative chez des patients atteints corticothérapie à 10 ans (16). BIOTHÉRAPIES
d’ACG, résultat présenté lors du Les difficultés auxquelles les clini- DANS LA PR ET L’ACG
congrès de l’ACR en 2012, non ciens sont confrontés dans la PPR Du fait d’un besoin de réduire la
confirmé par la suite (10)). et l’ACG sont la cortico-dépendance, corticothérapie dans ces situa-
Rhumatos • JANVIER 2018 • vol. 15 • numéro 131 5MISE AU POINT
TABLEAU 1 - ESSAIS RANDOMISÉS ÉVALUANT L’EFFICACITÉ DES ANTI -TNFΑ DANS LA
PSEUDO-POLYARTHRITE RHIZOMÉLIQUE ET L’ARTÉRITE À CELLULES GÉANTES.
Nombre Critère
Auteur
Pathologie de Agent biologique Schéma principal de Résultats
(référence)
sujets jugement
IFX IFX + CTC % de patients IFX : 30 %
Salvanari PPR
51 3 mg/kg semaines versus CTC + sans rechute à Placebo : 37 %
(20) récentes
0, 2, 6, 14, 22 placebo semaine 52 p = 0,8
Baisse du DAS
PPR de 24 %
ETA seul ou
Kreiner PPR ETA Indice DAS- bras étanercept
20 placebo seul (pas
(21) récentes 25 mg x 2 /sem PPR semaine 2 (p = 0,011
de CTC)
comparativement
à l’inclusion)
Taux de Bras IFX : 43 %
Hoffman ACG IFX + CTC ou CTC patients en Bras placebo :
44 IFX 5 mg/kg
(22) récentes + placebo rémission 50 %
semaine 22 p = 0,65
Bras étanercept :
Martinez– 50 %
ETA + CTC ou Arrêt de la CTC
Taboada ACG 17 ETA 50 mg/sem Bras placebo :
placebo + CTC semaine 52
(23) 22,2 %
P = NS
Bras ADA : 58,9 %
Seror ACG ADA 40 mg/ ADA + CTC ou Rémission Bras placebo :
70
(24) récentes 2 sem placebo + CTC semaine 26 50 %
P = 0,46
(PPR : pseudo-polyarthrite rhizomélique ; ACG : artérite à cellules géantes ; IFX : infliximab ; ETA : étanercept ; ADA : adalimumab ; CTC : corticoïdes)
tions cliniques difficiles et donc porale des patients ayant une ACG l’infliximab 3 mg/kg aux semaines
de limiter ses effets secondaires, (4, 7). Après des résultats encou- 0, 2, 6, 14 et 22 plus une corticothé-
différentes biothérapies ont été rageants dans quelques séries rapie de 15 mg/j avec une décrois-
testées aussi bien dans la PPR que traitées en ouvert (19), des essais sance sur 16 semaines ou la corti-
dans l’ACG (18). Les différentes randomisés ont été réalisés dans cothérapie selon le même schéma
classes de biothérapies actuelle- la PPR et l’ACG. et un placebo IV. Le critère de ju-
ment utilisées dans la PR ont donc gement principal était le taux de
été testées dans la PPR et/ou l’ACG >>PPR et anti-TNFα (Tab. 1) patients sans rechute ou récidive
et les résultats disponibles corres- Deux essais randomisés sont dis- à la semaine 52. Les résultats ne
pondent à des cas cliniques et/ou ponibles, l’un avec l’infliximab, montrent pas de différence entre
séries de patients traités en ou- le second avec l’étanercept. Les les 2 groupes : le taux de patients
vert, mais aussi à quelques essais autres anti-TNFα n’ont pas été spé- sans rechute à cette date était de
contrôles et randomisés. cifiquement évalués dans la PPR. 30 % dans le bras infliximab + CTC
L’essai avec l’infliximab a été réa- versus 37 % dans le bras placebo +
■■ANTI-TNFα ET PPR/ACG lisé par l’équipe de Salvanari et al. CTC (p = 0,8).
