LEVOTHYROX Info ou intox . ? Déborah Ancelle Janvier 2020 - AHFMC

LEVOTHYROX

Info ou intox…. ?

 Déborah Ancelle
  Janvier 2020

   Aucun lien d’intérêt avec le laboratoire merck

   Perception actuelle de chacun


     −Effets   indésirables ?
     −
     −Effet   nocebo ?
     −
     −Sans     opinion

Histoire des statines
 Émission ARTE : modèle de « fake news »
Conséquences inédites ( 8000 décès…)

lié a arrêt des statines…
Est toujours en ligne et rediffusée…

Relation médecin/patient évolue

−Décision partagée ( médecin n'ordonne plus)
−Accès facilité à info du patient
−Nécessite négocier prise en charge
−Vaincre ses propres doutes...

Crise de confiance des patients, défiance
Médias, business du scoop

    −Pas « toujours » de vérifications des sources
    −Immédiateté de l'info ( info continue, réseaux
    sociaux)

Négation des EI par médecins, contradictions
entre médecins
Droit de réponse...

Effet nocebo

   Jumeau « maléfique »de l'effet placebo
Médicament présenté négativement ou redouté
par le patient, son efficacité sera altérée et EI
augmentés

   Ce ne sont pas des troubles imaginaires
     −Douleurs,  vertiges, fatigues diarrhée, baisse de
     tension, malaises , insomnies
     −Effet nocebo modifie notre fonctionnement cérébral,
     notre seuil douloureux
     −Peut concerner tout le monde, lié rejet du
     médicament,
     −Touche plus volontiers patients personnalité
     pessimistes
     −Impact relation médecin/patient et suggestion

Quelques exemples
   Essai double aveugle antidépresseur
     −TS  chez un participant : 29 cp avalés
     −Il appelle les secours : état critique, TA à 8, sueurs
     −TA reste basse malgrè perfusions
     −Contact référent étude ; bras placebo…
     −Amélioration TA quand le patient l'apprend et des
     symptômes en 15 min

   Etude ttt anti douleurs chez étudiants USA
     −2groupes ; l'un médicament 2 dollars, l'autre 10
     centimes
     −En fait placebo dans 2 gp
     −Résultats : moins de douleur dans 2 gp
       − effet placebo
       − moins net dans gp médicament 10 centimes...(
         effet nocebo induit par caractère dévalorisant d'un
         médicament « soldé »)

   Dans un EHPAD
     −Stock  placebo donné aux IDE présenté comme anti
     douleur puissant mais qui pouvait donner des
     diarrhées
     −1 mois après les IDE ont redonné les antalgiques
     −> car médicament efficace douleur mais tous patients
     ont diarrhée et on en a marre de les changer tout le
     temps

GALE

       POU
       X

Histoires passées
   Nouvelle Zélande en 2007
     −70 000 patients sous Eltroxin labo GSK
     −Changements excipients pour meilleure stabilité
     −changement taille, couleur des cp
     −Principe actif idem
     −X 2000 EI rapportés !!
     −D'autres pays avec même changements ; beaucoup
     moins EI rapportés ( Canada et Allemagne)
     −Douleurs articulaires, maux de tête, nausées,
     troubles digestifs

−En  2007 ; agence biomédecine nouvelle Zélande
accusée de vouloir casser les coûts par la population (
alors que nouvelle formule plus onéreuse)
−Bruits sur le web (contient des OGM et glutamate)
−1 Pharmacien cherchait avoir autre formule, a été
très médiatisé à cette période+++
−1 an après, 80 % patients utilisent nouvelle formule et
EI revenus taux antérieurs

Infos du net eureka santé
                      doctissimo
Bonjour, mois aussi on m'a donné le...et les mots de tête ont


commencé. Dès l'arrêt plus de mots de tête donc c'est bien le
...qui donne des mots de tête
( mot manquant : levothyroxine biogaran et date=16/10/2015)

Cette fois ci la pharmacienne m'a donnée le...en quelques

jours sont apparus vertiges, céphalées, augmentation de la
TA. En discutant chez mon médecin avec patiente qui avait
aussi pris le…et avait des symptômes similaires.Je vais donc
reprendre le levothyrox
(mot manquant : levothyroxine biogaran, date=18/08/2014)



