CANCER DU COL ETET VACCIN ANTI

 
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                                         CANCER DU COL
                                              ET
                                        VACCIN ANTI-HPV

                                              Daniel RAUDRANT
                             -Centre Hospitalier Lyon Sud –Sce de chirurgie gynécologique et cancérologie
                                          -Hôtel Dieu de Lyon – Sce de gynécologie-obstétrique -

                                                      - Les Jeudis de l’Europe – 24 novembre 2007 -
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                                         LE CANCER DU COL
              Fréquence en diminution sensible :
                                                      1975      1980        2000
                             Incidence pour 100 000   22,4       14,2          8
                             En France

                 • Soit 3300 cancers du col par an ( 1000 décès)
                 • 1/3 des cancers surviennent chez des femmes dépistées avec une
                   fréquence variable

                 • la pratique d’un frottis annuel réduirait le nombre de cancers de 30%
                   soit 360 cas en France ( d’après SAWAYA FG N.Engl J. Med 2003 )
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                                      Les Néoplasies Intra-Epithéliales du col utérin

                      Évolution de l’incidence                   en 2000

                     de la mortalité par cancer
                             en France                                                    en 2000

                                                                                        en 2005

                                                                                         en 2005

                                                                           en 2005

                                                                                        en 2002

                 Auteur :
              Bernard Huynh
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                                           Un cancer qui touche la femme jeune :
                                                Un pic d’incidence à 40 ans

                                                              Incidence et Mortalité estimées par âge pour l’année 20001

                                              Incidence croissante du cancer du col de l’utérus à partir

                                                                                                                           06 HPV 121 08/06
                                              de 20 ans. Pic d’incidence à 40 ans
                             1. Exbrayat C. InVS 2003; 109.
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                                   ANATOMOPATHOLOGIE

                             Le cancer naît au niveau de la zone de jonction entre
                             épithélium malpighien exocervical et épithélium
                             glandulaire endocervical

                             90 % des cancers sont de type épidermoïde

                             10 % des cancers sont de type glandulaire.
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                    ANATOMOPATHOLOGIE
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                    ANATOMOPATHOLOGIE
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                    LE TYPE HISTOLOGIQUE
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                    LE TYPE HISTOLOGIQUE
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        Quels rôles jouent les Human Papilloma
      Virus ( HPV ) dans la genèse du cancer du col

              L’ADN des HPV est détecté dans 90 à 100% des cancers
               du col tant épidermiques que glandulaires.

              Même relation étroite entre HPV et les états
               précancéreux.

                             (dysplasie = Cervical Intraepithelial Neoplasia
                              = lésion de haut grade selon Bethesda)
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                                             HPV
                  Il existe plus de 300 types d’HPV mais seuls certains
                   sont oncogènes : les types 16 – 18 – 31 – 33 – 35 – 39
                                 84 % des cancers du col

                  Les types 6 et 11 correspondent aux condylomes
                   vénériens ( crêtes de coq) toujours bénins
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                                          HPV
     Le portage d’HPV est d’une grande fréquence chez une
                  femme jeune : 32% des femmes de 18 à 35 ans sont
                  porteuses d’HPV et 8% d’HPV oncogène

     Risque cumulé pour une femme 70 à 80%

     L’HPV est éliminé en moyenne spontanément en 6 mois
      pour les faibles risques et en 16 mois pour les HPV majeurs.

     A 2 ans 9% des HPV persistent (les HPV oncogènes surtout).

     Délai important entre le portage d’HPV et le cancer du col
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                                    Histoire naturelle de l’infection à HPV
                   • 70 % des personnes sexuellement actives seront infectées au cour s de leur vie
                   • Une infection très fréquente qui touche les adolescents

                        Taux (pour 100,000) 35                                                                                                                 35 %

                                           30                                                                                                                  30

                                           25
                                                                                                                                                               25
                                                                                                                                                                          Prévalence
          Cancer cervical                  20                                                                                                                         de l’infection à
                                                                                                                                                               20
                                                                                                                                                                      papillomavirus
                             Incidence     15
                                                                                                                                                               15        (tous types)
                             Mortalité     10
                                                                                                                                                               10
                                            5

                                                                                                                                                               5
                                            0
                                                 0    5     10      15     20     25     30     35     40     45     50     55     60     65     70      75
                                                                                              Age (années)

                                                 Ferlay J et al EUCAN 1999 2. Hypothetical distribution of HPV prevalence in EU modeled after data available
                                                                  in the US (Portland) and Canada (Sellors) Ferlay J et al GLOBOCAN, 2002
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                               TRANSMISSION DES HPV
                 • Une transmission majoritairement sexuelle
                   – Favorisée par les co-infections sexuellement
                     transmissibles