Ce sont les anti-TNFα qui ont été (20). Il s‘agit d’un essai randomisé Le second essai a été réalisé avec
testés en premier dans la PPR ou contrôlé versus placebo chez des l’étanercept et comportait des
l’ACG. Le rationnel reposait sur les patients ayant un diagnostic récent patients PPR également nouvelle-
valeurs élevées de cette cytokine de PPR. Les sujets avec ACG ou ment diagnostiqués et naïfs de CTC
dans le sérum des patients et éga- ayant reçu au préalable des CTC (21). Cette étude comportait aussi
lement sur l’expression tissulaire n’étaient pas inclus. Les patients des témoins n’ayant pas une PPR.
de TNFα au niveau de l’artère tem- étaient randomisés pour recevoir Dans chaque groupe, les sujets
6 Rhumatos • JANVIER 2018 • vol. 15 • numéro 131Biothérapies, pseudo-polyarthrite rhizomélique
et artérite à cellules géantes
recevaient soit l’étanercept 25 mg deux groupes (43 % dans le bras mab) dans l’ACG.
x 2/sem, soit le placebo pendant infliximab et 50 % dans le bras pla-
2 semaines. Le critère principal cebo ; p = 0,65), tout comme pour ■■ANTI-CD20 ET PPR/ACG
de jugement était la variation de certains critères secondaires (dose Il n’existe aucune donnée sur le
l’indice d’activité DAS-PPR entre cumulative de CTC). traitement de la PPR avec le rituxu-
l‘inclusion et 2 semaines. Dans le L’essai avec l’étanercept compor- mab (RTX). Un cas clinique rapporte
groupe PPR ayant reçu l’étaner- tait un effectif faible de patients l’expérience du RTX dans l’ACG (26).
cept, la variation du DAS-PPR était (N = 17) (23). Il s’agissait de pa- Il s’agit d’une femme de 82 ans pré-
de 24 % alors qu’il n’y avait pas de tients avec une ACG prouvée his- sentant une ACG avec signes visuels
variation sous placebo. Les résul- tologiquement, qui recevaient une qui développait des signes d’intolé-
tats sont cependant présentés corticothérapie, mais dévelop- rance aux CTC et qui rechutait des
comme une variation avant/après paient des effets secondaires (dia- signes ophtalmologiques lors de la
traitement et il n’est pas indiqué bète, ostéoporose, hypertension). diminution du traitement cortiso-
ceux portant sur la comparaison Huit patients recevaient l’étaner- nique. Après une perfusion de RTX
entre le groupe verum (étaner- cept et 9 le placebo en association (en association avec du cyclophos-
cept) et le groupe placebo. Chez les avec la corticothérapie selon un phamide), la patiente n’avait plus
sujets témoins sans PPR, aucune schéma de diminution imposé. Le aucun signe clinique, une normali-
variation du DAS-PPR n’était ob- critère principal était la possibilité sation de la CRP et une régression
servée sous étanercept ou placebo. d’arrêter les CTC à 12 mois. À cette des signes inflammatoires objectifs
Les auteurs concluent à un effet date, 50 % du groupe étanercept et en TEP- TDM.
