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CANCER DU COL
ET
VACCIN ANTI-HPV
Daniel RAUDRANT
-Centre Hospitalier Lyon Sud –Sce de chirurgie gynécologique et cancérologie
-Hôtel Dieu de Lyon – Sce de gynécologie-obstétrique -
- Les Jeudis de l’Europe – 24 novembre 2007 -
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LE CANCER DU COL
Fréquence en diminution sensible :
1975 1980 2000
Incidence pour 100 000 22,4 14,2 8
En France
• Soit 3300 cancers du col par an ( 1000 décès)
• 1/3 des cancers surviennent chez des femmes dépistées avec une
fréquence variable
• la pratique d’un frottis annuel réduirait le nombre de cancers de 30%
soit 360 cas en France ( d’après SAWAYA FG N.Engl J. Med 2003 )
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Les Néoplasies Intra-Epithéliales du col utérin
Évolution de l’incidence en 2000
de la mortalité par cancer
en France en 2000
en 2005
en 2005
en 2005
en 2002
Auteur :
Bernard Huynh
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Un cancer qui touche la femme jeune :
Un pic d’incidence à 40 ans
Incidence et Mortalité estimées par âge pour l’année 20001
Incidence croissante du cancer du col de l’utérus à partir
06 HPV 121 08/06
de 20 ans. Pic d’incidence à 40 ans
1. Exbrayat C. InVS 2003; 109.
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ANATOMOPATHOLOGIE
Le cancer naît au niveau de la zone de jonction entre
épithélium malpighien exocervical et épithélium
glandulaire endocervical
90 % des cancers sont de type épidermoïde
10 % des cancers sont de type glandulaire.
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ANATOMOPATHOLOGIE
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ANATOMOPATHOLOGIEwww.lesjeudisdeleurope.org
LE TYPE HISTOLOGIQUEwww.lesjeudisdeleurope.org
LE TYPE HISTOLOGIQUEwww.lesjeudisdeleurope.org
LE TYPE HISTOLOGIQUEwww.lesjeudisdeleurope.org
Quels rôles jouent les Human Papilloma
Virus ( HPV ) dans la genèse du cancer du col
L’ADN des HPV est détecté dans 90 à 100% des cancers
du col tant épidermiques que glandulaires.
Même relation étroite entre HPV et les états
précancéreux.
(dysplasie = Cervical Intraepithelial Neoplasia
= lésion de haut grade selon Bethesda)www.lesjeudisdeleurope.org
HPV
Il existe plus de 300 types d’HPV mais seuls certains
sont oncogènes : les types 16 – 18 – 31 – 33 – 35 – 39
84 % des cancers du col
Les types 6 et 11 correspondent aux condylomes
vénériens ( crêtes de coq) toujours béninswww.lesjeudisdeleurope.org
HPV
Le portage d’HPV est d’une grande fréquence chez une
femme jeune : 32% des femmes de 18 à 35 ans sont
porteuses d’HPV et 8% d’HPV oncogène
Risque cumulé pour une femme 70 à 80%
L’HPV est éliminé en moyenne spontanément en 6 mois
pour les faibles risques et en 16 mois pour les HPV majeurs.
A 2 ans 9% des HPV persistent (les HPV oncogènes surtout).
