Le cancer, une maladie des gènes ? - 17ème journée annuelle d'oncologie thoracique Institut Jules Bordet, 23 avril 2016 - PneumoCancero.com
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Le cancer,
une maladie des gènes ?
17ème journée annuelle d’oncologie thoracique
Institut Jules Bordet, 23 avril 2016
Une approche « réductionniste » du cancer
1953, Carl Nordling , ”A new theory on cancer-inducing mechanism », Br J Cancer
1971, Alfred Knudson, “Mutation and Cancer: Statistical Study of Retinoblastoma”, PNAS
1971, Peter Nowell, “Genetic changes in cancer, cause or effect?”, Human Pathol
Le cancer est une maladie de la cellule
induite par des altérations de l’ADN
Nowell, P. C. The clonal evolution of tumor cell populations. Science 1976.
« Cancer as a complex, Darwinian, adaptive system
driven by stepwise, somatic-cell mutations
with sequential, subclonal selection »
1975, identification d’un premier oncogène
Stehelin D, Varmus HE, Bishop JM. Detection of nucleotide sequences associated with transformation by
avian sarcoma viruses. Bibl Haematol. 1975; 43:539-41.
1989 Nobel Prize in Physiology or Medicine
1987, identification d’un premier suppresseur de tumeur
Godbout R, Dryja TP, Squire J, Gallie BL, Phillips RA. Somatic inactivation of genes on chromosome 13 is a
common event in retinoblastoma. Nature. 1983;304:451-3.
Lee WH, Bookstein R, Hong F, Young LJ, Shew JY, Lee EY. Human retinoblastoma susceptibility gene: cloning,
identification, and sequence. Science. 1987;235:1394-9.
2000, the hallmarks
of cancer
vers une médecine personnalisée
Le nombre de variants somatiques
dans les tumeurs humaines est très hétérogène
7,042 cancers primitifs de 30 types différents
- Prévalence très variable
- Le moins: tumeurs pédiatriques
- Le plus: tumeurs induites par une exposition toxique
- Hématologie: Myélome > LA
LB Alexandrov et al. Nature (2013)
La nature des variations peut être analysée
comme une “signature mutationnelle”
Mutation des pyrimidines
+ bases immédiatement
en 5’ et 3’
= 96 combinaisons
LB Alexandrov et al. (2013)
Chaque signature mutationnelle
suggère les mécanismes vraissemblablement
en cause dans la transformation
- Vieillissement
- Exposition au tabac
- Exposition aux UV
- AID
- APOBEC
- Prédisposition génétique
etc….
LB Alexandrov et al. Nature Com.. 2013
Chaque tumeur devient une combinaison unique de
diverses signatures mutationnelles
LB Alexandrov et al. Nature (2013)
Exemple, Leucémie myélomonocytaire chronique
Les signatures identifiées
suggèrent une maladie du vieillissement
Merlevede J, Droin N et al, Nature Commun 2016
A model of the evolutionary history of NSCLC.
Elza C. de Bruin et al. Science 2014;346:251-256Dans quelle cellule ?
L’organisation hiérarchisée des tissus
sélectionnée pour protéger de l’évolution somatique
Plus sensible à
l’évolution
somatique
Pepper JW, Sprouffske K, Maley CC, PLoS Comput Biol 2007Le nombre de division des cellules souches au cours de la vie
est corrélé au risque de cancer au cours de la vie?
Tomasetti C, Vogelstein B,
Science 2015;347:78-81Estimation of the proportion of lifetime cancer risk
that is not due entirely to ‘bad luck’
Wu S, Powers S, Zhu W, Hannun YA. Nature 2016;529:43-7La cellule d’origine dans
la leucémie lymphoide chronique?
