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http://portaildoc.univ-lyon1.fr Creative commons : Paternité - Pas d’Utilisation Commerciale - Pas de Modification 2.0 France (CC BY-NC-ND 2.0) http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.0/fr WILLOT (CC BY-NC-ND 2.0)
UFR de MEDECINE LYON EST 2017 -‐ N°381 HYPOTHYROÏDIE FRUSTE ET VIEILLISSEMENT : CONFRONTATION D’UN SEUIL DE TSH ADAPTÉ À L’ÂGE SUR LES SIGNES CLINIQUES. THESE D’EXERCICE EN MEDECINE Présentée à l’Université́ Claude Bernard Lyon 1 Et soutenue publiquement le 17 novembre 2017 En vue d’obtenir le titre de Docteur en Médecine Par Louise WILLOT épouse DHERS née le 20 Juin 1989 à Roubaix (59100) 1 WILLOT (CC BY-NC-ND 2.0)
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Serment d’Hippocrate Je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l'exercice de la Médecine. Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté́ , sans discrimination. J'interviendrai pour les protéger si elles sont vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanité. J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance. Je donnerai mes soins à l'indigent et je n'exigerai pas un salaire au dessus de mon travail. Admis dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement la vie ni ne provoquerai délibérément la mort. Je préserverai l'indépendance nécessaire et je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je perfectionnerai mes connaissances pour assurer au mieux ma mission. Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d'opprobre et méprisé si j'y manque. 8 WILLOT (CC BY-NC-ND 2.0)
Remerciements À Monsieur le Professeur Marc Bonnefoy : Merci de m’avoir fait l’honneur de présider ce jury, et surtout de m’avoir confié ce travail. Veuillez trouver ici l’expression de ma profonde et respectueuse reconnaissance pour votre aide et votre confiance. Merci également de me permettre d’exercer la gériatrie dans votre service très prochainement. À Madame le Professeur Françoise Borson-‐Chazot : Je vous remercie pour l’intérêt que vous avez immédiatement porté au sujet. Vous me faites l’honneur de juger mon travail. Veuillez recevoir l’expression de ma respectueuse gratitude. À Monsieur le Professeur Philippe Vanhems : Merci d’avoir accepté de juger ce travail, veuillez trouver ici l’expression de mes sincères remerciements et de mon profond respect. Au Docteur Antoine Vignoles : Merci de m’avoir accompagnée pendant la réalisation de ce travail. Merci d’avoir cru en moi, de m’avoir redonner confiance, de m’avoir fait avancer et merci pour tes conseils et pour tes pensées toujours positives. Je te remercie également pour le temps que tu m’as accordé, c’était très agréable de travailler avec toi. À Mesdames le Professeur Catherine Ronin et Sandrine Donadio-‐Andrei : Je vous remercie pour vos conseils et remarques qui ont permis à ce travail de prendre cette orientation. Merci pour votre aide et votre disponibilité, ainsi que de vous être déplacées sur Lyon si régulièrement. Veuillez recevoir toute ma gratitude. À Madame le Docteur Muriel Rabilloud : Je vous vous remercie d’avoir participé à cette thèse en m’aidant dans la réalisation des tests statistiques. Veuillez recevoir toute ma gratitude. 9 WILLOT (CC BY-NC-ND 2.0)
À tous mes collègues : Que j’ai rencontré lors de mes études médicales à Lille ou à Lyon : merci de m’avoir fait découvrir la médecine et de m’avoir passionnée pour la gériatrie. Un grand merci à Clémence, Florence, Marine, Mahdi et Sophie, j’ai adoré travailler avec vous en tant qu’interne, et vous recroiser à chaque fois que je passais à Lyon Sud pour ma thèse. Votre soutien et vos encouragements ont été précieux. À mes parents : Que j’aime tant et qui m’ont permis de faire les études que j’aime. Merci pour tout, pour votre amour, votre éducation, vos conseils, votre soutien, votre présence. C’est grâce à vous que je suis là aujourd’hui et je ne vous remercierez jamais assez. À ma sœur Jeanne et à mes frères Clément et Antoine : Grandir avec vous était génial, vous me manquez beaucoup à Lyon. Merci d’avoir fait la route jusqu’ici pour m’écouter, même si je sais que Jeanne tu feras semblant d’avoir tout compris. À ma belle-‐famille : Merci d’être venu de loin pour m’encourager, merci pour votre présence et votre soutien. À mes amis et surtout mes copines de Lille qui me manquent tant à Lyon : Merci d’être des si bons amis et de me procurer du bonheur dans ma vie. Et surtout à Henri : Mon mari, l’homme de ma vie, merci pour tout, pour ta présence, ta patience, ta confiance en moi, ton amour. Merci d’avoir accepté de travailler ton swing tous les weekends pour que je puisse travailler tranquillement. Vivre avec toi est un réel bonheur. 10 WILLOT (CC BY-NC-ND 2.0)