de l’étanercept rapide et sur du 22,2 % du groupe placebo avaient
court terme dans la PPR récente un contrôle de leur maladie sans ■■ANTI-IL-1 ET PPR/ACG
et n’ayant pas reçu de CTC. L’effet CTC (p = non significatif, mais non De même, les données sont très
est cependant commenté comme indiqué dans la publication !). limitées pour l’agent anti-IL-1 ana-
étant « modeste ». Enfin, le troisième essai est français kinra dans la PPR et l’ACG. Aucun
multicentrique coordonné par le patient ayant une PPR n’a été trai-
>>ACG et anti-TNFα (Tab. 1) groupe de Kremlin-Bicètre (24). Les té par l’anakinra. Une publication
Trois essais randomisés sont dis- patients recrutés (n = 70) avaient française rapporte l’expérience de
ponibles ainsi qu’une méta-ana- une forme récente d’ACG et rece- l’anakinra dans l’ACG (27). Il s’agit
lyse. Les produits évalués étaient vaient une corticothérapie initiale de 3 observations d’ACG ayant des
l’infliximab, l’étanercept et l’ada- de 0,7 mg/kg avec soit l’adalimu- complications de la corticothérapie
limumab. Il s’agissait de patients mab 40 mg SC/2 sem, soit le pla- au long cours ou en rechute lors de
nouvellement diagnostiqués dans cebo pendant 10 semaines. Le cri- la diminution des CTC. L’évolution
deux études et de patients ayant tère de jugement était la rémission dans ces 3 cas est favorable, l’ana-
une forme CTC dépendante ou avec à la semaine 26. Il n’y avait pas de kinra apportant un contrôle des ma-
effets secondaires de la CTC dans différence pour ce critère entre les nifestations cliniques et permettant
la troisième. 2 bras : 58,9 % sous adalimumab de réduire la CTC, l’inflammation
L’infliximab a été évalué dans l’ACG versus 50 % sous placebo (p = 0,46). systémique ainsi que l’inflammation
dans un essai multicentrique in- Une méta-analyse récente a recen- artérielle sur le TEP-TDM.
ternational (22). Quarante-quatre sé les articles rapportant l’effet des
patients ont été randomisés pour biothérapies dans l’ACG (25). Ont ■■ABATACEPT ET PPR/ACG
recevoir l’infliximab 5 mg/kg ou été pris en compte les essais ran- Il n’y a aucune donnée sur le trai-
le placebo. Ils étaient en rémis- domisés ainsi que les séries ayant tement de la PPR par l’abatacept.
sion après avoir reçu les CTC. La traité plus de 2 patients. Vingt-cinq En revanche, un essai randomisé
corticothérapie était diminuée articles ont été analysés prenant a été réalisé dans l’ACG (Tab. 2) (28).
rapidement selon un schéma en compte les 3 essais randomisés Il s’agit d’un essai multicentrique,
prédéterminé. Le critère princi- avec les anti-TNFα cités ci-dessus. randomisé en double aveugle
pal de jugement était la propor- La conclusion de la méta-analyse chez des patients ayant une forme
tion de patients sans rechute à la est qu’il n’y a aucune démonstra- récente ou en rechute d’ACG. Les
semaine 22. Il n’y avait pas de dif- tion de l’efficacité des anti-TNFα patients recevaient les CTC avec
férence pour ce critère entre les (infliximab, étanercept ou adalimu- de l’abatacept 10 mg/kg aux jours
Rhumatos • JANVIER 2018 • vol. 15 • numéro 131 7MISE AU POINT
TABLEAU 2 - ESSAI RANDOMISÉ ÉVALUANT L’EFFICACITÉ DE L’ABATACEPT DANS
L’ARTÉRITE À CELLULES GÉANTES.
Nombre Agent Critère principal
Auteur Pathologie Schéma de l’étude Résultats
de sujets biologique de jugement
Abatacept IV 10 mg/
Abatacept :
kg ou placebo à la Taux de patients
48 %
Langford (28) ACG 41 Abatacept semaine 12 après sans rechute à
Placebo : 31 %
CTC et 4 perfusions 1 an
p = 0,049
d’abatacept
1, 15 et 29 puis à 8 semaines. À Les patients traités correspondent évalué en ouvert l’effet de 3 per-
12 semaines, ceux en rémission à des formes cortico-dépendantes fusions de 8 mg/kg de TCZ chez
étaient randomisés pour pour- ou cortico-résistantes. Certains 20 patients ayant une maladie
suivre l’abatacept en perfusion avaient de multiples comorbidités récente (moins d’un an) avec un
mensuelle ou pour recevoir le pla- limitant l’usage de la corticothé- relais par une corticothérapie
cebo. En parallèle, la corticothéra- rapie. Le TCZ était habituellement entre 0,15 et 0,3 mg/kg/j (37). Les
pie était diminuée selon un schéma administré à la dose de 8 mg/kg en résultats montrent chez tous les
codifié et ce traitement était stoppé monothérapie, sans MTX associé. patients une baisse rapide du score
à la semaine 28. Le critère princi- Les patients avaient reçu au pré- DAS-PPR après la première perfu-
pal de jugement était la durée de la alable un ou plusieurs immuno- sion de TCZ ainsi qu’un possible
rémission. Quarante-neuf patients suppresseurs voire un anti-TNFα. effet d’épargne cortisonique. Une
participaient à cet essai et 41 ont Dans la majorité des cas, l’effica- efficacité est également constatée
été randomisés. La dose de CTC cité du TCZ sur les symptômes cli- sur l’inflammation objective éva-
était de 20 mg à la semaine 12 et niques est rapide (1 à 3 mois) tout luée selon le TEP-TDM.
