La maladie du foie gras, le fléau du siècle? - Dre Chantal Haché Gastroentérologue, Hôtel-Dieu de Lévis Le 3 mai 2019

La maladie du foie gras, le fléau du
             siècle?

                  Dre Chantal Haché
         Gastroentérologue, Hôtel-Dieu de Lévis
                     Le 3 mai 2019

DIVULGATION DE CONFLITS D’INTÉRETS

AUCUN

PLAN DE LA PRÉSENTATION

   Définition et épidémiologie NAFLD
   Pathogénèse NAFLD
   Évaluation et diagnostic NAFLD
   Traitement NAFLD
   Cirrhose NASH et ses complications
   Conclusion

PLAN DE LA PRÉSENTATION

   Définition et épidémiologie NAFLD
   Pathogénèse NAFLD
   Évaluation et diagnostic NAFLD
   Traitement NAFLD
   Cirrhose NASH et ses complications
   Conclusion

La stéatohépatite non alcoolique(NASH)
   Ludwig 1980: ‘’une maladie qui imite histologiquement l’hépatite alcoolique et qui
    peut également évoluer vers la cirrhose…’’

                                                                          Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc 1980

NAFLD: Maladie du foie gras non alcoolique
(‘’Nonalcoholic Fatty Liver Disease’’)

-spectre de pathologies hépatiques
-histologie: surcharge graisseuse anormale ≥ 5% du pds du foie

-faible ingestion d’alcool

-2 groupes:

   NAFL (Stéatose hépatique): fréquente et bénigne

   NASH (Stéatohépatite non alcoolique:

       Stéatose + ∆ nécrotico-inflammatoires

NASH: un syndrome clinique
Facteurs de risque établis                                                                Facteurs de risque émergents
Obésité                                                                                   Hypothyroïdie
DM-II                                                                                     SAHS
Dyslipidémie                                                                              Hypopituitarisme, hypogonadisme
Syndrome métabolique                                                                      Résection pancréaticoduodénale
HTA                                                                                       Psoriasis
  *The Adult Treatment Panel III clinical definition of MetS requires the presence of three or more of the following
  features: (1) waist circumference greater than 102 cm in men or greater than 88 cm in women; (2) TG level 150 mg/dL
  or greater; (3) HDL cholesterol level less than 40 mg/dL in men and less than 50 mg/dL in women; (4) systolic blood
  pressure 130 mm Hg or greater or diastolic pressure 85 mm Hg or greater; and (5) fasting plasma glucose level 110
  mg/dL or greater.(287

Absence d’une consommation significative d’alcool: < 21 verres ∕sem chez ♂ et
< 14 verres/sem chez ♀

Absences d’autres causes de maladie du foie

                                                                                                                        Hepatology, AASLD, January 2018

23.1% en 2004

13.8% en 1978

                                Health Promotion and Chronic Disease Prevention in Canada, Sept 2015

NAFLD: la prévalence…
 Maladie du foie la plus fréquente dans les pays occidentaux

 Population canadienne:
    25% de prévalence

 Canadiens diabétiques:
    70% de prévalence

 Canadiens obèses:
    90% de prévalence

Prévalence du NASH: complication du
                  NAFLD

 Population générale: 3-5% de prévalence
 NASH chez population à risque:
    22% diabétiques
    37% sujets obèses
 Cirrhose: 20-30% des NASH
 Hépatocarcinome: 1:200 NASH

Progression multifactorielle du NASH
Facteurs de risque et conditions associées

                                             World Gastroenterology Organisation 2012

PLAN DE LA PRÉSENTATION

   Définition et épidémiologie NAFLD
   Pathogénèse NAFLD
   Évaluation et diagnostic NAFLD
   Traitement NAFLD
   Cirrhose NASH et ses complications
   Conclusion

Pathogénèse du NASH
 La résistance à l’insuline est en relation avec l’obésité et constitue
  l’élément clé dans la pathogénèse de la NAFLD