Damm et al. Cancer Discovery 201460% CLL15
CLL - Situation # 1 50%
40%
Mutations in CD19+ only
30%
3/24 LLC (13%) 20%
10%
0%
0 CD3
0,2 0,4CD14 0,6 CD34
0,8 CD19
1 1,2
CD19+/CD5+
CD34+/CD19-
CD14+
CD3+60%
CLL09
CLL - Situation # 2 50%
40%
Mutations CD34+, CD14+, CD19+
30%
14/24 CLL (58%) 20%
10%
0%
0 CD31 CD14
2 CD34
3 CD19
4 5
CD19+/CD5+
CD34+/CD19-
CD14+
CD3+70% CLL10
CLL - Situation # 3
60%
50%
Mutations in CD34+ and CD19+
40%
7/24 CLL(29%) 30%
20%
10%
0%
0 CD31 CD14
2 CD34
3 CD19
4 5
CD19+/CD5+
CD34+/CD19-
CD14+
CD3+Les effets d’une mutation donnée
diffèrent d’une cellule à une autre, d’un cancer à un autre
Same mutations in different cells-of-origin
=> different cancers
Alcantara Llaguno SR et al, Cancer Cell, 2015 Koren S et al, Nature 2015, 525: 114-118
Filbi MG, Stiles CD, Cancer Cell 2015 Van Keymeulen A et al, Nature 2015, 525:Du génotype au phénotype
Les effets d’une variation génétique peuvent être
• Bénéfiques
• Neutres
• Délétères
En fonction de
Contexte génétique (épistasie par ex.)
Environnement (densité cellulaire par ex.)
Interactions entre les deuxLe lien génotype / phénotype est rarement bijectif TET2 Leucémie myélomonocytaire chronique JAK2 Polyglobulie de Vaquez SF3B1 Anémie réfractaire sidéroblastique FLT3-ITD Leucémie aiguë myéloïde
L’ordre des mutations affecte le phénotype
L’exemple des syndromes myéloprolifératifs
Ortmann CA et al. N Engl J Med 2015.Mutation = tumeur? le réductionnisme revisité
Clones « pré-leucémiques » versus « leucémiques »
TET2 CTCF FLT3-ITD NPM1
(Adapted from Jan M et al, Science Transl Med, 2012)
See also
Busque L et al, Nature Genet 2012
Shlush LI et al, Nature 2014
Andersson R, et al. Nature.2014
Jaiswal S, et al. N Engl J Med 2014
Genovese G, et al N Engl J Med 2014
Xie M, et al. Nat Med 2014
Shlush LI, et al. Nature 2014
Potter NE, Greaves M.. Nature 2014ARCH: Age-related clonal hematopoiesis
CHIP: Clonal Hematopoiesis of Indetermined
PotentialLes étapes de génération d’une hémopathie myéloïde
s AML
NPM1
AML
PML-RAR
MPN
JAK2
AML
FLT-3 ITD / NPM1
DNMT3A
SF3B1
MDS
BCR-ABL IDH1
s AML
CML
s AML/ALLMastocytose
Les mutations affectant les gènes
de l’épigénétique (TET2)
de l’épissage (SF3B1) HSC
préparent elles le terrain de
l’évolution clonale? LMMC cKIT
HSC
TET2 SRSF2 MF
PV
JAK2
HSC HSC JAK2 HSC
HSC ASXL1
CTCF
Healthy
Neutre?
Contexte épigénétique favorable? HSC LAM
FLT3
HSCLe spectre des mutations identifiées dans la peau saine
Le spectre des
mutations
identifiées dans la
peau normale
Martincorena I, et al. Science 2015:348:880–886
Simons BD Proc Natl Acad Sci USA, 2016:113128–133Si ce n’est génétique, c’est donc épigénétique?
CMML Serial whole exome sequencing - 1 – untreated patients
Serial WES HMA-treated patients, Stable disease (= Non responders)
CMML, serial WES HMA-treated patients Responders
100
80
Variant frequency (%)
Dynamic of molecular
alterations
60
1 – Before therapy
40
20
0100
80
Variant frequency (%)
60
2 - After one month
of decitabine 40
20
0100
80
Variant frequency (%)
3 - After 10 cycles 60
of decitabine
(clinical response)
40
20
0100
80
Variant frequency (%)
60
4 - AML transformation 40
(month 23)
20
0Genetic alterations persist in an exceptional responder to HMA
Serial analysis of an exceptionnal responders
Eric PadronDans cette hémopathie, les médicaments hypométhylants
Ne réduisent pas la charge allélique des mutations
Ne préviennent pas l’évolution génétique du clone leucémiqueLMMC, réponse versus échec des déméthylants
Sorted monocyte
RNA Sequencing
Gene expression analysis
Change > 2
Up Down Total
Untreated 0 0 0
Treated, non-responders 12 51 63
Treated, responders 380 179 559LMMC, réponse versus échec des déméthylants
Sorted monocyte
DNA methylation
eRRBSLMMC, réponse versus échec des déméthylants (2)
Réponse aux agents déméthylants
Dissociation entre