ce traitement était stoppé à la se- comme la variation du DAS-PPR, L’essai SEMAPHORE (Safety and
maine 28. Le taux de sujets sans de la CRP, ainsi que le résultat sur efficacy of tocilizumab versus pla-
rechute était de 48 % dans le bras l’épargne cortisonique. Dans une cebo in polymyalgia rheumatica with
abatacept et 31 % dans le groupe série rétrospective du Club Rhu- glucocorticoid dependance, Clincal-
placebo (p = 0,049). Le traitement matismes et Inflammation (CRI) Trials.gov NCT02908217, coordonné
par abatacept était par ailleurs comportant 7 cas avec un suivi pro- par le service de rhumatologie de
bien toléré. longé (moyenne : 19,4 ± 7,1 mois), le Brest), essai randomisé évaluant le
TCZ a pu être stoppé sans rechute TCZ comparativement à un placebo
■■ANTI-IL-6 ET PPR/ACG chez les patients pour lesquels le dans la PPR corticodépendante,
Compte tenu du rationnel impli- traitement avait été institué rapi- est actuellement en cours (38).
quant l’IL-6 comme l’un des mé- dement (1 à 4 mois après le dia-
diateurs de la réaction inflamma- gnostic), permettant ainsi d’obte- >>ACG et tocilizumab
toire de la PPR et l’ACG, il était nir un sevrage cortisonique et une Le bénéfice du TCZ est mieux docu-
légitime de cibler cette cytokine. guérison accélérés en quelques menté dans l’ACG (32, 39-46). Plu-
Le tocilizumab (TCZ), anticorps mois (2 à 3 mois) (35). Des résul- sieurs séries rapportent ainsi des
anti-récepteur de l’IL-6 a donc été tats d’efficacité équivalents ont été données d’efficacité et de tolérance
évalué chez des patients présen- observés dans une série de 13 pa- du TCZ dans l’ACG. Les patients
tant une forme réfractaire de PPR tients japonais (33). Dans une série ayant reçu du TCZ présentaient le
ou d’ACG (29). nord-américaine de 10 cas de PPR plus souvent une forme cortico-
récentes traitées précocement par dépendante ou résistante d’ACG.
>>PPR et tocilizumab le TCZ, 9/10 étaient en rémission à La plupart avait reçu une ou plu-
Les données d’efficacité du TCZ 6 mois et avaient stoppé la cortico- sieurs lignes d’immunosuppres-
dans la PPR reposent actuellement thérapie à 4 mois (36). seurs et quelques patients, un anti-
uniquement sur des cas cliniques L’étude TENOR (Tocilizumab effect TNFα ou une autre biothérapie. La
isolés ou des séries limitées de pa- in polymyalgia rheumatica) est un dose de CTC lors de l’initiation du
tients traités en ouvert (30-37, 29). essai bicentrique français, qui a traitement était variable, entre 6 et
8 Rhumatos • JANVIER 2018 • vol. 15 • numéro 131Biothérapies, pseudo-polyarthrite rhizomélique
et artérite à cellules géantes
60 mg d’équivalent de prednisone. tolérance de la corticothérapie seul étant publié (Tab. 3). Le pre-
La posologie du TCZ était de 8 mg/ et pour 2 patients, la présence de mier est un essai contrôlé rando-
kg, ramenée dans certains cas à signes de sévérité (atteinte ophtal- misé contre placebo chez 30 pa-
4 mg/kg en raison d’une toxicité hé- mologique, nécrose du scalp) (46). tients ayant une ACG récente ou
matologique (32, 45). Dans tous ces Vingt-huit patients sur 34 étaient en rechute (48). Les patients rece-
cas, la réponse clinique était favo- améliorés, mais avec persistance vaient le TCZ à la dose de 8 mg/kg
rable dans un délai de 1 à 3 mois. d’une symptomatologie dans 6 cas, toutes les quatre semaines ou un
Cependant, un nombre limité de incluant le patient avec trouble placebo, en association pour ces
patients n’était pas amélioré, no- visuel. Lorsque le traitement était 2 groupes avec une corticothéra-
tamment ceux avec complication interrompu pour une amélioration pie à la dose initiale de 1 mg/kg/j.
