ESSAIS INTERNATIONAUX - DIU CP / INF-TEC RECHERCHE CLINIQUE PROMOTION 2018-2019
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DIU CP / INF-TEC
RECHERCHE CLINIQUE
ESSAIS INTERNATIONAUX
PROMOTION 2018-2019
22 MARS 2019
Amel CHAMAM
Unité de Recherche Clinique Lariboisière-Saint Louis
ASSISTANCE PUBLIQUE DES HÔPITAUX DE
PARIS (AP-HP)
1er promoteur d’essais cliniques en France
1er centre hospitalo-universitaire de recherche biomédicale d’Europe
Un des premiers promoteurs institutionnels au monde
Stratégie de recherche clinique confiée à la Délégation à la Recherche
Clinique et à l’Innovation (DRCI-siège et DRCI-URC) :
⁃ Moyenne de plus de 75 à 100 projets par an
⁃ Tout domaine thérapeutique
⁃ En 2015 : 999 projets à promotion ou à gestion AP-HP et plus de 100
projets internationaux
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A. Chamam_URC Lariboisière-St Louis
ESSAIS INTERNATIONAUX (AP-HP)
1. AP-HP promoteur international = APHP seul promoteur pour tous les pays
concernés par la recherche
2. AP-HP « Organisme délégué » / « Représentant légal » du promoteur
institutionnel =
« Organisme délégué » : pas d’autres responsabilités que celles confiées par
contrat par le promoteur
La délégation porte sur des tâches particulières pour la France (ex : soumissions
réglementaires, assurance, monitoring, circuits…)
« Représentant légal » : Si plusieurs pays européens = responsabilité promotion
européenne avec centralisation tâches pour tous les pays européens (ex :
soumission réglementaire, assurance, monitoring, circuits…)
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A. Chamam_URC Lariboisière-St Louis
REPRÉSENTANT LÉGAL (EXEMPLE)
The Second Intensive Blood Pressure Reduction in Acute
Cerebral Haemorrhage Trial
Responsabilité promotion Europe
européenne avec Royaume-Uni (20), France (13), Allemagne (9), Italie
centralisation tâches pour (5), Espagne (3), Belgique (3), Autriche (3), Norvège
tous les pays européens (3), Portugal (2), Finlande (1), Pays-Bas (1), Suisse (1)
Total : 64 Sites
Amérique du nord
USA (1)
Total : 1 Site
Asie
Chine (46), Inde (9),
Pakistan (1), Hong-
Kong (1)
Amérique du sud Total : 57 Sites
Brésil (5), Chili (5),
Argentine (2)
Océanie
Total : 12 Sites Australie (10)
Total : 10 Sites
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A. Chamam_URC Lariboisière-St Louis
ORGANISME DÉLÉGUÉ (EXEMPLE)
A randomised, placebo-controlled trial of erythropoietin in ICU
patients with traumatic brain injury
délégation porte sur des
tâches particulières pour
Europe la France
Allemagne,
Irlande, Finlande
France
(6)
Moyen-Orient
Arabie saoudite
Océanie
Australie
Nouvelle-Zélande
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A. Chamam_URC Lariboisière-St Louis
REPRÉSENTANT LÉGAL (EXEMPLE)
A Randomized Study of Unruptured Brain AVMs
Europe
République Tchèque 1 USA / Canada
Finlande 1
France 9
Allemagne 12
63 centres
Italie 1 Responsabilité promotion
Lithuanie 1 européenne avec
centralisation tâches pour
Portugal 1
tous les pays européens
Espagne 2
Suède 1 Australie
Suisse 2
Pays-Bas 3
4 centres
Royaume-Uni 7
41 centres
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A. Chamam_URC Lariboisière-St Louis
APHP PROMOTEUR INTERNATIONAL (EXEMPLE)
INITIAL AIRWAY MANAGEMENT IN PATIENTS WITH OUT-OF-
HOSPITAL CARDIAC ARREST
APHP responsable de la recherche
dans tous les pays concernés par la
recherche
4 centres Belges
19 centres en France
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A. Chamam_URC Lariboisière-St Louis
STRUCTURE ORGANISATIONNELLE
INDISPENSABLE POUR LA CONCEPTION
DE PROJETS INTERNATIONAUX
Développement de la dimension internationale de la recherche clinique
à l’AP-HP avec la création du pôle Promotion Internationale DRCI
Objectif => Simplification et harmonisation des procédures pour mettre en
place une étude internationale (assurance, collaboration de travail avec