Table des matières Serment d’Hippocrate ........................................................................................................................ 8 Remerciements ................................................................................................................................... 9 Liste des abréviations ...................................................................................................................... 13 Introduction ...................................................................................................................................... 14 1. Définition de l’hypothyroïdie fruste ................................................................................................... 14 2. Pathologies thyroïdiennes : fréquence .............................................................................................. 15 3. Physiopathologie de la thyroïde .......................................................................................................... 16 4. Prévalence de l’hypothyroïdie fruste ................................................................................................. 17 4.1. Prévalence dans la population générale et selon le sexe ............................................................. 17 4.2. Prévalence selon l’origine ethnique ...................................................................................................... 18 4.3. Prévalence selon l’apport en iode .......................................................................................................... 19 4.4. Prévalence selon l’âge ................................................................................................................................. 19 5. Valeurs de référence de la TSH ............................................................................................................ 20 6. Limite supérieure de la TSH chez la personne âgée ......................................................................... 21 7. Signes cliniques dans l’hypothyroïdie fruste ..................................................................................... 23 8. Traitement de l’hypothyroïdie fruste ................................................................................................. 26 9. Objectifs .................................................................................................................................................. 26 Matériel et méthode ....................................................................................................................... 28 1. Patients .................................................................................................................................................... 28 2. Mesures cliniques et biologiques ........................................................................................................ 30 3. Tests statistiques ................................................................................................................................... 31 Résultats ............................................................................................................................................ 33 1. Population de référence ....................................................................................................................... 33 2. Moyenne, médiane, 2,5ème et 97,5ème percentile de la TSH dans la population de référence .. 33 3. Répartition de la population étudiée. ................................................................................................ 35 4. Etude des signes cliniques .................................................................................................................... 36 4.1. Signes cliniques dans la population étudiée totale ......................................................................... 36 4.2. Signes cliniques dans la population étudiée féminine. ................................................................. 38 4.3. Signes cliniques dans la population étudiée masculine. .............................................................. 40 4.4. Courbe ROC et odds ratio ........................................................................................................................... 41 5. Paramètres biologiques ........................................................................................................................ 43 Discussion .......................................................................................................................................... 45 1. Interprétation des résultats ................................................................................................................ 