ophtalmologique qui ne récupé- clinique, une rechute est surve- Le critère principal d’évaluation
raient pas sur le plan visuel (45, nue dans 6/20 cas. En revanche, ou pourcentage de rémission à la
46). Chez un patient décédé d’un lorsque le traitement par TCZ avait 12e semaine était de 85 % dans le
infarctus du myocarde survenu été débuté précocement (< 3 mois groupe TCZ versus 40 % dans le
sous traitement par TCZ, l’autopsie par rapport au diagnostic), aucun groupe placebo, différence signi-
montrait la persistance de signes patient ne rechutait à l’arrêt du ficative (p = 0,03). Par ailleurs,
d’inflammation artérielle (caro- TCZ. Des effets indésirables ont été un effet significatif sur la dose de
tides, sous-clavières et tempo- rapportés dont 3 cas de neutropé- CTC a été observé à 2 et 6 mois
rale) malgré une réponse clinique nie, 2 infections dont une avec choc en faveur du groupe TCZ compa-
(32). Le TCZ permettait également septique entraînant le décès et un rativement au groupe placebo. La
d’obtenir une réduction de la corti- cas de cytolyse hépatique. L’étude seconde étude GiACTA (A study of
cothérapie, sans sevrage total (45, française HORTOCI (Evaluation of RoActemra/Actemra - tocilizumab -
46). Parallèlement, l’inflammation tocilizumab as an add-on therapy in patients with giant cell arteritis ;
était améliorée sur le plan biolo- to corticoids in Horton’s disease : ClinicalTrials.gov NCT0179113) est
gique ainsi qu’en imagerie (TEP- proof of concept stud ; ClinicalTrials. un essai multicentrique, interna-
TDM) (32, 41). Le traitement était gov NCT01910038) est un essai en tional, contrôlé versus placebo,
cependant prolongé dans la plupart ouvert avec un suivi sur 12 mois de ayant inclus 251 patients (49).
des cas (12-17 mois). Deux larges 20 patients avec ACG pour lesquels Les résultats de cet essai ont été
séries de patients ayant une ACG une corticothérapie dégressive est présentés en séance plénière au
traitée par TCZ sont disponibles imposée pour atteindre une poso- congrès de l’ACR en 2016. L’objec-
dans la littérature. La première est logie de 0,1 mg/kg/j à 6 mois (47). tif principal était le maintien de la
une analyse rétrospective de 22 pa- Dans cet essai qui concerne des rémission à la 52e semaine. Les
tients présentant diverses mani- patients avec ACG récente, le TCZ patients inclus avaient une ACG
festations cliniques, dont 2 avec était administré chez tous les pa- débutante ou en rechute, mais
une atteinte visuelle (45). Dix-neuf tients à la dose de 8 mg/kg selon active. Ils étaient randomisés en
patients sur 22 ont été considérés un schéma comportant 4 perfu- 4 groupes : TCZ 162 mg SC/sem
comme répondeurs cliniquement sions mensuelles. Le critère prin- + CTC pendant 26 semaines, TCZ
avec parallèlement une baisse de cipal de jugement était le taux de 162 mg toutes les 2 semaines +
la corticothérapie de 18,75 mg/j à patients en rémission avec une CTC sur 26 semaines, CTC sur
5 mg/j. Cette série rapporte toute- dose de CTC ≤ 0,1 mg/kg à la se- 26 semaines + placebo et CTC sur
fois des effets secondaires sévères maine 26. 75 % des patients rem- 52 semaines + placebo. La CTC
à type de neutropénie, pneumopa- plissait ce critère (ce qui est plus initiale était de 20 à 60 mg/j et
thie, infection à CMV nécessitant élevé que le taux observé dans le était diminuée progressivement.