des CRO internationale et pharmaceutique…)
Collaboration entre les ≠ représentants du promoteur (DRCI-Siège, DRCI-
URC, DEC-AGEPS)
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A. Chamam_URC Lariboisière-St Louis
STRUCTURE ORGANISATIONNELLE
INDISPENSABLE POUR LA CONCEPTION
DE PROJETS INTERNATIONAUX
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A. Chamam_URC Lariboisière-St Louis
IMPORTANCE DE LA RECHERCHE
INTERNATIONALE
Importance de développer la recherche clinique internationale:
Accroître le potentiel et la vitesse de recrutement
Augmenter l’attractivité de la France (au regard des investissements
internationaux)
Améliorer l’accès précoce aux innovations
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisDIFFICULTÉS RENCONTRÉES LORS DE LA
MISE EN PLACE DES PROJETS
INTERNATIONAUX
Technico- Administratifs
réglementaires & contrats
Diminution de la Diminution de
compétitivité l’attractivité de
Difficultés de la France Diminution
Financement terme de la France terme
au niveau des projets
recherche de recherche
clinique clinique
Multiplicité
Logistique des
intervenants
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisETAT DES LIEUX DE LA RECHERCHE MENÉE PAR LES
ENTREPRISES DU MÉDICAMENT SUR LE SOL FRANÇAIS
ENTRE LE 1ER JANVIER 2016 ET LE 31 DÉCEMBRE 2017
(9ème enquête du LEEM)
La France est désormais au 4 ème rang européen pour les nouveaux essais
Cliniques industriels avec une participation qui est en baisse entre 2015 et
2017 (-13% par an en moyenne)
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisDIFFICULTÉS TECHNICO-
RÉGLEMENTAIRES
Technico- Administratifs
réglementaires & contrats
Difficultés Financement
au niveau
Multiplicité
Logistique des
intervenants
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisDIFFICULTÉS : ASPECTS TECHNICO-
RÉGLEMENTAIRES
Délais des procédures réglementaires en France pour initier un essai clinique
international (Autorisation ANSM + approbation CPP)
Soumission technico-réglementaire selon la réglementation de chaque pays
Difficultés ++ (langue, documentation et exigences réglementaires
spécifiques)
Recours à des Contract Research Organisation (CRO) permet d’optimiser
les délais de soumissions et de démarrage : cas des études PEITHO;
ATOLL; ATLANTIS; ALPHEUS
Exemple de l’étude PEITHO : 11 pays hors France dont le promoteur a la
responsabilité des soumissions réglementaires
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisDÉLAIS D’AUTORISATIONS
RÉGLEMENTAIRES
Délai médian de procédures d’autorisations réglementaires + longue en
Europe (67 jours) par rapport aux Etats-Unis (15 jours)
Montée en puissance de l’Europe de l’Est
Risque: France et Europe moins attractive
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisETAT DES LIEUX DE LA RECHERCHE MENÉE PAR LES
ENTREPRISES DU MÉDICAMENT SUR LE SOL FRANÇAIS
ENTRE LE 1ER JANVIER 2016 ET LE 31 DÉCEMBRE 2017
(9ème enquête du LEEM)
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisDÉLAIS D’AUTORISATIONS
RÉGLEMENTAIRES
Délais
Procédures réglementaires
Acceptation
Autorisation Avis favorable
Etudes promotion DRCI-Siège
ANSM/AFSSAPS CPP
PEITHO n/d 64 jours 31 jours
ARUBA 342 jours n/a 48 jours
ATOLL 26 jours 67 jours 61 jours
INTERACT II n/d 28 jours 65 jours
EPO-TBI 83 jours 89 jours 80 jours
DIABIL-2 n/d 132 jours 33 jours
ATLANTIS 238 jours 49 jours 53 jours
ALPHEUS n/d 45 jours 90 jours
Délais médians 160,5 jours 64 jours 57 jours
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisDÉLAIS D’AUTORISATIONS
RÉGLEMENTAIRES
Délai d’autorisation par l’AFSSAPS/ANSM
Etude DIABIL-2 (132 jours)
Complexité du projet +++
Plusieurs retours de l’ANSM après soumissions (questions/remarques)
démarrage de l’essai avec 9 mois de retard
Etude EPO-TBI (89 jours)
Problématique de l’inclusion de mineurs de plus de 15 ans en France
Refus de l’autorité compétente française d’inclure des mineurs dans