                 • Une transmission non sexuelle minoritaire mais certaine
                     - Manuportée
                     - Pas uniquement lors de la pénétration

                 • le préservatif ne suffit pas

                 Auteur :                                    A Koutsky Natural history and epidemiological features of genital HPV infection
              Bernard Huynh                                                   IARC scientific publications, (119):25-52 1992
                               Puranen M et al Vertical transmission of human papillomavirus from infected mothers to their newborn babies and persistence of the virus in
                                                                         childhood. Am J Obstet Gynecol. 1996 Feb;174(2):694-9.
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                                         HPV après 35 ans

                             Après 35 ans la prévalence d’HPV chute à 5-7%
                              (mais il s’agit d’HPV oncogènes dans 1 cas sur 2 )

                             Si l’infection à HPV oncogène persiste plus
                              de 2 ans, risque de lésion de haut grade : (de
                              40 à 50 % dans un délai assez court de 2 à 3
                              ans).
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                              Évolution cellulaire de l’infection HPV
                                         Infection locale          Lésions cervicales          Cancer cervical
                                            1ère année                 Jusqu’à 5 ans               10 ans et +

                                                      Infection                  Lésions de                 Cancer
                             Infection               persistante                 haut grade                 cervical
                              initiale                                           (CIN2/3 / HSIL)
                                 à
                             Papilloma
                               virus                 Lésions de bas
                                                     grade (CIN1 / LSIL)

                             Clairance de l’infection à
                                  papillomavirus
                                                                             Adapted from Zur Hausen et al., 2002
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                             Les co-facteurs pour les pathologies cervicales
              • Les autres infections sexuellement transmissibles :
                 – VIH
                 – Herpes Simplex Virus
                 – Chlamydiae
                 – Autres, gonorrhe, syphilis, mycoplasme
              • Le tabac :
                 – La nicotine dans la glaire
                 – Les goudrons
              • Contraception orale prolongée
              • Facteurs de l’hôte : immuno - suppression
              • Groupes tissulaires : HLA
                 Ces facteurs ne peuvent être reconnus qu’après l’exposition au risque
                 Leur existence ne permet pas d’identifier une population dès l’adolescence qui serait
                 plus à risque ultérieurement.
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                                Comment détecter l’HPV oncogène
                         Amplification de l’ADN viral par la PCR.

                         Surtout Hybrid Capture par Chemoluminescence

                             Hybrid Capture II de Digène® : il détecte 13 types d’HPV
                              oncogènes soit plus de 95% des HPV oncogènes
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                                   Quel intérêt dans le dépistage ?
                        Expérience britannique
                             Recherche d’HPV oncogène en dépistage primaire

                                  Négatif                       Positif

                        Nouveau dépistage                       frottis
                        HPV dans 3 à 5 ans          .     Négatif       Positif

                                              Contrôle à 1 an      Colposcopie
                                                                   + biopsie

      85% de frottis en moins, mais prix du test HPV!
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                                   Quel intérêt dans le dépistage ?

                     HPV en dépistage primaire des lésions précancéreuses et
                                       du cancer du col

                              Sensibilité de 97 à 100%

                              Spécificité 80%, d’autant plus faible que la femme
                              est jeune.
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                             LE DEPISTAGE EN FRANCE

                              LE FROTTIS CERVICAL
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                             Dépistage opportuniste encadré par une
                                         RMO en 1993
                             • « Il n’y a pas lieu après 2 frottis réalisés après 1 an d’intervalle
                               de répéter le frottis plus d’une fois tous les 3 ans »

                             • Référence rapidement abrogée
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                               L’état actuel du dépistage en France
     • Frottis de dépistage en France en 2004

                             – Pas de programme de dépistage systématique sauf dans 5
                               départements : Bas-Rhin, Doubs, Haut-Rhin, Martinique, Isère

                             – 32 millions de femmes
                             – 16 millions ont entre 25 et 65 ans

                             – 6 millions de frottis par an

                             – 55 % de taux de couverture dont 40 % des femmes qui ont un
                               frottis par an et 15 % tous les 3 ans
                             – Couverture de 60 % des 20-49 ans, 48 % des 50-59 ans
                             – moindre après 60 ans
                                                                        Auteur : Christine Bergeron
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                                      Les résultats du frottis (1)
               ( Interprétation selon le système de Bethesda – 2001 )
                  Ininterprétable: la qualité de l’échantillon n’est pas
                    satisfaisante pour l’évaluation ( trop inflammatoire,
                    trop hémorragique, peu cellulaire, mal fixé, … )

                             Normal : frottis sans atypie suspecte de dysplasie.