Spectre du NAFLD

Progression histologique NASH

Impact du NAFLD vs non-NAFLD
 Cirrhose
 (Cirrhose cryptogénique (‘’burned out’’ NAFLD))
 Mortalité globale plus élevée
     Cause #1: Maladies cardiovasculaires
     Cause #2-3: mortalité reliée à maladie hépatique (12e dans pop. normale)
         Hépatocarcinome: NAFLD est la 3e cause aux USA

     Cause #2-3: cancer

   NASH est maintenant la 2e cause de transplantation hépatique aux USA (et va
    vraisemblablement surclasser l’HCV)

PLAN DE LA PRÉSENTATION

   Définition et épidémiologie NAFLD
   Pathogénèse NAFLD
   Évaluation et diagnostic NAFLD
   Traitement NAFLD
   Cirrhose NASH et ses complications
   Conclusion

Manifestations cliniques NAFLD

 Asymptomatique!
 Parfois chez NASH: fatigue, malaise vague HCD
 Hépatomégalie
 Stigmates de cirrhose:
    Érythème palmaire, angiomes stellaires, ascite…
    Ictère, cachexie…

EASL, Journal of Hepatology 2016

Stéatose hépatique découverte fortuitement

 11% serait à risque de fibrose hépatique avancée
 Si signes ou Sx de Mx hépatique ou anomalies du bilan hépatique(BH)
    Suspecter NAFLD et faire bilan complémentaire
 Si absence de signes ou Sx de Mx hépatique et BH
    Éliminer F de R métaboliques (obésité, DM2, DSLD)
    Éliminer ROH et Rx

NAFLD et anomalies du bilan hépatique

     ↑ légère ou modérée des AST et ALT
        MAIS parfois normales!
        2-5x ULN
        Ratio AST:ALT < 1 (vs > 2 chez ROH)
        Pas de correlation avec le degré d’inflammation ou de fibrose
     ↑ Palc ad 2-3x ULN

NAFLD et anomalies du bilan hépatique

    Albumine et bilirubine N (sauf si cirrhose)

    Si ↑ INR, ↓ plt ou neutropénie: suspecter cirrhose!

    Parfois…
        ↑ ferritine ou transferrine
        FAN-AML + (épiphénomène)

EASL, Journal of Hepatology 2016

Diagnostic NAFLD
             ‘’Non Alcoholic Fatty Liver Disease’’

1. Stéatose hépatique démontrée par imagerie ou histologie
2. Absence de consommation d’alcool significative
3. Absence de causes 2nd:
    •   ROH, Rx, NP, dénutrition sévère
    •   ELIMINER pathologies coexistantes:
         • HH (bilan martial-gène HFE)
         • HAIC (FAN, AML. EPS)
         • HBV, HCV (HBsAg-AntiHBs-AntiHBc)
         • Déficit en alpha-1 antitrypsine
         • Maladie de Wilson (céruloplasmine)

4. Biopsie hépatique parfois nécessaire

Évaluation non-invasive du NASH et de la
fibrose avancée chez NAFLD
 EXAMENS RADIOLOGIQUES « TRADITIONNELS »
    Ne peut évaluer la fibrose…
    Échographie abdominale
        ‘’cost-effective’’
        Texture hyperéchogénique (‘’bright liver’’)
        Spécificité 85-94%

    TDM abdominale
        Atténuation du parenchyme hépatique
        Spécificité ≈ 100%, sensibilité variable

    IRM abdominale et IRM par spectroscopie

Évaluation non-invasive du NASH et de la fibrose
 avancée chez NAFLD

 TESTS DE LABORATOIRES                               IMAGERIE
 FIB-4 Index*                                        Fibroscan

 NAFLD fibrosis score**                              Elastographie par IRM
 AST/platelet ratio index (APRI)

 ELF Panel, Fibrotest

*FIB-4 Index = (Age x AST)/(Platelets x √(ALT)

