DIU ONCO-HEMATOLOGIE DU SUJET AGE - Hormonothérapie chez la femme âgée jeudi 08 février 2018 - Longue Vie et ...

DIU ONCO-HEMATOLOGIE DU SUJET AGE

  Hormonothérapie chez la femme âgée

            jeudi 08 février 2018

                                            Dr Djamel Ghebriou
                                    Service d’Oncologie Médicale
                                            et Thérapie Cellulaire
                                             Hôpital Tenon - Paris
                                      djamel.ghebriou@aphp.fr

Programme
•   Bases
•   Traitements disponibles
•   Associations
•   Indications

RO ? RP?
• > 70% des tumeurs
• Anatomie pathologque:
  – Ils sont recherchés par la technique
    d’immunohistochimie.
  – On évalue sur la lésion infiltrante, l’expression des
    RO et RP en pourcentage de cellules tumorales
    exprimant les récepteurs.
• Un traitement hormonal peut être instauré si
  la tumeur exprime RO (> 10 %).

• Corrélation directe entre le niveau ER et
  réponse clinique à thérapie hormonale
• Corrélation directe entre le niveau PR et
  réponse à thérapie hormonale
• Tumeur ER+/PR- évolution clinique plus
  agressive et résistance accrue au tamoxifène
• Tumeur ER-/PR+ (< 5% des cas)
• L’expression de RP a une valeur pronostique
  positive.

Axe hypothalomo hypophysaire

Traitements disponibles
• Antioestrogènes
  – Tamoxifène (Nolvadex)
  – Fulvestrant (Faslodex)
  – Inhibiteur de l’aromatase
     • Stéroidien: exemestane (Aromasine)
     • Non stéroidien: letrozole (Femara), anastrozole
       (Arimidex)
• Progestatifs
  – Acétate de Mégestrol (Megace)

Hormonothérapie - Cancer du sein
    Moyens thérapeutiques

Tamoxifene (1960)
•   Mode d’action: bloque la fixation des estrogènes sur les récepteurs (mécanisme
    compétitif). Métabolisme par CYP2D6qui intervient dans la transformation du
    Tamoxifene en son métabolite actif l’endoxifène

•   po, 20 mg/j en continu

•   quelquesoit le statut ménopausique.

•   Toxicités les plus courantes:
     – Bouffées de chaleur,
     – risque augmenté de cancer de l’endomètre (1/250)
     – augmentation du risque thromboembolique (1,2% des patientes avec un risque accru les 2
       premières années) (Hernandez R.K, Cancer. 2009 )
     – Douleurs musculosquelettiques

•   Interaction: aassociation avec IRS à proscrire en raison de leur effet inhibiteur
    puissant du CYP2D6

Fulvestrant
• Mode d’action: antagoniste pur des estrogènes
• voie IM, la dose recommandée est de 500 mg une
  fois par mois, avec une dose supplémentaire de
  500 mg 2 semaines après la dose initiale
• Toxicités les plus courantes:
  – bouffées de chaleur et une douleur aux sites
    d’injection
  – Perturbation BH,
  – Douleurs articulaires et musculo-squelettiques
  – patientes sous anticoagulants ou antiagrégants: pas
    une contre indication.

Inhibiteurs de l’aromatase
•   Femme ménopausée: l’estradiol résulte principalement de la conversion, dans les
    tissus périphériques, de l'androstènedione en estrone via le complexe
    enzymatique de l'aromatase. L'estrone est ensuite convertie en estradiol.
•   Leur blocage passe par l’utilisation d’anti-aromatases:
     – les inhibiteurs stéroïdiens irréversibles, tels que l'exémestane (Aromasine® 25mg), qui
       forment un lien désactivant permanent avec l'aromatase ;
     – les inhibiteurs non-stéroïdiens, tels que l'anastrozole (Arimidex® 1mg) oul étrozole (Femara®
       2,5 mg) qui inhibent la synthèse d'œstrogènes via une compétition réversible avec les autres
       substrats qu'utilise l'aromatase pour produire les œstrogènes.
•   po
•   Toxicités les plus courantes:
     – Ostéoporose
     – bouffées de chaleur (33% des patientes)
     – Douleurs musculosquelettiques = ténosynovites. Elles ne sont jamais graves et cessent
       souvent dans les premiers mois de traitement. Elles surviennent chez 30% des patientes et
       imposent rarement l'arrêt du traitement.