Histoire du levothyrox
ANSM sollicite merck en 2012 pour supprimer
lactose et améliorer stabilité molécule( variation
acceptée de 5 % alors que formule en 2012
=10 % variabilité)
Quasi monopole levothyrox ( générique =

levothyroxine biogaran peu prescrite car pas
équivalence de dosages entre 2 molécules ; retrait
de cette molécule en 2017)
Merck remplace lactose par mannitol et acide

citrique

L’acide citrique (anhydre ou monohydraté) est largement utilisé dans l’industrie pharmaceutique et
 l’industrie agroalimentaire. Son utilisation principale est liée à sa capacité à ajuster le pH des solutions. L’acide
 citrique monohydraté est utilisé dans la préparation de granulés effervescents alors que l’acide citrique anhydre
 est communément utilisé dans la préparation de comprimés effervescents. Dans les produits alimentaires, l’acide
 citrique est utilisé comme exhausteur de goût et acidifiant dans les boissons gazeuses.
 De façon plus générale et ce quel que soit le secteur industriel, l’acide citrique est donc un agent acidifiant, un
 antioxydant, un agent tampon, un agent chélatant et un exhausteur de goût. Les diverses utilisations possibles en
 font donc une substance à laquelle nous sommes quotidiennement exposés.
 Après extraction des données de la base du médicament, l’acide citrique est présent en tant qu’excipient dans
 plus de 200 spécialités pharmaceutiques commercialisées ayant obtenues une AMM (Autorisation de Mise
 sur le Marché) nationale. Les teneurs en acide citrique par unité dans les spécialités pharmaceutiques indiquées
 s’échelonnent entre 0.015-4300 mg.

S’agissant de la spécialité Levothyrox 150 microgrammes, comprimé sécable, la teneur en acide citrique anhydre est
de 0.85 mg, cet apport est 2300 fois plus faible que l’apport quotidien moyen d'acide citrique provenant de sources
naturelles dans l'alimentation et les additifs alimentaires (rapporté à une femme de 50 kg). De plus en comparant avec la
teneur en acide citrique qui peut atteindre 4300 mg / unité dans certaines spécialités pharmaceutiques, on peut considérer que
les quantités d’acide citrique présentes dans la spécialité Levothyrox 150 μg ne sont pas de nature à entrainer une toxicité
pour le patient.
  S’agissant de la spécialité Levothyrox 150 microgrammes, comprimé sécable, la teneur en mannitol est de
  100 mg, cet apport est 25 fois plus faible que la DJA utilisée par l’OMS jusqu’en 1986 (50 mg/kg soit 2,5 g
  rapporté à un individu de 50 kg). En comparant avec la quantité maximale de mannitol qui peut atteindre 3000 mg /
  unité dans certaines spécialités pharmaceutiques12, on peut considérer que les quantités de mannitol présentes
  dans la spécialité Levothyrox 150 μg ne sont pas de nature à entrainer une toxicité pour le patient. Par ailleurs
  sachant que l’OMS ne spécifie plus depuis 1986 de DJA pour le mannitol, les doses journalières acceptables en
  mannitol sont supérieures au 50 mg/kg proposées initialement. De plus, il est à noter que la faible absorption
  (environ 7%) du mannitol par l’organisme engendrera un passage systémique faible de la dose ingérée et par
  conséquent une exposition plus faible en mannitol pour le patient.

Mannitol
 VASTAREL 20 mg, comprimé pelliculé    XATRAL LP 10 mg, comprimé à libération
RISORDAN 20 mg, comprimé sécable      prolongée
                                      TRAMADOL EG 50 mg, comprimé
MODOPAR 62,5 (50 mg/12,5 mg),         FLUVOXAMINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé
gélule                                sécable
PROPRANOLOL TEVA 40 mg,               FLUVOXAMINE MYLAN 100 mg, comprimé
comprimé sécable                      pelliculé sécable
                                      BETASERC 24 mg, comprimé
ZESTORETIC 20 mg/12,5 mg,             ZOMIGORO 2,5 mg, comprimé orodispersible
comprimé sécable                      CELIPROLOL TEVA 200 mg, comprimé pelliculé
CELECTOL 200 mg, comprimé pelliculé   CELIPROLOL ARROW 200 mg, comprimé pelliculé
                                      LISINOPRIL EG 5 mg, comprimé sécable
NIFEDIPINE MYLAN L.P. 20 mg,          LISINOPRIL EG 20 mg, comprimé sécable
comprimé à libération prolongée       CITALOPRAM TEVA SANTE 20 mg, comprimé
SOLUPRED 20 mg, comprimé              pelliculé sécable
orodispersible                        RILMENIDINE MYLAN 1 mg, comprimé
                                      PAROXETINE ZENTIVA 20 mg, comprimé pelliculé
SOLUPRED 5 mg, comprimé               sécable
orodispersible
BETAHISTINE MYLAN 8 mg, comprimé
MOLSIDOMINE EG 2 mg, comprimé
sécable
                                         FERVEX
                                         ASPRO