Amélioration du phénotype
(DNA démethylation, changements de l’expression des gènes)
&
Persistence des mutations, voire nouvelles mutationsmtTET2 early clonal dominace
TIF1g promoter méthylation
CD90+ HSC
CD45RA-
CD90- CD90-
CD45RA- MPP CLP CD45RA+
Hyper signal CD10+
(RAS)
CD123+
CMP CD45RA-
CD123+
MEP
CD123- GMP CD45RA+ B/NK
CD45RA-
(CD110+)
MK E G M DC B NK TmtTET2 early clonal dominance
CD90+ HSC
CD45RA-
Responders to HMA CD90-
CD90-
CD45RA- MPP CLP CD45RA+
CD10+
RAS
CD123+
CMP CD45RA-
CD123+
MEP
CD123- GMP CD45RA+ B/NK
CD45RA-
(CD110+)
MK E G M DC B NK TL’hétérogénéité de la méthylation de l’ADN est de mauvais
pronostic dans la leucémie lymphoïde chronique
Oakes CC et al. Cancer Discovery, 2014L’hétérogénéité de la méthylation de l’ADN est de mauvais
pronostic dans la leucémie lymphoïde chronique
VMR: Variably methylated regions
LRES: Long range epigenetic silencing
LREA: Long range epigenetic activation
CR: Concordant reads
DR: Discordant reads
« Proportion of Discordant Reads » corrélée à la survie
Swanton C, Beck S, Cancer Cell 2014L’hétérogénéité de la méthylation de l’ADN
favorise l’hétérogénéité clonale dans la LLC
Un contexte épigénétique
localement désordonné
serait un terrain favorable au
développement de nouveaux
sous-clones
Landau DA et al, Cancer Cell 2014Des altérations génétiques à la tumeur
Un environnement permissif?Le clone tumoral ne peut se développer que
dans un environnement permissif
Gompertzian
growth
Compétition pour
la place
les ressources
« Trial and error » process
Recherche d’une solution pour
s’adapter à l’environnementMathematical analyses of tumour-DNA sequence
in pancreatic tumors
> 10 years from the initiation to the birth of the parental clone
+ 5–6 years : subclones with the ability to spread to other tissues.
+ 3 years : metastases
E. Georg Leubeck, Nature, 2010
Campbell et al, Nature 2010
Yachida et al, Nature 2010Les exosomes issus des cellules tumorales
modulent le microenvironnement
Paggetti J et al, Blood 2015Lung Adenocarcinoma Distally Rewires
Hepatic Circadian Homeostasis
Masri S et al, Cell, 2016, in pressDes cytokines régulent le développement du clone
et l’hématopoïèse normale résiduelle
Inhiber l’IL-6
pour prévenir le développement
d’une leucémie myéloide chronique
Une stratégie de contournement
de la résistance
aux inhibiteurs de tyrosine kinase?
Raynaud D et al, Cancer Cell 2011;20661-73.
Welner RS et al, Cancer Cell, 2015;27:671-81Les facteurs de promotion des cancers créent un environnement permissif
La niche hématopoïétique peut promouvoir
le développement tumoral
SMD / AML induites par des altérations des cellules stromales
en particulier des ostéoblastes
(RARg, DICER, béta-caténine)
Walkley CR et al, Cell 2007
Raaijmakers MH et al, Nature 2010
Kode A et al, Nature 2014Le traitement d’une tumeur qui favorise l’émergence d’une autre tumeur
Analyser la résistance au traitement
avec une perspective Darwinienne
Wong TN et al, Nature 2015, 518:552-5Analyser la résistance au traitement
avec une perspective Darwinienne
Ex: Imatinib dans la LMC
BCR-ABL T315I ou E255K
avant de commencer le traitementD’autres modes de résistance
Résistance cellulaire indépendante des mutations
Quiescence,
Défaut d’addiction oncogénique
Epigénétique
Microenvironnement et résistance
Cytokines
Contacts cellulaires
Vascularisation / hypoxieConclusion Modèles simples, vision réductionniste acceptable Certaines hémopathies Accessibles aux thérapeutiques ciblées Modèles complexes, vision holistique indispensable Progression par étapes de durée mal connue Boucles d’amplification, vers plus d’hétérogénéité Thérapeutique ciblant le clone et son environnement
Le cancer,
une maladie des gènes ?
17ème journée annuelle d’oncologie thoracique
Institut Jules Bordet, 23 avril 2016Vous pouvez aussi lire