45 1.1. La TSH augmente avec l’âge. .................................................................................................................... 45 1.2. Prévalence de l’hypothyroïdie fruste et utilisation de bornes de référence liées à l’âge. ........................................................................................................................................................................................ 47 1.3. Signes cliniques .............................................................................................................................................. 48 1.4. Paramètres biologiques. ............................................................................................................................. 51 2. Vieillissement et signes cliniques ........................................................................................................ 53 3. Retentissements de l’hypothyroïdie fruste : risque cardiovasculaire et risque neuropsychologique. ................................................................................................................................. 55 4. Prise en charge de l’hypothyroïdie fruste chez la personne âgée. ................................................ 57 4.1. Dépistage .......................................................................................................................................................... 57 4.2. Traitement : indication, limites et risques ......................................................................................... 59 5. Biais et limites ........................................................................................................................................ 61 11 WILLOT (CC BY-NC-ND 2.0)
Conclusions ....................................................................................................................................... 63 Bibliographie ..................................................................................................................................... 65 Annexes ............................................................................................................................................. 75 Annexe 1 : Axe thyréotrope dans le vieillissement .................................................................... 75 Annexe 2 : 97,5ème de la TSH (mUI/L) selon l’âge dans des populations de référence selon la littérature. ................................................................................................................................. 76 Annexe 3 : Algorithme décisionnel de l’ HAS concernant l’hypothyroïdie fruste. ............ 77 Annexe 4 : Questionnaire de recrutement des patients. ........................................................... 78 Annexe 5 : Odds Ratio pour chacun des signes cliniques de l’hypothyroïdie fruste. ....... 80 12 WILLOT (CC BY-NC-ND 2.0)
Liste des abréviations AUROC : « Area Under the Receiver Operating Characteristic curve » : Aire sous la courbe des caractéristiques de fonctionnement du récepteur FN : Faux Négatifs FP : Faux Positifs HAS : Haute Autorité de Santé HF : Hypothyroïdie Fruste IC : intervalle de Confiance IMC : Indice de Masse Corporelle INSEE : Institut National de la Statistique et des Études Économiques NACB : « National Academy of Clinical Biochemistry» ROC : « Receiver Operating Characteristic » : Caractéristiques de fonctionnement du récepteur Se : Sensibilité Sp : Spécificité T3 : Tri-‐iodothyronine T3L : Tri-‐iodothyronine T4 : Thyroxine T4L : Thyroxine libre TPO : Thyroperoxydase TRH : « Thyrotropin-‐Releasing Hormone » : Thyréoliberine TSH : « Thyroid Stimulating Hormone » : Thyrotropine VN : Vrais Négatifs VP : Vrais Positifs 13 WILLOT (CC BY-NC-ND 2.0)
Introduction L’hypothyroïdie fruste est une pathologie fréquemment rencontrée en médecine, aussi bien en pratique hospitalière qu’en pratique libérale. Sa prévalence dans la population générale varie entre 1% et 10% selon les auteurs, mais jusqu’à 20% chez les femmes âgées de plus de 60 ans. La moyenne des prévalences se trouve aux alentours des 7%. Ces chiffres doivent apostropher le médecin généraliste, car sur 15 patients, au moins un patient souffre d’hypothyroïdie fruste. Chez les femmes âgées, 1 patiente sur 5 est concernée par cette pathologie. Le médecin généraliste est donc au premier plan dans la prise en charge de cette pathologie, dont les signes cliniques sont souvent aspécifiques chez des patients peu symptomatiques. La fréquence de cette pathologie entraine de nombreuses prescriptions biologiques et thérapeutiques. Dans la littérature, de nombreux articles donnent des avis divergents sur la définition, l’épidémiologie, le diagnostic, le dépistage et la