Délai important entre le portage d’HPV et le cancer du colwww.lesjeudisdeleurope.org
Histoire naturelle de l’infection à HPV
• 70 % des personnes sexuellement actives seront infectées au cour s de leur vie
• Une infection très fréquente qui touche les adolescents
Taux (pour 100,000) 35 35 %
30 30
25
25
Prévalence
Cancer cervical 20 de l’infection à
20
papillomavirus
Incidence 15
15 (tous types)
Mortalité 10
10
5
5
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75
Age (années)
Ferlay J et al EUCAN 1999 2. Hypothetical distribution of HPV prevalence in EU modeled after data available
in the US (Portland) and Canada (Sellors) Ferlay J et al GLOBOCAN, 2002www.lesjeudisdeleurope.org
TRANSMISSION DES HPV
• Une transmission majoritairement sexuelle
– Favorisée par les co-infections sexuellement
transmissibles
• Une transmission non sexuelle minoritaire mais certaine
- Manuportée
- Pas uniquement lors de la pénétration
• le préservatif ne suffit pas
Auteur : A Koutsky Natural history and epidemiological features of genital HPV infection
Bernard Huynh IARC scientific publications, (119):25-52 1992
Puranen M et al Vertical transmission of human papillomavirus from infected mothers to their newborn babies and persistence of the virus in
childhood. Am J Obstet Gynecol. 1996 Feb;174(2):694-9.www.lesjeudisdeleurope.org
HPV après 35 ans
Après 35 ans la prévalence d’HPV chute à 5-7%
(mais il s’agit d’HPV oncogènes dans 1 cas sur 2 )
Si l’infection à HPV oncogène persiste plus
de 2 ans, risque de lésion de haut grade : (de
40 à 50 % dans un délai assez court de 2 à 3
ans).www.lesjeudisdeleurope.org
Évolution cellulaire de l’infection HPV
Infection locale Lésions cervicales Cancer cervical
1ère année Jusqu’à 5 ans 10 ans et +
Infection Lésions de Cancer
Infection persistante haut grade cervical
initiale (CIN2/3 / HSIL)
à
Papilloma
virus Lésions de bas
grade (CIN1 / LSIL)
Clairance de l’infection à
papillomavirus
Adapted from Zur Hausen et al., 2002www.lesjeudisdeleurope.org
Les co-facteurs pour les pathologies cervicales
• Les autres infections sexuellement transmissibles :
– VIH
– Herpes Simplex Virus
– Chlamydiae
– Autres, gonorrhe, syphilis, mycoplasme
• Le tabac :
– La nicotine dans la glaire
– Les goudrons
• Contraception orale prolongée
• Facteurs de l’hôte : immuno - suppression
• Groupes tissulaires : HLA
Ces facteurs ne peuvent être reconnus qu’après l’exposition au risque
Leur existence ne permet pas d’identifier une population dès l’adolescence qui serait
plus à risque ultérieurement.www.lesjeudisdeleurope.org
Comment détecter l’HPV oncogène
Amplification de l’ADN viral par la PCR.
Surtout Hybrid Capture par Chemoluminescence
Hybrid Capture II de Digène® : il détecte 13 types d’HPV
oncogènes soit plus de 95% des HPV oncogèneswww.lesjeudisdeleurope.org
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Quel intérêt dans le dépistage ?
Expérience britannique
Recherche d’HPV oncogène en dépistage primaire
Négatif Positif
Nouveau dépistage frottis
HPV dans 3 à 5 ans . Négatif Positif
Contrôle à 1 an Colposcopie
+ biopsie
85% de frottis en moins, mais prix du test HPV!www.lesjeudisdeleurope.org
Quel intérêt dans le dépistage ?
HPV en dépistage primaire des lésions précancéreuses et
du cancer du col
Sensibilité de 97 à 100%
Spécificité 80%, d’autant plus faible que la femme
est jeune.www.lesjeudisdeleurope.org
LE DEPISTAGE EN FRANCE
LE FROTTIS CERVICALwww.lesjeudisdeleurope.org
Dépistage opportuniste encadré par une
RMO en 1993
• « Il n’y a pas lieu après 2 frottis réalisés après 1 an d’intervalle
de répéter le frottis plus d’une fois tous les 3 ans »
• Référence rapidement abrogéewww.lesjeudisdeleurope.org
L’état actuel du dépistage en France
• Frottis de dépistage en France en 2004
– Pas de programme de dépistage systématique sauf dans 5
départements : Bas-Rhin, Doubs, Haut-Rhin, Martinique, Isère
– 32 millions de femmes
– 16 millions ont entre 25 et 65 ans
– 6 millions de frottis par an
– 55 % de taux de couverture dont 40 % des femmes qui ont un
frottis par an et 15 % tous les 3 ans
– Couverture de 60 % des 20-49 ans, 48 % des 50-59 ans
– moindre après 60 ans
Auteur : Christine Bergeronwww.lesjeudisdeleurope.org
Les résultats du frottis (1)
( Interprétation selon le système de Bethesda – 2001 )
Ininterprétable: la qualité de l’échantillon n’est pas
satisfaisante pour l’évaluation ( trop inflammatoire,
trop hémorragique, peu cellulaire, mal fixé, … )
Normal : frottis sans atypie suspecte de dysplasie.