l’arrêt du traitement et un décès bras placebo de l’étude avec l’ada- Deux cent cinquante et un patients
par accident vasculaire cérébral limumab dans l’ACG qui prévoyait participaient à cet essai. Le cri-
dans un contexte d’endocardite le même rythme de décroissance tère principal d’évaluation était
infectieuse. La seconde série en CTC [50 %]) (24). Toutefois, des la rémission à la semaine 52. Les
est une analyse rétrospective de rechutes étaient observées dans résultats sont démonstratifs en
34 cas traités en France et rappor- 25 % des cas. faveur des bras traités par TCZ :
tée sous l’égide du CRI, l’indication Deux essais contrôlés évaluant le 56 % et 53,1 % dans les groupes
du TCZ reposant sur une mauvaise TCZ dans l’ACG ont été réalisés, un TCZ hebdomadaire et toutes les
Rhumatos • JANVIER 2018 • vol. 15 • numéro 131 9MISE AU POINT
TABLEAU 3 - ESSAIS RANDOMISÉS ÉVALUANT L’EFFICACITÉ DU TOCILIZUMAB
DANS L’ARTÉRITE À CELLULES GÉANTES.
Critère
Nombre Agent
Auteur Pathologie Schéma de l’étude principal de Résultats
de sujets biologique
jugement
CTC à dose Taux de Bras TCZ : 85 %
Villiger ACG récentes dégressive et TCZ patients sans Bras placebo :
30 TCZ 8 mg/kg IV
(48) ou en rechute IV/mois ou placebo rechute à 40 %
pendant 1 an semaine 12 p = 0,03
Bras TCZ
4 bras :
162 mg/sem +
TCZ 162 mg/sem +
CTC : 56 %
CTC sur 26 sem
TCZ 162 mg Taux de Bras TCZ
TCZ 162 /2 sem +
SC/sem ou patients sans 162 mg/ 2 sem +
Stone (49) ACG actives 251 CTC sur 26 sem
toutes les rechutes à CTC : 53,1 %
CTC sur 26 sem +
2 semaines semaine 12 Bras placebo
placebo
+ CTC 26 sem :
CTC sur 52 sem +
14 %
placebo
p < 0,0001
2 semaines respectivement, com- séries ouvertes sont cependant pie. La durée du traitement n’est
parativement à 14 % dans le bras négatifs dans les essais contrôlés. cependant pas déterminée ni la
placebo et CTC sur 26 semaines Seul l’étanercept fait preuve d’une dose optimale. Seule la forme IV
(p < 0,0001) (Fig. 1). Le taux de pa- certaine efficacité (qui est cepen- a été évaluée. D’autre part, nous
tients en rémission sous TCZ à la dant discutable compte tenu de la n’avons aucune indication sur l’ef-
semaine 52 était également plus présentation des résultats) dans fet de l’abatacept sur les signes de
élevé comparativement au groupe la PPR chez des patients naïfs de PPR, tout comme sur les manifes-
avec CTC sur 52 semaines + pla- CTC. La plupart des essais rando- tations à type de complications de
cebo (17,2 %) (p < 0,0002). La dose misés étant négatifs, la classe des l’ACG (atteinte ophtalmologique
cumulative en CTC était moindre anti-TNFα n’est donc pas conseil- notamment). Ces données sont
dans les groupes TCZ comparati- lée dans les recommandations de donc à compléter et à confirmer.
vement aux bras placebo. L’inci- prise en charge de la PPR et de De même, l’abatacept n’est ac-
dence des effets secondaires était l’ACG (12,14,15). Rappelons ici et tuellement pas autorisé dans le
équivalente entre les 4 groupes. en toute logique qu’aucun anti- traitement de l’ACG.