Comparatif toxicités (                                                 Howell A. ; Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen,

                                                                                                                              )
Alone or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet. 2005;365(9453):60-62.

Gestion des toxicités des IA
•   Bouffées de chaleur : Les antidépresseurs comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
    sérotonine, ont montré un certain bénéfice, ex. Venlafaxine (Effexor®) (30), mais également
    l’acupuncture, l’hypnose et l’exercice physique.

•   Ostéoporose: cf cours précédent
•   Douleurs musculo squelettiques: antalgiques, hypnose, de plus en plus pratiquée, peut également
    améliorer le confort des patients, en atténuant l’intensité des douleurs et des bouffées de chaleur
•   Toxicité cardiaque : les IA augmentent le risque de toxicité cardio-vasculaire (insuffisance cardiaque
    chronique, cardiopathie ischémique) en comparaison avec le tamoxifene, mais elle reste rare.
•   Cet effet a été associé à une hypercholestérolémie, notée avec les IA non stéroïdiens dans les
    études ATAC et BIG. Il n’y a pas de recommandations spécifiques concernant la surveillance de la
    fonction cardiaque ni de la cholestérolémie, mais prudence chez les patientes avec antécédents
    cardiaques et en cas d’association avec les anti-HER2.
•   Effets génito-urinaires : rares, la suppression oestrogénique, entraine une modification de
    l’épithélium vaginal, et peut exacerber des troubles urinaires comme la pollakiurie, l’incontinence
    voire les infections urinaires.
•   Effets cognitifs : souvent rapporté à la chimiothérapie, mais des récepteurs oestrogéniques ont été
    identifiés dans plusieurs zones du cerveau et doivent jouer un rôle dans la cognition. La littérature
    médicale pauvre, mais une petite étude a montré une accentuation des troubles mnésiques avec
    anastrozole comparé au tamoxifene mais patientes jeunes (Bender C.M, Menopause. 2007).
•   Alopécie : effet méconnu avec cette classe thérapeutique, sa survenue reste rare et son intensité
    minime.

Femme non ménopausée / à titre
             indicatif
• Castration chirurgicale (découvert en 1896)
• Chimique pour le cancer du sein: agonistes de
  la LH-RH avec decapeptyl LP 3 mg x1/mois, le
  taux s’effondre en 2 à 4 semaines, les effets
  secondaires sont ceux de la ménopause
  (bouffées de chaleur, irritation). Voie SC ou IM
  tous les 1 à 3 mois

acétate de mégestrol
•   Mode d’action: mal connu, effet anti oestrogénique mais aussi peut être
    cytotoxique direct

•   po, 160 mg/j

•   Toxicités les plus fréquentes:
     – prise de poids est un événement fréquemment observé avec MEGACE. Ce gain de poids a été
       corrélé à une augmentation de l'appétit, et n'est pas nécessairement lié à une rétention
       hydrique.
     – De rares cas de thrombophlébites et d'embolies pulmonaires (parfois fatales) ont été
       rapportés.
     – Autres effets indésirables: nausées/vomissements, œdème, métrorragies,
       mastodynie/gynécomastie, dyspnée, hyperglycémie, alopécie, hypertension, rash, syndrome
       du tunnel carpien, insuffisance cardiaque, bouffées de chaleur, changement d'humeur, lyse
       tumorale (avec ou sans hypercalcémie), diarrhée.
     – diabète, exacerbation d'un diabète préexistant avec diminution de la tolérance au glucose
     – Des cas d'insuffisance surrénale ont aussi été rapportées rarement, peu de temps après l'arrêt
       du traitement par l'acétate de mégestrol. Le risque d'insuffisance surrénalienne doit être pris
       en compte chez tous les patients suivant ou arrêtant un traitement chronique par l'acétate de
       mégestrol. Un traitement substitutif par glucocorticoïdes peut s'avérer nécessaire.