                             Equivoque : frottis avec atypies cellulaire de
                              signification indéterminée (ASC-US) et/ou ne
                              permettant pas d’exclure une lésion de haut grade
                              (ASC-H)
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                                      Les résultats du frottis (2)
               ( Interprétation selon le système de Bethesda – 2001 )
                             Présence d’une lésion de bas grade : LSIL
                              infection à HPV (condylome) avec ou sans dysplasie
                              légère.

                             Présence d’une lésion de haut grade : HSIL
                              comprenant les dysplasies moyennes, sévères et
                              carcinome in situ (CIS)
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                 En France, seul le frottis conventionnel sur lame est
                  remboursé, le typage HPV n’est remboursé qu’en cas
                  de frottis ASC-US     (30-12-03)

                 Mais manque de sensibilité du frottis conventionnel :

                             Sensibilité : 66%
                             Spécificité : 90 – 100%
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                             Le frottis en phase
                               liquide améliore la
                             sensibilité de 15 à 20%
                                 mais surcoût en
                             matériel non remboursé
                             par la Sécurité Sociale :
                                  ≈6 à 8 €  uros
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                                          Sur le plan pratique
                 Frottis cervical :           ASC-US

                                Test HPV ( remboursé SS : B 180 )

                                Négatif                  Positif

                             frottis à un an        Colposcopie et biopsies
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                                      Sur le plan pratique
                 Frottis cervical = lésion de bas grade
                      (soit présence d’HPV : les Koïlocytes
                              soit dysplasie de faible degré )

                             nouveau frottis            Test HPV
                             à 6 mois                   mais non
                                                        remboursé SS
                 Colposcopie si
                  persistance                     Positif        Négatif

                                        Colposcopie     frottis à un an
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                                         Sur le plan pratique
                 Frottis cervical :           Lésion de haut grade = dysplasie
                             de moyen à fort degré ou carcinome in situ

                                Colposcopie et biopsies      Pas d’intérêt
                                Puis traitement adapté
                                                             du test HPV
                                (laser, électrorésection,
                                      conisation..)
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                                              COLPOSCOPIE
                             • En colposcopie, examen du col avec grossissement
                               après applications :
                                                    - Acide acétique puis
                                                    - Lugol

                               Elle permet la biopsie dirigée.
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                    COLPOSCOPIE
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                        LE MODE DE DESTRUCTION DES LESIONS
                            CERVICALES PRECANCEREUSES

                                   • Laser

                                   • Electrorésection

                                   • Conisation

                                   • Hystérectomie
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                                  CANCER DU COL
                             LA VACCINATION ANTI HPV

                                              Daniel RAUDRANT
                             -Centre Hospitalier Lyon Sud –Sce de chirurgie gynécologique et cancérologie
                                          -Hôtel Dieu de Lyon – Sce de gynécologie-obstétrique -

                                                                                                   Juin 2007
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                             LA JUSTIFICATION DU VACCIN
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                    Couts directs en France pour la Sécurité Sociale des maladies liées à
                        HPV : 276 million €/ an (couts sociétaux 434 million €
                                                                             ) en France
                              Dépistage                                                                                 Cancer Cervical (1ere
                                 Visites                                                                               année)
                                  Tests                                                                                Traitements            (couts hospitaliers
                                  Suivi                                                                                seuls)

                                                              174
                                                               174million
                                                                  million€€
               Prise en charge                                                                                                            44
                                                                                                                                           44million
                                                                                                                                             million€€
               des lésions
               cervicales
               Visites
               Traitements – suivi

                                                                                                                                        Verrues génitales
                                                                                                                                        (femmes et
                              22
                               22million
                                 million€€                                                          36
                                                                                                     36million
                                                                                                       million€€                        hommes)
                                                                                                                                        Visites
                                                                                                                                        Diagnostics
                                                                                                                                        Traitements – Suivi

                                            Sources : Monsonego et al. Eurogin 2006; Bergeron et al. Eurogin 2006; Arveux et al. Eurogin 2006
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                                        VACCINATION ANTI HPV
                             •    Le vaccin anti HPV
                                             2 types de protéines virales

                             1.     Protéines de la capside L1

                                         vaccin anti L1 : virus like particle ( VLP)

                                         Anticorps neutralisants 100 fois supérieur à ceux
                                         d’une infection naturelle, pas d’ADN viral
                                         protection prolongée ( supérieure à 15 ans ? ).
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                                       VACCINATION ANTI HPV
                                                   Le vaccin anti HPV

                             2. Protéines virales E6 et E7
                                Intégration des protéines virales dans les cellules basales

                                         Des protéines virales E6 et E7

                                         interférence avec gênes suppresseur de tumeur
                                         p53 (apoptose)
                                         pRb ( réparation de l’ADN après mitose)