**NAFLD fibrosis score = -1.675 + (0.037*age[years]) + (0.094*BMI[kg/m²]) + (1.13*IFG/diabetes[yes=1,
no=0]) + (0.99*AST/ALT ratio) – (0.013*platelet count [x10ꝰ/L]) – (0.66*albumine[g/dl])

FIBROSCAN
           élastographie impulsionnelle
 Technique non invasive et rapide: mesure de la rigidité hépatique
 Quantification indirecte de la quantité de graisse et de l’élasticité du foie
 Etude de la propagation de l’onde
     Atténuation pour la stéatose (dB/m) CAP
     Vitesse de l’onde pour l’élasticité (kPa)
     Mesure indirecte du grade de fibrose
         F0 (absence) à F4 (cirrhose)

NASH: un diagnostic histologique

 La biopsie du foie est essentielle pour le Dx du NASH
 Les mesures cliniques, biochimiques ou radiologiques ne permettent pas de
  distinguer le NASH de la stéatose
 HISTOLOGIE:
     Stéatose
     Ballonisation des hépatocytes
     Inflammation lobulaire
     (Fibrose)
 Risques: douleur chez plus de 50%
     saignements 1/2500 à 1/10 000
     Mortalité ≤ 1/10 000

Quand obtenir une biopsie hépatique si on
suspecte une NAFLD?

 Pas de consensus formel

 Guidance Statements:
    14. Liver biopsy should be considered in patients with NAFLD who are at
     increased risk of having SH and/or advanced fibrosis.
    15. The presence of MetS, NFS or FIB-4, or liver stiffness measured by VCTE or MRE
     may be used for identifying patients who are at risk for SH and/or advanced
     fibrosis.
    16. Liver biopsy should be considered in patients with suspected NAFLD in whom
     competing etiologies for HS and the presence and/or severity of coexisting CLDs
     cannot be excluded without a liver biopsy.

                                                               Hepatology, AASLD, January 2018

PLAN DE LA PRÉSENTATION

   Définition et épidémiologie NAFLD
   Pathogénèse NAFLD
   Évaluation et diagnostic NAFLD
   Traitement NAFLD
   Cirrhose NASH et ses complications
   Conclusion

Traitement - NAFLD

 Qui traiter?
     La maladie du foie
     Les comorbidités métaboliques associées
         Obésité
         Dyslipidémie
         Insulinorésistance
         DM 2

     Si absence de NASH ou fibrose: mesures non-pharmacologiques seules
     Si NASH et/ou fibrose prouvée par Bx: considérer mesures pharmacologiques

La perte de poids

                       Perte pondérale ≥ 10%
                                                   Régression
                                                  de la fibrose

               Perte pondérale ≥ 7%
                                               Résolution du NASH

                                      Amélioration de la ballonisation et de
Perte pondérale ≥ 5%                    l’inflammation des hépatocytes.
                                           Amélioration de la stéatose

                                                                          Hepatology, AASLD, January 2018

Régime alimentaire

 Le maintien d’un régime restreint en calorie au long terme est associé à la
  mobilisation des graisses hépatique et à l’amélioration du risque
  cardiovasculaire.
 La composition des macronutriments du régime au long terme semble
  moins importante que le résultat final de la perte de poids soutenue.
     Diète méditéranéenne…?
 ↓ apport calorique ≥ 30% ou de 750-1000 kcal/d
     Amélioration de l’insulinorésistance et de la stéatose hépatique
 Diminution des apports en fructose

Autres recommandations non pharmacologiques

 Habitudes de vie:

    Activités physiques aérobique > 150 min/sem, intensité modérée
        Amélioration des AST et stéatose, indépendamment de la perte de poids

    Éviter l’alcool
        Abstinence totale si cirrhose NASH
        Réduire max 20 g/d ♀ et 30 g/d ♂ (un verre ROH = 14 g)
    Café: effet protecteur dans NAFLD

