CIRCUIT DU MEDICAMENT ET DES DISPOSITIFS MEDICAUX EN EXPERIMENTATION - Bénédicte DELUCA-BOSC Pharmacien Hôpital de la Timone, APHM - F-CRIN
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CIRCUIT DU MEDICAMENT ET
DES DISPOSITIFS MEDICAUX
EN EXPERIMENTATION
Bénédicte DELUCA-BOSC
Pharmacien
Hôpital de la Timone, APHM
25 mai 2018
1
Les acteurs des essais cliniques
INTRODUCTION
Investigateur principal responsable de la gestion des ME
selon les BPC (1)
Partenariat du pharmacien dans la réalisation des essais
cliniques, notamment pour la détention, la
dispensation et la préparation des médicaments(2).
Le pharmacien a l’obligation de s’y soumettre, sa
responsabilité et sa compétence étant ainsi engagées.
Information préalable du pharmacien par le promoteur
obligatoire
(1) Décision du 24 novembre 2006 fixant les règles de bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomédicales portant
sur des médicaments à usage humain - JORF n°277 du 30 novembre 2006
(2) Loi n°2004-806 du 9 août 2004 du code de la santé publique– art.88 JORF 11 août 2004
Les acteurs des essais cliniques
LE PHARMACIEN :
RESPONSABILITÉS
Gestion du circuit du médicament expérimental
Développer un système qualité et documentaire efficace et à
jour afin d’élaborer une politique d’amélioration de la qualité et
de la sécurité dans la prise en charge médicamenteuse
conforme à l’arrêté du 06 Avril 2011 (3)
(9)
Arrêté du 6 avril 2011 relatif au management de la qualité de la prise en charge médicamenteuse et aux médicaments
dans les établissements de santé.
Les acteurs des essais cliniques LE PHARMACIEN : RESPONSABILITÉS Elaborer une politique managériale afin d’encadrer l’équipe pharmaceutique dont il dispose (préparateurs en pharmacie hospitalière, internes et externes en pharmacie) Veiller au maintien des connaissances et à la formation régulière du personnel (formation initiale, réunions, audits) Veiller à l’entretien, à la maintenance et à la qualification des appareils (isolateurs, sondes, etc.) ou zones techniques (chambre froide, ZAC, etc.) utilisés en routine
LE ROLE DU PHARMACIEN HOSPITALIER DANS LES ESSAIS CLINIQUES
EN AMONT DE LA RECHERCHE
La faisabilité
La mise en placeLes acteurs des essais cliniques EN AMONT DE LA RECHERCHE Avant de définir le circuit du médicament expérimental le pharmacien doit : S’assurer de la faisabilité de l’étude (locaux, préparation) Réaliser la visite de mise en place avec le promoteur ou son représentant
En amont de la recherche
LA FAISABILITÉ
Locaux
• Les recherches ne peuvent être réalisées que dans un lieu
disposant des moyens humains, matériels et techniques
adaptés à la recherche et compatibles avec les impératifs de
sécurité des personnes qui s'y prêtent (4)
En pratique, disposer d’une zone de stockage des ME et DME à accès
restreint : espace spécifique, séparé du stock classique des médicaments
référencés à la pharmacie
Équipements et matériel
• Matériel en quantité suffisante et adaptée (moyens de
communication fonctionnels, mobilier adapté, papeterie…)
Moyens humains suffisants
(4) Arrêtédu 29 septembre 2010 fixant les conditions d'aménagement, d'équipement, d'entretien et de fonctionnement ainsi que
les qualifications nécessaires du personnel intervenant dans les lieux de recherches biomédicales devant faire l'objet d'une
autorisation selon l'article L. 1121-13 du code de la santé publiqueEn amont de la recherche LA FAISABILITÉ Pour les essais « complexes » : nécessité pour le pharmacien • Stockage particulier et / ou volumineux • Statut particulier du médicament • Actes supplémentaires • Avec préparation stérile ou non stérile Information obligatoire du promoteur au pharmacien + DRC • Envoi de courrier uniquement, avant validation des surcoûts • Pré-visite
En amont de la recherche LA FAISABILITÉ : LA PRÉVISITE Sélection des centres pouvant participer à la recherche • Potentiel recrutement • Moyens techniques (stockage, matériel…) • Moyens humains Permet au promoteur de s’informer sur le fonctionnement du centre, de la pharmacie Permet au pharmacien également d’analyser la faisabilité de l’étude
En amont de la recherche LA FAISABILITÉ : LA PRÉVISITE Le pharmacien doit s’assurer de l’adéquation entre les exigences requises par le promoteur en termes de conditions de conservation des ME ou DME et les locaux de la pharmacie. Les modalités d’approvisionnement sont discutées conjointement entre le pharmacien et le promoteur. Elles doivent correspondre aux capacités de stockage et d’équipement dont dispose la pharmacie.