TNFα n’a actuellement une autori- Finalement, ce sont les données
sation de mise sur le marché dans sur l’anti-IL-6 qui sont les plus
DISCUSSION ces indications. étoffées et solides (29). Des résul-
Les biothérapies, agents ciblant Les données concernant l’utili- tats sont disponibles dans la PPR
sélectivement certaines cyto- sation du rituximab ou de l’agent (séries en ouvert, un essai contrô-
kines, sont donc testées depuis anti-IL-1 sont trop confidentielles lé en cours) et dans l’ACG (séries
une dizaine d’années dans la PPR pour que l’on puisse en tirer des en ouvert, deux essais randomi-
et l’ACG. Les données reposent conclusions. De même, ces agents sés, dont un de forte puissance).
surtout sur des essais en ouvert, ne sont pas indiqués dans le traite- Les résultats de ces différentes
le nombre d’essais randomisés ment de la PPR et de l’ACG. études suggèrent donc l’effica-
étant plus limité. Pour des rai- Concernant l’abatacept, les résul- cité du TCZ dans la PPR et l’ACG.
sons historiques de disponibilité tats de l’essai contrôlé dans l’ACG Celle-ci est constatée rapidement
initiale sur le marché et selon le suggèrent donc un maintien de sur les critères cliniques comme
rationnel scientifique, ce sont la rémission (réduction du risque le score DAS-PPR dans la PPR, les
les anti-TNFα qui ont été évalués de rechute) chez des patients manifestations cliniques de l’ACG
en premier dans la PPR et l’ACG. recevant ce traitement en asso- et sur la correction du syndrome
Les résultats prometteurs sur les ciation initiale à la corticothéra- inflammatoire. Des résultats sur
10 Rhumatos • JANVIER 2018 • vol. 15 • numéro 131Biothérapies, pseudo-polyarthrite rhizomélique
et artérite à cellules géantes
l’inflammation objective vascu-
laire/périarticulaire en TEP-TDM 60 p < 0,0001
% de patients en rémission prolongée
sont également disponibles. Le 50
TCZ est actif dans l’ACG en per-
40
mettant d’obtenir la rémission
comparativement au placebo chez 30
des patients ayant une forme ré-
20
cente ou en rechute de la maladie.
Il permet, fait très important, de 10
limiter la dose cumulative en CTC. 0
Nous ne disposons pas de preuve Placebo + Placebo + TCZ 162 mg/sem TCZ 162 mg/2 sem
CTC 26 sem CTC 52 sem + CTC 26 sem + CTC 26 sem
scientifique de l’efficacité du TCZ
dans la PPR, l’essai contrôlé SE-
FIGURE 1 - Taux de patients en rémission prolongée à 12 mois (critère
MAPHORE étant en cours, mais
principal) dans l’étude GiACTA évaluant l‘efficacité du tocilizumab dans
les données en ouvert sont suffi-
l‘artérite à cellules géantes (49).