Indications chez la femme
• Cancer de l’endomètre métastatique
• Cancer de l’ovaire

• Cancer du sein +++
  – Situation adjuvante
  – Situation métastatique

Cancer de l’endomètre métastatique
• Chimiothérapie en première intention !
• Une hormonothérapie peut être proposée en cas de
  tumeur endométrioïde grade 1- 2 présentant des
  récepteurs hormonaux et lentement évolutive.
• Les principales molécules utilisées sont:
   – les progestatifs tels que l’acétate de médroxyprogestérone
     ou l’acétate de mégestrol 500mg/j combiné à une faible
     dose d’aspirine en raison du risque thrombotique.
   – Les alternatives sont le tamoxifène et les inhibiteurs de
     l’aromatase

Cancer de l’ovaire en sitaution non
               curative
• Séreux de haut grade : chimiothérapie+++
  L’hormonothérapie n’est pas un traitement de
  première intention.
• Séreux de bas grade: hormonothérapie ou
  chimiothérapie

Cancer du sein: les grandes
          lignes
     Cours spécifique prévu

Concept hormonorésistance selon
                l’ESMO
• La RÉSISTANCE ENDOCRINIENNE PRIMAIRE est définie comme suit:
    – Rechute pendant les 2 premières années de l’hormonothérapie adjuvante,
    – ou progression dans 6 premiers mois de la 1ère ligne d’hormonothérapie en
      situation métastatique.

• La RÉSISTANCE ENDOCRINE SECONDAIRE (ACQUISE) est définie comme:
    – Rechute après les 2 premières années de l’hormonothérapie adjuvante,
    – ou rechute dans les 12 mois suivant la fin de l’hormonothérapie adjuvante
    – ou progression après 6 premiers mois d’hormonothérapie en situation
      métastatique

• Note: la résistance est un continuum et ces définitions aident
  principalement les essais cliniques et pas nécessairement la pratique
  clinique

Crise viscérale
• La CRISE VISCÉRALE est définie comme un
  dysfonctionnement grave d'un organe tel qu'évalué par
  des signes et des symptômes, des bilans sanguins, et la
  progression rapide de la maladie.
• La crise viscérale ne correspond pas à la simple
  présence de métastases viscérales mais implique une
  atteinte viscérale conduisant à une indication clinique
  de une thérapie plus rapidement efficace, en
  particulier avec l’idée qu’une autre option de
  traitement à la progression ne sera probablement pas
  possible.

Sein adjuvant
•   Indications:
     –   IA (à la fois non stéroïdiens et stéroïdiens) et le tamoxifène sont des options valables
     –   Discutable si pT1a pN0 (stades IA) et en cas de multi-morbidités.
     –   Systématique pour tous les autres stades

•   Bénéfice global: réduction de la mortalité d’environ 30% à 15 ans avec tamoxifene, Diminution du
    risque de récidive, de rechute locale et de cancer contro lateral
•   5ans d’IA diminuent le risque de rechute de 23 % comparativement à 5ans de TAM

•   Les AI permettent prolongation de la DFS, sans impact significatif sur OS (1% - 2%, selon le choix
    d'un front ou séquentiel stratégie). Ils peuvent être utilisés
     –   d'emblée (non stéroïdiens AI et exémestane),
     –   après 2-3 ans de tamoxifène (AI non-stéroïdienne et exémestane)
     –   ou comme adjuvant prolongé traitement après 5 ans de tamoxifène (létrozole et anastrozole).

•   choix thérapeutique doit être guidé en premier lieu par la tolérance pour garantir la meilleure
    observance (risque osseux et anti-aromatases vs risque thrombotique et tamoxifène).

•   Durée standard est de 5 ans et une prolongation peut être discutée chez les femmes avec un bon
    état de santé global, surtout en cas de risque élevé de rechute comme un envahissement
    ganglionnaire important.

Sein néo adjuvant
• Peu de place dans les stratégies classiques
• indiquée que pour les tumeurs ER+ chez des
  fragiles considérées comme ne pouvant pas
  supporter une intervention chirurgicale
  adaptée et/ou qui la refusent.
• Se discute par la suite une radiothérapie.

Situation métastatique: grands
                   principes
• Les recommandations de traitement doivent être proposées en fonction
  du type de traitement adjuvant, de l'intervalle sans maladie et de maladie
  au moment de la récurrence.
• Un agent anti hormonal spécifique peut être utilisé à nouveau en cas de
  récidive, 12 mois après le dernier traitement.