Equivoque : frottis avec atypies cellulaire de
signification indéterminée (ASC-US) et/ou ne
permettant pas d’exclure une lésion de haut grade
(ASC-H)www.lesjeudisdeleurope.org
Les résultats du frottis (2)
( Interprétation selon le système de Bethesda – 2001 )
Présence d’une lésion de bas grade : LSIL
infection à HPV (condylome) avec ou sans dysplasie
légère.
Présence d’une lésion de haut grade : HSIL
comprenant les dysplasies moyennes, sévères et
carcinome in situ (CIS)www.lesjeudisdeleurope.org
En France, seul le frottis conventionnel sur lame est
remboursé, le typage HPV n’est remboursé qu’en cas
de frottis ASC-US (30-12-03)
Mais manque de sensibilité du frottis conventionnel :
Sensibilité : 66%
Spécificité : 90 – 100%www.lesjeudisdeleurope.org
Le frottis en phase
liquide améliore la
sensibilité de 15 à 20%
mais surcoût en
matériel non remboursé
par la Sécurité Sociale :
≈6 à 8 € uroswww.lesjeudisdeleurope.org
Sur le plan pratique
Frottis cervical : ASC-US
Test HPV ( remboursé SS : B 180 )
Négatif Positif
frottis à un an Colposcopie et biopsieswww.lesjeudisdeleurope.org
Sur le plan pratique
Frottis cervical = lésion de bas grade
(soit présence d’HPV : les Koïlocytes
soit dysplasie de faible degré )
nouveau frottis Test HPV
à 6 mois mais non
remboursé SS
Colposcopie si
persistance Positif Négatif
Colposcopie frottis à un anwww.lesjeudisdeleurope.org
Sur le plan pratique
Frottis cervical : Lésion de haut grade = dysplasie
de moyen à fort degré ou carcinome in situ
Colposcopie et biopsies Pas d’intérêt
Puis traitement adapté
du test HPV
(laser, électrorésection,
conisation..)www.lesjeudisdeleurope.org
COLPOSCOPIE
• En colposcopie, examen du col avec grossissement
après applications :
- Acide acétique puis
- Lugol
Elle permet la biopsie dirigée.www.lesjeudisdeleurope.org
COLPOSCOPIEwww.lesjeudisdeleurope.org
LE MODE DE DESTRUCTION DES LESIONS
CERVICALES PRECANCEREUSES
• Laser
• Electrorésection
• Conisation
• Hystérectomiewww.lesjeudisdeleurope.org
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CANCER DU COL
LA VACCINATION ANTI HPV
Daniel RAUDRANT
-Centre Hospitalier Lyon Sud –Sce de chirurgie gynécologique et cancérologie
-Hôtel Dieu de Lyon – Sce de gynécologie-obstétrique -
Juin 2007www.lesjeudisdeleurope.org
LA JUSTIFICATION DU VACCINwww.lesjeudisdeleurope.org
Couts directs en France pour la Sécurité Sociale des maladies liées à
HPV : 276 million €/ an (couts sociétaux 434 million €
) en France
Dépistage Cancer Cervical (1ere
Visites année)
Tests Traitements (couts hospitaliers
Suivi seuls)
174
174million
million€€
Prise en charge 44
44million
million€€
des lésions
cervicales
Visites
Traitements – suivi
Verrues génitales
(femmes et
22
22million
million€€ 36
36million
million€€ hommes)
Visites
Diagnostics
Traitements – Suivi
Sources : Monsonego et al. Eurogin 2006; Bergeron et al. Eurogin 2006; Arveux et al. Eurogin 2006www.lesjeudisdeleurope.org
VACCINATION ANTI HPV
• Le vaccin anti HPV
2 types de protéines virales
1. Protéines de la capside L1
vaccin anti L1 : virus like particle ( VLP)
Anticorps neutralisants 100 fois supérieur à ceux
d’une infection naturelle, pas d’ADN viral
protection prolongée ( supérieure à 15 ans ? ).www.lesjeudisdeleurope.org
VACCINATION ANTI HPV
Le vaccin anti HPV
2. Protéines virales E6 et E7
Intégration des protéines virales dans les cellules basales
Des protéines virales E6 et E7
interférence avec gênes suppresseur de tumeur
p53 (apoptose)
pRb ( réparation de l’ADN après mitose)
Vaccin anti E6 et E7 à l’étude
Vaccins thérapeutiques.www.lesjeudisdeleurope.org
Les Papillomavirus Humains
Le cycle viral
Pénétration du virus au niveau de la brèche intra
épithéliale ou de la zone de jonction
1. Entrée des
virions
4. Assemblage
L1, L2
de virions
EPITHELIUM
3. Réplication
E4 de l’ADN viral
E1, E2, E5, E6, E7 2. Expression
des genes E
Adapted from 1. Zur Hausen. Nat Rev Cancer. 2002;2:342–350. 2. Tindle. Nat Rev Cancer. 2002;2:59–65. 3. Sanclemente and Gill.