En amont de la recherche LA FAISABILITÉ : LA PRÉVISITE Le pharmacien vérifie la pertinence et la faisabilité de la préparation (stérile ou non stérile) à la pharmacie Le pharmacien doit s’assurer que les locaux destinés à la préparation des ME répondent aux conditions requises par l’essai clinique et aux exigences règlementaires spécifiques (exemple : MTI => mesures de confinement dépendantes de la classe de l’OGM-médicament, autorisation préalable requise).
En amont de la recherche LA MISE EN PLACE Convention signée AEC et avis positif du CPP Attestation d’assurance de responsabilité civile Mise en place commune avec l’investigateur ou séparément à la pharmacie • Selon les contraintes de chacun • Selon la complexité du protocole
En amont de la recherche LA MISE EN PLACE Réalisée par un représentant du promoteur : ARC le plus souvent Le promoteur présente l’étude (rationnel, critères, produit, IWRS, EI attendus…) Le pharmacien vérifie que le classeur pharmacie est complet et informe le promoteur sur le fonctionnement du secteur (horaires, personnel…)
En amont de la recherche LA MISE EN PLACE Le pharmacien et le promoteur définissent : • Les modalités de gestion du ME / DME • La répartition des taches • Le mode d’approvisionnement en ME et les délais • Les documents à remplir (ordonnances, fiches de compta…)
LE ROLE DU PHARMACIEN HOSPITALIER DANS LES ESSAIS CLINIQUES
LE CIRCUIT DU MEDICAMENT / DM
EXPERIMENTAL
La réception
La détention
La préparation
La dispensation
Les retours
La destructionLe circuit du médicament expérimental LA COMMANDE Commande initiale le plus souvent par le promoteur après la mise en place (convention signée) Réapprovisionnement automatique : le promoteur / le système IVRS gère Réapprovisionnement non automatique : fait par pharmacie • Formulaire à remplir, spécifique étude, fourni par le sponsor • Par système IVRS • Attention, suivre la réception de la commande ! • Délais variables : 48h à 15 jours : A demander lors de la mise en place ++ Commande via le logiciel institutionnel (produit non fourni mais remboursé)
Le circuit du médicament expérimental LA RÉCEPTION Réception initiale qu’après signature de la convention et mise en place pharmacie effectuée = conformité de la livraison par rapport au bordereau de livraison et au protocole, à température conforme Arrivée du colis dans une zone définie / dédiée : zone de réception • Réception centrale de la pharmacie • Directement remis au secteur essais cliniques
Le circuit du médicament expérimental LA RÉCEPTION 1) Vérification du destinataire 2) Ouverture et arrêt de la sonde d’enregistrement (« temptale », « tag alert », « libéro »…) • Selon les promoteurs et les transporteurs • +/- précis • Le plus souvent enregistreur usb : impression de la courbe requise • Transporteurs réfrigérés avec sonde intégrée
Le circuit du médicament expérimental LA RÉCEPTION 3) Mise à température contrôlée requise des produits • Attention certains promoteurs expédient à température différente de la température de conservation • Disposer dans une zone temporaire en attendant le contrôle de la conformité des produits : ne pas mélanger au stock avant contrôle
Le circuit du médicament expérimental
LA RÉCEPTION
4) Contrôle de la conformité qualitative et quantitative de la
livraison
• Identification de l’étude : à minima numéro de protocole sur le BL
• Vérification dans le dossier des modalités spécifiques de réception
et des produits devant être livrés
• Contrôle qualitatif et quantitatif du bon de livraison (produit,
dosage, lot, DP, nature et quantité, numéro de traitement )
• Vérification de l’intégrité des emballages
• Vérification de l’étiquetage par rapport au protocole (produit
déclaré dans l’étude: nom, dosage…) et par rapport à l’arrêté du 24
mai 2006 (5)
• Vérification de la courbe de température de transport imprimée
(5) Arrêté du 24 mai 2006 fixant le contenu de l'étiquetage des médicaments expérimentauxLe circuit du médicament expérimental
LA RÉCEPTION
5) Si déviation de température, livraison ou produit non
conforme : mettre en quarantaine en zone dédiée
• Préciser sur l’accusé de réception que la réception est non
conforme.