                                Vaccin anti E6 et E7 à l’étude

                                         Vaccins thérapeutiques.
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                                             Les Papillomavirus Humains
                                                                                                                                                               Le cycle viral
                                    Pénétration du virus au niveau de la brèche intra
                                    épithéliale ou de la zone de jonction
                                                                      1. Entrée des
                                                                         virions

                                                                                               4. Assemblage
                                                  L1, L2
                                                                                                  de virions
                             EPITHELIUM

                                                                                               3. Réplication
                                                           E4                                  de l’ADN viral

                                                            E1, E2, E5, E6, E7                                        2. Expression
                                                                                                                       des genes E

                                                  Adapted from 1. Zur Hausen. Nat Rev Cancer. 2002;2:342–350. 2. Tindle. Nat Rev Cancer. 2002;2:59–65. 3. Sanclemente and Gill.
                                                                                                   JEADV. 2002;16:231–240.
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                                        VACCINATION ANTI HPV
                                                      Le vaccin anti HPV
                             Deux types de vaccins prophylactiques : similitudes, différences

                                    Tetra-valent                                     Bi-valent
                                    GARDASIL                                       CERVARIX
                                 Sanofi Pasteur MSD                               GSK/medimmune

                                                          Vaccin Recombinant
                                                       virus-like particle (VLP) L1

                     • Types 6, 11, 16, 18                                 • Types 16, 18
                     • VLP produit dans Saccharomyces                      • VLP produit dans cellule Hi-
                       cerevisiae                                            5 ; vecteur baculovirus
                     • Adjuvant : Aluminum 225 μg per dose                 • Adjuvant : ASO 3
                     • Volume injection : 0.5 ml                           • Volume d’injection : 0.5ml
                     • 3 doses : 0, 2, 6 mois                              • 3 doses : 0, 1, 6 mois
                     • AMM : OUI
                                                                           • AMM : oui
                     • Prix : 142 €/injection
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                                         VACCINATION ANTI HPV
                                                 Le vaccin anti HPV : efficacité
                                                     Lésions cervicales HSIL
                                      Vaccin anti HPV 16 (*)
                                      L. KOUTSKY                0% vaccin
                                      N.Eng J Med 2002          3,8% par an avec placebo

                                      Vaccin CERVARIX            (* *)
                                      anti HPV 16 et 18          0% vaccin
                                      DM. HARPER                 3/553 Placebo
                                      Lancer 2004
                                      Vaccin GARDASIL            (* *)
                                      Anti HPV 16, 18, 6 et 11   0 % vaccin
                                      S. KEYLDESTAD              21/5258 Placebo

                             (*) Liées à HPV 16 -
                             (* *) Liées à HPV 16 et 18
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                                             ETUDE FUTURE I
                             Effet du vaccin GARDASIL/ Placebo sur lésion ano vulvaires
                             viro induites
                                           Suivi à 3 ans - Age 16-24 ans

                                                     Vaccin                 Placebo
                                   n                  2226                  2274
                             Condylomes                 0*                   60
                             Ano vulvaires

                                                En ITT réduction de 34 %

                             *HPV négatif 1 mois après la 3ème injection
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                                            ETUDE FUTURE II
                             Effet du vaccin GARDASIL/ Placebo sur lésion précancéreuses
                             du col
                                            Suivi à 3 ans - Age 15-26 ans

                             Protection de 98% par vaccin *
                             Protection de 44 % en ITT ** (toutes femmes incluses)
                             Protection de 17 % en ITT pour tout type de lésion de haut
                             grade

                              * HPV négatif un mois après la 3ème injection .
                             ** lésion de haut grade HPV 16 et 18 related.
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                             VACCINATION ANTI HPV
                             Le vaccin anti HPV : les problèmes

                             Le vaccin ne protège que contre les HPV 16 et 18
                             Donc protection dans 70 % à 85 % des cas même si
                             protections croisées possibles
                             Proximités phylogénétiques entre 16 et 18 et
                                                               45 et 31
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                                         VACCINATION ANTI HPV
                                            Le vaccin anti HPV : les problèmes

                             Faut il vacciner les femmes jeunes ayant eu des rapports ?

                                 Après rapports protection par vaccin globalement de 30 % à 50%

                                    - faut-il faire un test HPV oncogène avant vaccination
                                      (surcoût du test)
                                    - Ou vacciner toutes les femmes jeunes et jusqu’à quel
                                      âge ?

                             Conditions du remboursement 55 à 65 %
                                    - vaccin à toutes les jeunes filles à 14 ans et rattrapage
                                      jusqu’à 23 ans si rapports depuis moins d’un an.
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                     Merci de votre attention
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