samment homogènes pour prédire
un effet favorable. Certaines ques-
tions restent cependant en sus- l’ACG (15). Ainsi, les indications et dans la PPR, sous réserve des
pens comme le moment de l’initia- envisageables du blocage de l’IL- résultats de l’essai contrôlé. Ces
tion de cet agent biologique dans 6 dans l’ACG et la PPR (et sous données constituent une véritable
la PPR et l’ACG. Les cas rapportés réserve d’un futur libellé de l’au- avancée thérapeutique dans ces
correspondent le plus souvent à torisation de mise sur le marché) affections qui sont depuis long-
des formes anciennes et réfrac- sont l’administration en seconde temps limitées à la seule corti-
taires. Dans l’analyse rétrospective ligne en cas de cortico-dépen- cothérapie avec les effets secon-
du CRI portant sur des patients dance ou de rechutes itératives ou daires que l’on connait. Le TCZ
atteints de PPR, trois patients ont conditionnellement en première n’est pour l’instant pas reconnu
été traités rapidement avec une ligne en cas de comorbidités fai- par les agences réglementaires
évolution favorable (35). Les don- sant craindre une corticothérapie en tant que traitement indiqué
nées de la série nord-américaine à dose élevée. La tolérance du dans l’ACG. L’enregistrement de
vont également dans le même traitement reste cependant une cette biothérapie dans l’ACG sera
sens (36). L’essai TENOR suggère préoccupation, toutes les séries certainement acquis dans un
que l’introduction précoce du TCZ d’ACG rapportant des effets secon- avenir proche, celui dans la PPR
en première ligne dans des formes daires sérieux chez ces patients devant attendre des résultats plus
récentes de PPR permettrait de âgés. Des décès sont rapportés solides. D’autres pistes thérapeu-
réduire rapidement la cortico- notamment dans l’ACG (32, 45-47). tiques biologiques sont certaine-
thérapie (37). De même, au cours Compte tenu de l’âge des patients, ment à exploiter dans la PPR et
de l’ACG, le TCZ introduit dans de leur terrain, des comorbidités l’ACG. Compte tenu de l’implica-
des formes récentes permettrait et de la corticothérapie associée, tion potentielle de l’IL-17 A dans
l’obtention d’une rémission dans une posologie réduite à 4 mg/kg l’ACG, la place de son blocage (ou
l’analyse rétrospective française (ou 162 mg SC toutes les 2 sem) de la voie de l’IL-23) reste à défi-
et le premier essai contrôlé (46, est à discuter dans certains cas. nir. Un essai (A three arm proof of
48). La durée du traitement n’est concept study of AIN457, ACZ885 or
pas non plus codifiée, le risque à corticosteroids in patients with poly-
l’arrêt étant la reprise évolutive de CONCLUSION myalgia rheumatica ; ClinicalTrials
la maladie. Le TCZ n’est pour l’ins- Après les résultats globalement NCT01364389) évaluant le sécu-
tant pas enregistré dans le traite- décevants des anti-TNFα dans la kinumab, le canakinumab (anti-
ment de l’ACG ou dans celui de la PPR et l’ACG, nous entrons cer- corps anti-IL-1α) et les CTC dans
PPR. Il ne figure pas non plus dans tainement dans l’ère des biothé- la PPR est en cours. Les biothé-
les recommandations d’utilisation, rapies pour ces deux pathologies rapies ont donc encore de beaux
mais son recours est envisagé et avec des résultats extrêmement jours devant elles dans ces deux
signalé comme prometteur dans encourageants du TCZ dans l’ACG maladies inflammatoires.
Rhumatos • JANVIER 2018 • vol. 15 • numéro 131 11MISE AU POINT
« RoActemra est indiqué pour le trai- - invitation aux congrès : Abbvie, Amgen, BMS,
Janssen, MSD, Nordic, Novartis, Pfizer, Roche Pharma,
Depuis la rédaction de cet article : tement des patients adultes atteints Roche Chugai, UCB Pharma.
• l’étude GIACTA a été publiée : d’artérite à cellules géantes ». n
Stone JH et al. Trial of tocilizumab
in giant cell arteritis. N Engl J med ✖✖L’auteur déclare avoir des conflits d’intérêts :
- interventions : Abbvie, Amgen, Biogen, Biogaran,
2017 ; 377 : 317-28. BMS, Lilly, MSD, Pfizer, Roche Pharma, Roche Chugai, Mots-clés
• le tocilizumab a obtenu une AMM UCB Pharma. Pseudo-polyarthrite rhizomélique,
européenne en date du 18 sep-
- investigateur essais cliniques phase III/IV : Abbvie,
Artérite à cellules géantes, IL-6,
BMS, Janssen, MSD, Pfizer, Roche Pharma, Roche
tembre 2017 dont l’indication est : Chugai, UCB Pharma. Tocilizumab, TNF-alpha
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12 Rhumatos • JANVIER 2018 • vol. 15 • numéro 131Vous pouvez aussi lire