• Les traitements ne pourront être dispensés qu’après la levée écrite
de la quarantaine par le promoteur.Le circuit du médicament expérimental
LA RÉCEPTION
6) Vérification de la fourniture et de la conformité du certificat de
libération de lot
Document règlementaire selon les BPC
Envoyé avec chaque commande ou au début de l’étude
Permet de garantir que le produit est fabriqué conformément aux
bonnes pratiques (6) et qu’il s’agit d’un lot expérimental
Certification par une personne qualifiée (pharmacien en France)
Contrôles qualité
Si manquant : demande à l’ARC
Vérifier le contenu du document fourni (7)
(6) ORF n°124 du 30 mai 2006 page 8052 texte n° 46 Décision du 26 mai 2006 modifiant l'arrêté du 10 mai 1995 modifié
relatif aux bonnes pratiques de fabrication
(7) articles R. 5124-57-1 à R. 5124-57-6 du code de la santé publique transposant l’article 13.3 de la directive
2001/20/CELe circuit du médicament expérimental LA RÉCEPTION 7) Signature de l’AR + envoi selon modalités prévues à la mise en place : • Courrier : conserver l’original • Fax : conserver confirmation • IVRS (système vocal) : archiver confirmation • IWRS (système web) : archiver confirmation Les codes sont nominatifs et personnels. Nombreux systèmes existants : almac, perceptive, clinphone, endpoint… Formation souvent requise, chronophage 8) +/- Enregistrement sur un registre des réceptions
Le circuit du médicament expérimental LA RÉCEPTION 9) Formulaire de comptabilité à remplir = « log » ou saisie sur le logiciel de gestion des essais Log : modèle sponsor ou pharmacie (harmonisation) Exemple
Le circuit du médicament expérimental LA DÉTENTION Dès réception, stockage dans un local adapté et sécurisé A température contrôlée Réfrigérateur ou chambre froide 2-8°C Stockage ambiant à température contrôlée (stockeur, étagères…) 15-25°C Congélateur -20°C +/-5 Congélateur -80°C +/-10 Ne pas mélanger les ME/DME avec le reste du stock : séparation chambre froide, compartiments congélateur
Le circuit du médicament expérimental LA DÉTENTION Température contrôlée par un système calibré Sondes back up si possible Calibration annuelle : certificats demandés Courbes de températures imprimées et signées par un pharmacien (intervalles réguliers à définir, ex : hebdomadaire) Si relevé manuel : signature par un pharmacien Copie des courbes par sponsor ou envoi PDF de date à date ou attestation de bonne conservation
Le circuit du médicament expérimental LA DÉTENTION Un emplacement par essai clinique afin d’éviter les erreurs (même sponsor, même molécule, numéros d’études similaires : ex MSD MK3475-564, MK3475-629…) Si stupéfiant : coffre requis Si impossible, justifier d’un local ou espace isolé à accès restreint ++
Le circuit du médicament expérimental LA DÉTENTION Séparer les retours patients / périmés en attente de monitoring du reste du stock. Prévoir local conséquent : quantités variables selon fréquence monitoring (1/mois à 1/an) Espace de stockage des colis en attente de retour au sponsor après monitoring (départ rapide, dans la semaine normalement) Espace de stockage des traitements en attente d’autorisation de destruction suite au monitoring (départ + long, dans la semaine, le mois ou + )
Le circuit du médicament expérimental LA DÉTENTION Contrôle des péremptions Mettre en place un système efficace Inventaires réguliers de l’ensemble du stock Inventaires tournants Attention aux périmés de milieu de mois Logiciel de gestion des stocks = le plus efficace
Le circuit du médicament expérimental LA DÉTENTION Mise en quarantaine Disposer de zones de quarantaines à température contrôlée, séparées du stock conforme Si une partie du stock seulement est concerné (réception non conforme, demande du sponsor) Si tout le stock est concerné (excursion de température) procédure de mise en quarantaine solide
Le circuit du médicament expérimental
LA DÉTENTION
Etiquetage et Ré-étiquetages demandés par le promoteur
Extension de péremption
Etiquetage (produit livré directement du fabricant)
Etiquetage : tout ME doit être étiqueté
Demander fourniture étiquettes
Voir mentions arrêté du 24 mai 2006 (8)
Faire un certificat d’étiquetage avec modèle d’étiquette +
signature du pharmacien responsable (double contrôle)