cette étude MAIS possible en Australie et Nouvelle-Zélande
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisDÉLAIS D’AUTORISATIONS
RÉGLEMENTAIRES
Délai d’approbation par le CPP
Etude PEITHO 1ère étude où l’AP-HP est promoteur international
Problématique spécifique aux pays hors France : Demande d’avis aux
comités d’éthique à l’échelle locale (hôpital) puis à l’échelle du pays
temps +++
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisDIFFICULTÉS ADMINISTRATIFS/CONTRATS
Technico- Administratifs
réglementaires & contrats
Difficultés Financement
au niveau
Multiplicité
Logistique des
intervenants
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisASPECTS ADMINISTRATIFS/CONTRATS
Accord de recherche/collaboration
Processus contractuel de l’AP-HP avec ses partenaires (nationaux ou
internationaux)
Difficultés et temps de négociation du contrat augmente si plusieurs
intervenants
Cas des études PEITHO – ATLANTIS – ALPHEUS – DIABIL-2
Complexe - Chronophage +++
Retarde le démarrage de l’étude (mise en place et inclusion)
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisASPECTS ADMINISTRATIFS/CONTRATS
Délai de démarrage des études après autorisations et avis favorables
Initiation réel de l'étude
Délais
Etudes Autorisation – Mise en place Mise en place - Inclusion
PEITHO 161 jours 12 jours
ARUBA 196 jours 17 jours
ATOLL 96 jours 5 jours
INTERACT II 7 jour 28 jours
EPO-TBI 175 jours 61 jours
DIABIL-2 108 jours 63 jours
ATLANTIS n/a n/a
ALPHEUS n/a n/a
Délais médians 134,5 jours 22,5 jours
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisETAT DES LIEUX DE LA RECHERCHE MENÉE PAR LES
ENTREPRISES DU MÉDICAMENT SUR LE SOL FRANÇAIS
ENTRE LE 1ER JANVIER 2016 ET LE 31 DÉCEMBRE 2017
(9ème enquête du LEEM)
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisETUDES INTERNATIONALE
INTERACT II
DIABIL-2
20/08/2008* 23/04/2009** 13/07/2012* 18/06/2015**
25/04/2003* PEITHO 09/11/2007**
ATLANTIS
21/11/2014* 23/08/2016**
ARUBA
25/09/2006* 31/01/2008** Aujourd’hui
2003 2006 2007 2008 2009 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
20/11/2007* 15/07/2008**
18/09/2014* 17/01/2017**
ATOLL
ALPHEUS
17/06/2011* 18/02/2013**
EPO-TBI
* : Date correspondant au début de la conception du projet
** : Date correspondant à la première inclusion en France
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisDIFFICULTÉS LIÉES AU FINANCEMENT
Technico- Administratifs
réglementaires & contrats
Difficultés Financement
au niveau
Multiplicité
Logistique des
intervenants
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisDIFFICULTÉS LIÉES AU FINANCEMENT
Sources de financement :
Programme-cadre pour la recherche et le développement
technologique (PCRD = Framework Program / H2020): Regroupe les
programmes de recherche et d'innovation européens
Programme hospitalier de recherche clinique (PHRC): Appel à projets
lancé par la direction générale de l’offre de soins (DGOS) du ministère
de la santé Français
Hors Appel d’Offre (industrie pharmaceutique, institutionnel étranger…)
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisDIFFICULTÉS LIÉES AU FINANCEMENT
Financement public très faible en France (PHRC) et en Europe (PCRD),
comparé aux Etats-Unis
Exemple : Etude PEITHO
4 PHRC ( 2004 – 2008 – 2010 – 2012 ) : 1 340 455 €
Budget d’un seul PHRC insuffisant pour les soumissions aux Autorités
Compétentes, assurance, monitoring et PV en dehors de la
France, expédition produits dans les centres étrangers… )
Financement privé (Laboratoires pharmaceutiques) plus importants
permettant de recruter du personnel de recherche (TEC, ARC, IRC)
Soutien aux investigateurs
Encourage et accélère le recrutement de patients,
Optimise la qualité des données
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisDIFFICULTÉS LIÉES AU FINANCEMENT
Plusieurs facteurs à prendre en considération lors de la réalisation du budget :