 Vaccinations:
    HAV et HBV
    Immunisation standard

La chirurgie bariatrique

 NAFLD est très fréquent chez les patients candidats à une chx bariatrique
 Perte pondérale non chirurgicale est efficace pour améliorer l’histologie du
  NAFLD (dont fibrose) MAIS est rarement atteinte ou maintenue…
 Amélioration survie et diminution de la mortalité des MCV et néoplasies (les
  2 principales causes de décès chez NAFLD)
 Pas d’étude contrôlée-randomisée sur la chx bariatrique et NASH (et peu
  probable dans le futur…)

La chirurgie bariatrique

 Lassaillhy et al. Gastroenterology 2015
     Étude de cohorte prospective chez NASH (109 pts) subissant chx bariatrique
     Bx hép baseline et 1 an post-op
     85% résolution du NASH à 1 an!
     33% amélioration de la fibrose
 Efficacité et sécurité de chx bariatrique chez cirrhose NASH?
     Moins bien établie
     Mortalité supérieure aux non-cirrhotiques, surtout si cirrhose décompensée
         0,9-16.3% mortalité (vs 0.3% chez non-cirrhotique)

Traitements pharmacologiques

 SENSIBILISEURS D’INSULINE

    Metformine: n’est pas recommandée dans le tx du NASH

    Thiazolidinediones
        Rosiglitazone(Avandia): améliorationde la stéatose. Retiré du marché
        Pioglitazone (Actos):
             Amélioration de la sensibilité à l’insuline, des transaminases, de la stéatose, de l’inflammation et de la
              ballonisation

             Gain de poids

             Peut être utilisé pour traiter NASH prouvée par Bx avec ou sans DM2

Traitements pharmacologiques

 Analogues du GLP-1: prometteurs
    Liraglutide(Victoza)
        Amélioration stéatose hépatique et ralentit la fibrose
        Prématuré mais à suivre…

 Vitamine E
    Antioxydant
    Amélioration des transaminases, de la stéatose, de l’inflammation et ballonisation
    Difficiles de comparer les études
    ATTENTION si: ♂ âgés, HTA mal contrôlée, ATCDS Fx de cancer prostate, ATCDS
     personnels de cancer prostate ou AVC
    Peut être considéré (800 IU/d) chez les adultes non diabétiques avec NASH prouvée
     par Bx

Autres traitements pharmacologiques

 Acide ursodéoxycholique (Ursodiol): non
 Acides gras omega-3: non mais possible dans le tx hypertriglycéridémie
  chez NAFLD
 Acide obéticholique (Ocaliva)
    Études en cours, semblent positives, à haute dose
 Elafibranor?

NAFLD - Gestion des maladies
          cardiovasculaires et dyslipidémie

 Risque élevé de morbidités et mortalités
     Modification aggressive des facteurs de risque CV
 Statines
     NAFLD et NASH:
         Ne sont pas plus à haut risque de dommages hépatiques sérieux

     Cirrhose NASH: pas de contre-indication sauf si cirrhose décompensée

PLAN DE LA PRÉSENTATION

   Définition et épidémiologie NAFLD
   Pathogénèse NAFLD
   Évaluation et diagnostic NAFLD
   Traitement NAFLD
   Cirrhose NASH et ses complications
   Conclusion

Cirrhose NASH et complications: un
                 survol

 Ascite
 Péritonite bactérienne spontanée
 Hémorragie digestive varicielle
 Encéphalopathie hépatique
 Hépatocarcinome

Ascite et cirrhose

 Diète sans salière
 Éviter AINS
 Pas de restriction hydrique (sauf hypoNa sévère)
 Diurétiques
     Spironolactone et furosemide en dose uniquotidienne
     Ratio 100:40 par jour
     Titrer ad 400 mg spironolactone et 160 mg furosemide
 Efficace chez 90% des patients avec ascite