(8) Arrêté du 24 mai 2006 fixant le contenu de l'étiquetage des médicaments expérimentauxLe circuit du médicament expérimental LA PRÉPARATION Circuit de la préparation défini à la mise en place entre le promoteur, le pharmacien, le service : • Mise à disposition du produit, • Mise à disposition du matériel (poches, seringues, aiguilles…) • Modalités de fabrication • Créneaux horaires, jours de fabrication • Modalités de transport
Le circuit du médicament expérimental LA PRÉPARATION Rédaction d’un mode opératoire par le pharmacien suite à la mise en place, au regard des informations du manuel pharmacie, du protocole et de la présentation de mise en place MO spécifique à chaque étude Lu et signé par l’ensemble des intervenants dans le process Ordonnance reçue à la pharmacie Analyse de la prescription par rapport au protocole et au MO de préparation Fiche de préparation remplie par le PPH ou l’interne Validation des calculs, produits et matériel par le pharmacien Validation des étiquettes
Le circuit du médicament expérimental LA PRÉPARATION Exemple étiquette
Le circuit du médicament expérimental
LA PRÉPARATION
Fiche de préparation
Fiche de préparation
formatée par le pharmacien
(standardisée, évite les erreurs)
Préparation réalisée par
interne ou PPH (personnel
habilité au préalable)
Double contrôle par un autre
membre habilité du secteur
(interne, PPH, externe)Le circuit du médicament expérimental LA PRÉPARATION Libération de la préparation par un pharmacien Exemple de grille
Le circuit du médicament expérimental LA DISPENSATION Aucune dispensation ne peut être effectuée sans que l’EC ne soit ouvert (convention signée, mise en place effectuée, autorisations règlementaires obtenues) Dispensation nominative ou semi globale (dotation)
Le circuit du médicament expérimental LA DISPENSATION Dispensation nominative Suite à la mise en place le pharmacien prépare une ordonnance (standardisation) ou utilise celle proposée par le sponsor Diffusion de l’ordonnance au TEC et PI de l’étude + modalités spécifiques (délais, particularités de manipulation du produit…)
Le circuit du médicament expérimental LA DISPENSATION Dispensation nominative Patient hospitalisé ou ambulatoire Directement au patient si accueil du public possible, avec conseil pharmaceutique Traitement remis au service contre signature (TEC, IDE, Investigateur) + horodatage Analyse de la conformité de l’ordonnance et validation de la prescription par un membre habilité (interne, PPH, pharmacien) Conformité par rapport au protocole Conformité par rapport aux bonnes pratiques (cliniques, pharmacie hospitalière)
Le circuit du médicament expérimental LA DISPENSATION Protocole > PROMOTEUR N° Pharmacie : Exemple de modèle d’ordonnance
En amont de la recherche LA DISPENSATION Dispensation nominative Une fois la validation pharmaceutique effectuée, le personnel habilité du secteur EC va récupérer le ou les traitement(s) à délivrer, correspondant à la durée prescrite, dans le stock pharmacie. Vérification que la quantité est suffisante Et que la péremption est suffisamment longue pour couvrir la période de dispensation + décalage autorisé par le protocole avant la visite suivante
Le circuit du médicament expérimental LA DISPENSATION Dispensation nominative Inscription de la dispensation sur l’ordonnancier spécifique (ou gestion logiciel informatique) Partie pharmacie de l’ordonnance complétée Identification des UT (numéro patient, visite, date de dispensation à minima) Double contrôle par un pharmacien / interne habilité La personne qui récupère le traitement s’identifie + heure de dispensation
Le circuit du médicament expérimental LA DISPENSATION Dispensation nominative Cas particulier d’utilisation d’un logiciel de prescription (chimiothérapies) • Saisie du protocole par le pharmacien sur le logiciel, validation par un investigateur • Vérification en + des annexes, hydratations • Respect des RCP des différents produits si AMM • Périodes de repos entre 2 administrations • Administration tracée • Anonymisation peut être demandée par le promoteur
Le circuit du médicament expérimental LA DISPENSATION Dispensation nominative Formulaire de comptabilité complété Si réappro non auto : colonne balance + commande si besoin