• L’hormonothérapie devrait être recommandée comme traitement initial
  pour les patientes atteintes de cancer du sein métastatique RH+, sauf crise
  viscérale ou pour celles qui présentent progression viscréale avec une
  résistance primaire d’apparition rapide durant l’hormonothérapie
  adjuvante
• Le traitement doit être administré jusqu'à preuve non équivoque de la
  progression de la maladie comme documentée par l'imagerie, l’examen
  clinique ou symptômes liés à la maladie.
• L'utilisation d'une hormonothérapie combinée à une chimiothérapie n'est
  pas recommandée.

Situation métastatique: grands
                principes

• La monochimiothérapie simple et séquentielle
  est une option raisonnable.
• La CT combinée doit être réservée aux patients
  avec une progression clinique rapide, des
  métastases viscérales menaçant le pronostic vital
• L’hormonothérapie de maintenance après
  chimiothérapie pour maintenir le bénéfice est
  une option raisonnable, bien que cette approche
  n'a pas été évaluée dans des essais randomisés.

Les associations
• Everolimus – exemestane
  – Étude BOLERO 2 avec DFS 6,9 mois vs 2,8 mois
    avec exemestane + placebo
• Palbociclib – fulvestrant
• Remboursement à venir : palbociclib +IA en
  première ligne (PALOMA 2)
• Remboursement à venir ribociclib + IA
  (MONALEESA 2) (PFS: 24.8 vs 14.5 mois)

everolimus
• Mode d’action: inhibiteur de tyrosine-kinase qui cible mTor.

• po, continu, 10 mg/j

• Toxicités les plus courantes:
    – mucite est survient chez 67% des patientes (tous Grades), avec 33% de Grade
      ≥ 2 et 8% de Grade 3. Le délai médian avant l’apparition de cette toxicité de
      Grade ≥ 2 est de 15,5 jours avec une incidence allant jusqu’à 6 semaines.
    – Rash, hyperglycémie, pneumopathie interstitielle, augmentation
      transaminases, diarrhée.

• Étude BOLERO 2
  – DFS 6,9 mois vs 2,8 mois avec exemestane +
    placebo

everolimus
• Interactions:

mucite
• Grade 1: Erythème
• Grade 2: Erythème, ulcères, possibilité de manger
  des solides
• Grade 3: Ulcères : un régime hydrique
• Grade 4: Alimentation impossible

• Prise en charge: étude SWISH de phase II / bains
  de bouche à la dexaméthasone.
  – Le taux de mucite ≥ Grade2 à 8 semaines était de 2,4%
    avec un taux de mucite Grade 1 de 17,4%. Il n'y avait
    pas d'événements ≥ Grade 3

Everolimus + exemestane
• A proscrire chez les patientes vulnérables et
  fragiles
• Très discutable chez les fit compte tenu de la
  toxicité avec surveillance +++

CDK4/6 inhibitor
• Mode d’action: La cycline D1 est une cible transcriptionnelle directe
  du Récepteur aux oestrogènes. La cycline D1 active CDK4/6
  entrainant une entrée dans le cycle cellulaire.
• Palbociclib (IBRANCE) po, 3 semaines sur 4, 125 mg/j

• Toxicités les plus courantes: Neutropénie (66% grade 3-4 ,et 1,2 %
  fébrile), thrombopénie, anémie (NFS tous les 15 jours les deux
  premiers mois puis tous les mois). Perte d’appétit, nausées,
  vomissements, dysgueusie, fatigue, diarrhée, stomatite, infections

• Baisse de dose chez 1/3 des patients : 26% (1 palier), 8% (2 paliers)

• avec diminution des épisodes de neutropénie ultérieurs

interactions

Palbociclib + fulvestrant
• PALOMA 3
• Évaluation après 1ère ligne par IA non
  stéroidien
• DFS 9,2 mois vs 3,8 mois (filvestrant +
  placebo)

Fiches médicaments
• Site INCA (fiches interactives)
• Observatoire des médicaments, des dispositifs
  médicaux et des innovations thérapeutiques
  =OMEDIT (fiches patients et professionnels /
  réseaux régionaux)

Stratégie en situation métastatique en
  février 2018 hors crise viscérale et
        hormonorésistance +++
1ère ligne: Inhibiteur aromatase non stéroidien
2ème ligne: Palbociclib fulvestrant
Puis Tamoxifene
ou exemestane +/- everolimus si fit +++ mais
vigilance +++
Puis discuter chimiothérapie