JEADV. 2002;16:231–240.www.lesjeudisdeleurope.org
VACCINATION ANTI HPV
Le vaccin anti HPV
Deux types de vaccins prophylactiques : similitudes, différences
Tetra-valent Bi-valent
GARDASIL CERVARIX
Sanofi Pasteur MSD GSK/medimmune
Vaccin Recombinant
virus-like particle (VLP) L1
• Types 6, 11, 16, 18 • Types 16, 18
• VLP produit dans Saccharomyces • VLP produit dans cellule Hi-
cerevisiae 5 ; vecteur baculovirus
• Adjuvant : Aluminum 225 μg per dose • Adjuvant : ASO 3
• Volume injection : 0.5 ml • Volume d’injection : 0.5ml
• 3 doses : 0, 2, 6 mois • 3 doses : 0, 1, 6 mois
• AMM : OUI
• AMM : oui
• Prix : 142 €/injectionwww.lesjeudisdeleurope.org
VACCINATION ANTI HPV
Le vaccin anti HPV : efficacité
Lésions cervicales HSIL
Vaccin anti HPV 16 (*)
L. KOUTSKY 0% vaccin
N.Eng J Med 2002 3,8% par an avec placebo
Vaccin CERVARIX (* *)
anti HPV 16 et 18 0% vaccin
DM. HARPER 3/553 Placebo
Lancer 2004
Vaccin GARDASIL (* *)
Anti HPV 16, 18, 6 et 11 0 % vaccin
S. KEYLDESTAD 21/5258 Placebo
(*) Liées à HPV 16 -
(* *) Liées à HPV 16 et 18www.lesjeudisdeleurope.org
ETUDE FUTURE I
Effet du vaccin GARDASIL/ Placebo sur lésion ano vulvaires
viro induites
Suivi à 3 ans - Age 16-24 ans
Vaccin Placebo
n 2226 2274
Condylomes 0* 60
Ano vulvaires
En ITT réduction de 34 %
*HPV négatif 1 mois après la 3ème injectionwww.lesjeudisdeleurope.org
ETUDE FUTURE II
Effet du vaccin GARDASIL/ Placebo sur lésion précancéreuses
du col
Suivi à 3 ans - Age 15-26 ans
Protection de 98% par vaccin *
Protection de 44 % en ITT ** (toutes femmes incluses)
Protection de 17 % en ITT pour tout type de lésion de haut
grade
* HPV négatif un mois après la 3ème injection .
** lésion de haut grade HPV 16 et 18 related.www.lesjeudisdeleurope.org
VACCINATION ANTI HPV
Le vaccin anti HPV : les problèmes
Le vaccin ne protège que contre les HPV 16 et 18
Donc protection dans 70 % à 85 % des cas même si
protections croisées possibles
Proximités phylogénétiques entre 16 et 18 et
45 et 31www.lesjeudisdeleurope.org
VACCINATION ANTI HPV
Le vaccin anti HPV : les problèmes
Faut il vacciner les femmes jeunes ayant eu des rapports ?
Après rapports protection par vaccin globalement de 30 % à 50%
- faut-il faire un test HPV oncogène avant vaccination
(surcoût du test)
- Ou vacciner toutes les femmes jeunes et jusqu’à quel
âge ?
Conditions du remboursement 55 à 65 %
- vaccin à toutes les jeunes filles à 14 ans et rattrapage
jusqu’à 23 ans si rapports depuis moins d’un an.www.lesjeudisdeleurope.org
Merci de votre attentionwww.lesjeudisdeleurope.org
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