Le circuit du médicament expérimental LA DISPENSATION Dispensation semi globale = dotation pour besoins urgents Peu d’études concernées Réa, bloc opératoire Mise en dotation d’une partie du stock Renouvellement sur prescription nominative rétrospective Vérifier que le produit administré correspond au produit mis en dotation Dispensation globale
Le circuit du médicament expérimental RETOURS Les retours doivent être stockés séparément du stock afin d’éviter les erreurs Attente monitoring ou clôture Retours =retour patient ou retour = périmés, non utilisés (fin d’étude)
Le circuit du médicament expérimental RETOURS Retour d’un traitement périmé ou non utilisé Sortie du stock et de la zone de température contrôlée Comptabilité et traçabilité de la quantité, lot, DP Commande si appro non automatique Attention aux périmés de milieu de mois, gestion plus difficile
Le circuit du médicament expérimental RETOURS Retour d’un traitement per os par le patient Le patient doit ramener lors de la visite tous les traitements qui lui ont été remis à la visite précédente Blisters, boites vides + UT restantes non prises Remplissage carnet patient Retour au plus tard lors de la dispensation suivante Si possible contrôle avant la dispensation Comptabilité par la pharmacie : vérification de l’observance Classiquement 80 à 120 % observance acceptée
Le circuit du médicament expérimental RETOURS Retour d’un traitement injectable administré au patient Permet de vérifier de la bonne administration du traitement Pas de retours des cytotoxiques / cytostatiques utilisés : destruction circuit spécifique en sortie d’isolateur Pas de retour des aiguilles, seringues, poches : uniquement des flacons Permet également au moniteur de vérifier que le bon traitement a été dispensé (étiquettes collées sur formulaire spécifique si pas de retour) : surtout pour les essais en double aveugle
Le circuit du médicament expérimental RETOURS Formulaire de comptabilité complété
Le circuit du médicament expérimental RETOUR PROMOTEUR Monitoring de l’ARC promoteur ou clôture Vérification des retours Listing établi avec les traitements à retourner Contrôle par le pharmacien Colis préparé lors de la visite Contact d’un transport par l’ARC promoteur Paiement directement par le promoteur
Le circuit du médicament expérimental RETOUR PROMOTEUR Attention, établir un suivi des colis (date de dépôt, date de départ) Le pharmacien est responsable des produits jusqu’à livraison au destinataire Rarement confirmation de la réception du colis Peut être demandé en cas d’audit sponsor / inspection
Le circuit du médicament expérimental RETOUR PROMOTEUR Formulaire de comptabilité complété lors du départ du colis
Le circuit du médicament expérimental DESTRUCTION SUR SITE Destruction organisée par l’établissement Prestataire Incinération à 1200°C Paiement en surcoûts (pas de surcout pour le retour promoteur) Changement de prestataire fréquent (marchés publics) : mettre à jour les documents
Le circuit du médicament expérimental DESTRUCTION SUR SITE Après monitoring ou clôture, une autorisation de destruction écrite est établie par l’ARC Souvent longue à obtenir : stockage des retours en attente dans l’espace de travail Autorisation détaillée : produits, quantités, visites, lot, DP L’autorisation doit être vérifiée avant de mettre en destruction : nombreuses erreurs Mise en tonnelet des produits (conteneurs homologués) Ramassage planifié ou à la demande
Le circuit du médicament expérimental DESTRUCTION SUR SITE Emission d’un certificat de mise en destruction par le pharmacien • Inconvénient : traçabilité incomplète • Avantage : rapide, fait immédiatement Ou d’un certificat de destruction après confirmation de la destruction • Inconvénient : délai > 2 mois, relances fréquentes des promoteurs, suivi nécessaire • Avantage : traçabilité complète Conserver des dossiers de destruction pour savoir quel produit de quelle étude a été détruit dans quelle campagne
Le circuit du médicament expérimental DESTRUCTION SUR SITE Formulaire de comptabilité complété avec la date de mise en tonnelet ou la date réelle de mise en destruction
CONCLUSION
Pharmacien
• Lien service, patient, promoteur, instances, DRCI
• Partenaire incontournable
• Expertise
• Rôle primordial dans les essais cliniques
58MERCI POUR VOTRE ATTENTION
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