Péritonite bactérienne spontanée

 À suspecter chez cirrhotique si:
     Fièvre, dlr abdominale, altération état de conscience, hypotension
 Indication de ponction d’ascite Dx chez tout patient avec ascite admis à
  l’hôpital (peu importe la raison)
 Dx: PMN ≥ 250 cells/mm³
 Tx: cefotaxime 2 g q8hrs IV
     Cesser beta-bloqueur non sélectif
     Albumine IV 1.5 g/kg au Dx puis 1g/kg au jour 3
 Considérer ATB-prophylaxie au long terme

Hémorragie digestive varicielle

 Responsable de 33% des décès chez les cirrhotiques
 OGD à faire au Dx de cirrhose
     30% de varices chez cirrhose compensée
     60% de varices chez cirrhose décompensée
 Risque annuel de sgmt de 12% (1er épisode)
     Mortalité 15-20%
 Prophylaxie beta-bloqueurs: nadolol (propanolol)
 Prévention primaire ou 2nd : ligature de VO

Encéphalopathie hépatique
 Spectre d’anomalies neuropsychiatriques potentiellement réversibles 2nd
  insuffisance hépatique ou shunt portosystémique
 Survient chez 30-45% des patients avec cirrhose
 Pathogénèse complexe mais implique certainement l’ammoniac

 Tx: lactulose, métronidazole, benzoate de Na ou K, rifaximine

Hépatocarcinome
 Risque accru de CHC si cirrhose (1/200)
 Dépistage du CHC par échographie abdominale q6mois
     Dosage alpha-foetoprotéine optionnelle
 Si doute ou sous-optimale:
     Imagerie complémentaire
         TDM abdo hépatique 3 phases ou IRM hépatique
         Si non concluant: biopsie
 Traitements:
     Résection chirurgicale
     Thermoablation par radiofréquence
     Chimioembolisation intra-artérielle
     Sorafenib
     Greffe hépatique

PLAN DE LA PRÉSENTATION

   Définition et épidémiologie NAFLD
   Pathogénèse NAFLD
   Évaluation et diagnostic NAFLD
   Traitement NAFLD
   Cirrhose NASH et ses complications
   Conclusion

En conclusion…

 NAFLD est la maladie du foie la plus fréquente dans les pays occidentaux
 La maladie comporte un spectre de sévérité allant d’une pathologie
  bénigne (stéatose) à une maladie sévère potentiellement mortelle
  (cirrhose NASH).
 NAFLD est une maladie multifactorielle et multisystémique.
 Le Dx absolu se fait par biopsie. Des méthodes non invasives sont
  maintenant disponibles pour tenter de préciser le degré de fibrose.
 L’approche thérapeutique est aussi multifactorielle. Plus la perte
  pondérale est marquée, meilleurs sont les résultats.
 Les complications de la cirrhose NASH sont les mêmes que les autres causes
  de cirrhose en général.

Références

   Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc. 1980. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with hitherto unnamed
    disease.
   liver.ca
   calgarygi.com
   Up to Date
   Worldgastroenterology.org: Stéatose hépatique non alcoolique et stéatohépatite non alcoolique. Juin 2012
   Chasani N et al. Hepatology, vol. 67, No. 1, 2018. The Diagnostic and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease:
    Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases
   Sheth S et al, Epidemiology, clinical features, and diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in adults. Up to date Feb 2019
   See L et al. Radiologic evaluation of nonalcoholic of fatty liver disease. World Journal of Gastroenterology, June 2014
   EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non alcoholic fatty liver disease. Journal of
    Hepatology 2016
   Dre Giadia Sebastiani, McGill University Health Centre
   Bancej C et al. Health Promotion and Chronic Disease Prevention in Canada, Vol. 35, No 7, Sept 2015
   Lassailly G et al. Bariatric surgery reduces features of non-alcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients.
    Gastroenterology 2015: 149:377-388