Acide citrique
 ALGISEDAL, comprimé                 MINIRINMELT 60 microgrammes, lyophilisat
TICLID 250 mg, comprimé pelliculé   oral
ALFACALCIDOL TEVA 0,25              MINIRINMELT 120 microgrammes, lyophilisat
microgramme, capsule molle          oral
ALFACALCIDOL TEVA 1                 MINIRINMELT 240 microgrammes, lyophilisat
microgramme, capsule molle          oral
MODOPAR 125 DISPERSIBLE             SIMVASTATINE ZYDUS FRANCE 10 mg,
(100 mg/25 mg), comprimé            comprimé pelliculé sécable
LAMPRENE 50 mg, capsule             SIMVASTATINE ZYDUS FRANCE 20 mg,
mollesécable pour suspension        comprimé pelliculé sécable
Buvable                             SIMVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg,
LAMPRENE 100 mg, capsule            comprimé pelliculé
molle                               CLOPIDOGREL ALTER 75 mg, comprimé
TRAMADOL MYLAN 50 mg,               pelliculé
comprimé effervescent               CLOPIDOGREL CRISTERS 75 mg, comprimé
SIMVASTATINE CRISTERS 20            pelliculé
mg, comprimé pelliculé sécable      LINDILANE 400 mg/25 mg, comprimé
SIMVASTATINE CRISTERS 40
mg, comprimé pelliculé
                                      DAFALGAN

Presque 3 millions patients sous levothyrox
10 000 EI déclarés

Très peu hommes et enfants… ( même en

rapportant au sexe ratio)
Même EI rapportés au Maroc ( alors qu'ils

n'avaient pas nouvelle formule…)
Décision par ministère de la santé de maintenir

« ancienne formule » sous pression associations
patients et médias
→ entretien l'idée d'une différence entre les 2

formulations compliquant tache des médecins

Réserve ttt des patients...

Les experts scientifiques thyroïde
Pr Philippe Caron
Pr Jean Louis Wémeau

Pr Patrice Rodien



   Tous les ingrédients réunis pour effet NOCEBO
     −Beaucoup    de patients traités par levothyrox ( plus de
     2,5 millions en France)
     −Défiance vis a vis autorités de santé de la population
     en France ( suite affaire médiator)
     −Bruits sur économies du labo en modifiant formule et
     développement marché ( vendre en Chine?)
     −Buzz médiatique assuré vu nb personnes
     concernées : matin ; midi soir radio, TV , journeaux
     pendant plusieurs semaines, titres choc (« le
     levothyrox tue », « français offerts comme cobayes »)
     −Choix actrice « sympathique » à laquelle les
     patientes s'identifient facilement

Les premiers résultats de l'enquête de
pharmacovigilance, portant sur environ 5 000 cas notifiés
dans la base de données française de
pharmacovigilance entre mars et septembre 2017, ne
montrent pas d'effets indésirables nouveaux de la
nouvelle formulation.
En somme, les particularités de la lévothyroxine
permettaient de prévoir qu'un changement de formulation
nécessiterait de rééquilibrer soigneusement le traitement
de certains patients. Dommage que patients et soignants
n'aient pas été mieux informés.
©Prescrire 1er novembre 2017

Disponibilité actuelle
2018 :Suisse, Turquie
2019, Belgique, allemagne, autriche luxembourg ,

pays bas
Puis pologne, hongrie, roumanie, croatie,

bulgarie, slovaquie, république tchèque
Europe de sud et nord prévu en 2020

→ ras dans ces pays, gène francais

intolérance ?ou effet nocebo?
Nb patients avec nouvelle formule en france

71 % soit 2 000 000 environ

 Ancienne : 100 000

Euthyrox va etre arrêté d'ici fin 2020
Encore 100 000 patients avec ce traitement à

switcher, vers quoi ?
Document en cours élaboration pour patients et

médecins ( pour ne pas répéter les erreurs
passées!!)
Anticiper les renouvellement

Et ne plus l'initier ++

Nb patients trop importants sous levothyroxine ?
Sur -traitement ?

Indications discutées : visées freinatrice,

hypothyroïdie infra clinique...
Fluctuations tsh , toujours 2e dosage

confirmation
Pas traitement si pas symptômes

Tsh > 10 ou symptômes : debut levothyroxine

Ac TPO ; doser 1 seule fois (pas intérêt suivi)

Suivi uniquement par dosage TSH

Recos HAS 2019 pertinence des soins

Qui serez vous pour votre patient?

   PLACEBO

                     NOCEBO

Bibliographie
Spontaneous adverse event notification by patients
new levothyrox, D Viard clinical pharmacology 2019
Systematic review of non verbal behaivior on pain,

placebo and nocebo effects, flaten, frontiers in
psychiatrie 2019
Evidence for cognitive placebo and nocebo effects in

healthy individuals,Mittner, Nature, 2018
Effet nocebo particularités et conséquences pour le

clinicien, Molimard, revue médecine interne 2018
Levothyrox ; enseignements d'une polémique

insensée, Wemeau, 2017, la presse médicale
Levothyrox le temps de la raison, revue du praticien

2018, Bertagna
The french levothyrox crisis : we did the best we could