Prestataires (PV, gestion et suivi des centres étrangers…)
Examens et visites rajoutés dans le cadre de la recherche Surcouts à
prendre en compte pour les conventions hospitalières
Gestion des traitements
Temps ARC, TEC…
Contrats investigateurs
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisDIFFICULTÉS LIÉES À LA MULTIPLICITÉ DES
INTERVENANTS
Technico- Administratifs
réglementaires & contrats
Difficultés Financement
au niveau
Multiplicité
Logistique des
intervenants
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisDIFFICULTÉS LIÉES À LA MULTIPLICITÉ DES
INTERVENANTS
Nécessité de partenariats de l’AP-HP
Laboratoires pharmaceutiques, CRO internationales, associations
Etude DIABIL-2 : 6 partenariats
Etude ATLANTIS : 6 partenariats
Complexité du montage d’un projet augmente avec le nombre
d’intervenants
Négociations/tractations contrats retard démarrage
1 coordonnateur national / pays = Interface indispensable
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisDIFFICULTÉS LIÉES À LA LOGISTIQUE
Technico- Administratifs
réglementaires & contrats
Difficultés Financement
au niveau
Multiplicité
Logistique des
intervenants
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisLOGISTIQUE
Documents de l’étude
Circuit pharmaceutique
Monitoring
Communication
Randomisation centralisée (IVRS, IWRS, enveloppes)
Pharmacovigilance
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisLOGISTIQUE: CIRCUIT DES DONNÉES
Support
Valorisatio
Recueil n des
résultats
Circuit des Analyse
Saisie statistiqu
données e
Monitorin
Codage
g
Queries
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisLOGISTIQUE: CIRCUIT DES EIG
Recueil
Notification Suivis
Circuit
des EIG
Enregistrement Diffusion
Déclaration
Analyse
aux AC
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisLOGISTIQUE: CIRCUIT DU MEDICAMENT
Comptabilité
/destruction
Conditionn- Réapprovisio
ement -nnement
Circuit du
médicament
Etiquetage Stockage
Distribution Réception
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisACTIONS POUR RÉDUIRE LES DIFFICULTÉS
Nouveau règlement européen relatif aux essais cliniques de médicaments à
usage humain (Publié le 27/05/2014)
Objectif =
Simplification, accélération des démarches
Harmoniser la recherche clinique au sein de l’espace européen
Rendre l’attractivité de la zone Europe & Relancer la recherche européenne
Actions=
La directive 2001/20/CE a pour but de simplifier et d'harmoniser les dispositions
administratives relatives aux essais cliniques dans l'Union.
Introduction de la notion d'autorisation tacite : Evaluation rapide (cas
exceptionnels
Un portail unique pour faire la demande d’autorisation centralisée.
l’ANSM et les CPP s’engagent à évaluer les essais dans un délai maximum de 60 jours
et à adresser au promoteur une notification unique intégrant la décision de l’ANSM et
l’avis du CPP.
Le règlement général européen relatif à la protection des données (RGPD) :
Homogénéisation de la protection des données au niveau européen
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisETAT DES LIEUX DE LA RECHERCHE MENÉE PAR LES
ENTREPRISES DU MÉDICAMENT SUR LE SOL FRANÇAIS
ENTRE LE 1ER JANVIER 2016 ET LE 31 DÉCEMBRE 2017
(9ème enquête du LEEM)
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A. Chamam_URC Lariboisière-St LouisLIENS UTILES
• https://www.legifrance.gouv.fr/eli/decret/2016/11/16/AFSH16
22629D/jo/texte
• https://www.leem.org/publication/essais-cliniques-9eme-
enquete-attractivite-de-la-france-pour-la-recherche-clinique-
et
• http://www.horizon2020.gouv.fr/cid73300/comprendre-
horizon-2020.html
• https://eur-lex.europa.eu/legal-
content/FR/TXT/PDF/?uri=OJ:L:2014:158:FULL&from=FR
• https://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTexte=JORF
TEXT000000819256
22/03/2019 38/38
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