prise en charge de l’hypothyroïdie fruste. Plus récemment les études s’intéressent à l’hypothyroïdie fruste de la personne âgée, qui apportent elles aussi leurs lots de controverses. Un des sujets les plus récurrents est que les limites de la TSH, servant au diagnostic de l’hypothyroïdie fruste ne seraient pas adaptées chez la personne âgée. Il conviendrait alors de redéfinir la limite supérieure de la TSH. 1. Définition de l’hypothyroïdie fruste L’hypothyroïdie fruste est aussi connue sous les noms d’hypothyroïdie occulte, asymptomatique, modérée, compensée, infraclinique ou subclinique. Sa définition est uniquement biologique, il s’agit d’une augmentation isolée de la TSH (Thyroid Stimulating Hormone), c’est à dire sans augmentation des hormones périphériques, la thyroxine libre (T4L) étant normale. L’hormone T3L n’entre pas dans la définition. En France la limite supérieure de l’intervalle de référence de la TSH est fixée à 4mUI/L, ainsi le diagnostic d’hypothyroïdie fruste est retenu dès lors que la valeur de la TSH est supérieure à 4mUI/L, avec une concentration de T4L normale (1). 14 WILLOT (CC BY-NC-ND 2.0)
Les causes d’hypothyroïdie fruste sont les même que celles des hypothyroïdies avérées périphériques. Les étiologies les plus fréquentes sont : le déficit endémique en iode, la thyroïdite auto-‐immune chronique, les thyroïdectomies, les radiothérapies à l’iode, les médicaments comme l’amiodarone, le post-‐partum ou plus rarement les maladies infiltrantes de la thyroïde. 2. Pathologies thyroïdiennes : fréquence Les pathologies thyroïdiennes sont souvent évoquées lors des consultations en médecine générale devant des signes cliniques souvent peu spécifiques : asthénie, prise de poids, troubles du sommeil. Elles se repartissent en hypothyroïdies ou hyperthyroïdies avec des formes frustes et avérées pour chacune d’elle. Dans une méta-‐analyse de 2014, la prévalence européenne des dysthyroïdies dans une population générale est de 3,82% (2). La répartition de ces dysthyroïdies est indiquée dans le tableau 1. Pathologie thyroïdienne Prévalence Hypothyroïdie fruste 3,8% Hypothyroïdie avérée 0,37% Hyperthyroïdie fruste 2,91% Hyperthyroïdie avérée 0,68% Tableau 1 : Répartition en pourcentage des dysthyroïdies dans la population européenne selon une méta-‐analyse de 2014. Dans l’étude PAQUID, concernant les dysthyroïdies dans une population de plus de 60 ans, suivie en ambulatoire, le pourcentage d’hypothyroïdie fruste est de 4,2%, contre 1,8% d’hypothyroïdies avérées et 0,5% d’hyperthyroïdies (3). Dans une population âgée de plus de 60 ans et en milieu hospitalier nous observons que cette répartition suit les mêmes proportions. La fréquence de l’hypothyroïdie fruste est plus élevée que les autres dysthyroïdies avec 5,6% de patients atteints (4). 15 WILLOT (CC BY-NC-ND 2.0)
Ainsi nous voyons que l’hypothyroïdie fruste est la plus fréquente des dysthyroïdies, dans une population générale comme dans une population âgée, en milieu hospitalier ou en ambulatoire. 3. Physiopathologie de la thyroïde Pour rappel, l’axe thyrotropique est organisé de la manière suivante : au niveau du cerveau, les noyaux paraventriculaires, situés près du 3ème ventricule du cerveau, sécrètent de la TRH (hormone de libération de la TSH). La TRH est responsable de la sécrétion et de la libération de la TSH au niveau de la glande hypophysaire dans la tige pituitaire. A son tour la TSH, agit au niveau des cellules épithéliales de la glande thyroïde, située dans le cou, et favorise la synthèse et la libération des hormones périphériques T4L et T3L. Les hormones thyroïdiennes périphériques agissent directement sur le cerveau, les systèmes digestif, cardiovasculaire, osseux, les fonctions hépatique et biliaire. Elles régulent le système de température corporelle mais aussi le métabolisme stéroïdien, glucosique, lipidique, du cholestérol, des protéines. Elles aident au développement et à la régulation des cellules de l’ensemble de l’organisme, agissant sur la croissance et la puberté. Elles participent également à la production d’énergie. Pour résumer, la fonction thyroïdienne est de réguler le métabolisme basal c’est à dire la vitesse par laquelle s’effectuent les différentes transformations biochimiques de l’ensemble de notre organisme. Physiologiquement des changements se produisent dans l’axe thyroïdien chez les personnes âgées en bonne santé, au niveau du cerveau, de la glande pituitaire de l’hypophyse, de la glande thyroïde, du foie et des muscles. Bien que tous ces changements ne soient pas toujours correctement identifiés, nous savons par exemple qu’au niveau de la thyroïde : une fibrose s’installe associée à un infiltrat cellulaire lymphomonocytaire et une atrophie folliculaire (5). Il a également été proposé que la plus grande prévalence des anomalies thyroïdiennes et des dysfonctionnements associés au vieillissement résulte des dommages causés aux cellules thyroïdiennes par le stress oxydatif, en raison de l'exposition continue aux espèces réactives d'oxygène (peroxyde d'hydrogène) nécessaires à la production d'hormones thyroïdiennes (6,7). 16 WILLOT (CC BY-NC-ND 2.0)
Ces modifications de la structure et donc du bon fonctionnement de ces organes entrainent des changements au niveau hormonal : TRH, TSH, T4 et T3 (8). (Annexe 1). Ici nous nous intéressons aux modifications de la TSH. Dans le passé, les études concernant l’évolution de la TSH avec l’âge divergeaient à ce sujet. Certaines études montraient soit une diminution du taux de TSH, soit un taux constant de TSH, soit une augmentation du taux de TSH (9–12). Cependant dans la majorité de ces essais les patients âgées malades n’étaient pas exclus. Il est alors probable que ces différences de résultats soient en lien avec des perturbations du systèmes immunitaires, les pathologies auto-‐immunes étant plus fréquentes chez les personnes âgées. Il existe un consensus plus récent, qui atteste que, dans l’ensemble, les taux de TSH ont une prédisposition à augmenter avec l’âge. Dans une étude publiée en 2012, il est démontré que dans une population de 657 participants âgés d’en moyenne 85ans, en 13 ans (de 1992 à 2005), le taux de TSH augmente de 13%. En excluant les participants atteints d’une pathologie quelconque, la TSH augmente également de 12%(13). Cette augmentation du taux de TSH, est valable également pour les âges extrêmes de la vie, dans l’étude de Atzmon et al, un groupe d’ashkénazes (âge médian 72 ans) est comparé à des centenaires ashkénazes (âge médian 98 ans), le taux médian de TSH est alors de 1,55 mUI/L et 1,97mUI/L respectivement (14). Il est donc reconnu que la concentration de TSH augmente avec l’âge. Cependant il n’a toujours pas été défini clairement s’il s’agit d’une réponse adaptative normale associée au vieillissement ou s’il s’agit d’une augmentation anormale réelle de la fonction thyroïdienne (6). 4. Prévalence de l’hypothyroïdie fruste 4.1. Prévalence dans la population générale et selon le sexe Les chiffres de la prévalence de l’hypothyroïdie fruste en France, correspondent aux chiffres de l’étude SUVIMAX (15). Cette étude est réalisée en 1995, soit il y a plus de 17 WILLOT (CC BY-NC-ND 2.0)
20 ans, à partir d’une population âgée de 45 à 65 ans. 3584 femmes et 3584 hommes étaient inclus. Bien que la parité soit respectée, la tranche d’âge choisie ne semble pas être représentative de la population française, car elle exclue les personnes jeunes et âgées. La limite haute retenue pour la TSH est de 5,54mUI/L. La prévalence de l’hypothyroïdie fruste est alors de 3,3% chez la femme et de 1,9% chez l’homme. Cependant dans cette même population, pour seuil haut de TSH à 4mUI/L, la prévalence de l’hypothyroïdie fruste passe de 11% et de 4% chez les femmes et chez les hommes respectivement. Au Royaume-‐Uni, en 1974 à Whickham, sur un échantillon de 2779 adultes, représentatif de la population du comté, la prévalence dans la population générale âgée de plus de 18 ans et pour une limite haute de TSH à 6mUI/L est de 5% mais respectivement 7,5% et 2,8% chez les femmes et chez les hommes (16). Dans l’état du Colorado, cette prévalence en 1995, était de 9% dans une population générale âgée de plus de 18ans, composée de 25862 volontaires et pour une TSH limite haute de 5,1 mUI/L (17). Toujours aux Etats-‐Unis, une grande étude NHANES III, réalisée dans tout le pays et menée de 1988 à 1994, chez 17353 sujets, estimait la prévalence à 4,3% pour un seuil haut de TSH à 4,5 mUI/L, avec respectivement 5,8% et 3,4% chez les femmes et chez les hommes (18). Nous remarquons alors que la prévalence varie d’abord avec le seuil de TSH choisi, en effet si pour une même population le seuil de TSH est abaissé la prévalence augmente. Nous observons aussi que la prévalence est toujours plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Cette différence entre genres n’est pas clairement définie, cela dépendrait peut être des antécédents thyroïdiens et de la pathologie thyroïdienne sous jacente, ou encore de la présence d’anticorps, plus fréquents chez la femme. 4.2. Prévalence selon l’origine ethnique L’origine ethnique est aussi un facteur de variation de la prévalence. Dans l’étude NHANES III, la prévalence de l’hypothyroïdie fruste est de 4,3% dans la population totale, mais en classant les sujets par leur origine celle-‐ci diffère (18). Chez les américains blancs non hispanique la prévalence est de 4,8%, chez les américains noirs 18 WILLOT (CC BY-NC-ND 2.0)
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