POUR QUE LA RECHERCHE SUR LE DIAB" TE AVANCE - FOR THE ADVANCEMENT OF DIABETES RESEARCH - FFRD
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POUR QUE LA RECHERCHE SUR LE DIAB» TE AVANCE FOR THE ADVANCEMENT OF DIABETES RESEARCH
But et missions Une Fondation reconnue d’utilité publique pour faire progresser la recherche sur le diabète Créée par la Société Francophone du Diabète (SFD), la FFRD s’est fixée pour unique objectif de promouvoir et soutenir la recherche sur le diabète et les maladies métaboliques, notamment par le biais de collaborations publiques ou privées. Le continuum de la recherche étant une des conditions de la réussite, la FFRD s’engage à tous les stades de la recherche sur le diabète et les maladies métaboliques. Elle souhaite ainsi fournir des moyens pérennes favorisant des projets de recherche expérimentale et clinique s’inscrivant sur le long terme. Reconnue d’utilité publique, la FFRD soutient des programmes de recherche de qualité et d’envergure internationale. Elle finance des projets ambitieux et prometteurs visant à mieux comprendre l’épidémiologie et la physiopathologie du diabète et de ses complications, depuis la recherche fondamentale sur la maladie jusqu’à l’innovation thérapeutique, pour aboutir à une meilleure prise en charge des patients diabétiques. La France et les pays francophones jouent un rôle clé dans la stratégie mondiale de Recherche & Développement. L’excellence de leur recherche fondamentale ainsi que leurs chercheurs de haut niveau, sont à même de relever les défis de la compétition internationale. Par ailleurs, son expertise dans les phases précoces de développement, notamment en recherche translationnelle, fait de la France un acteur majeur du développement de la recherche clinique. Pour permettre aux chercheurs d’avancer dans leurs travaux et donner un réel espoir aux patients, la FFRD souhaite les aider à : Mieux comprendre l’épidémiologie du diabète et développer des techniques de prévention de ses complications Faire progresser la recherche fondamentale sur le diabète et les maladies métaboliques Évaluer les innovations technologiques et thérapeutiques pour élaborer des traitements ciblés efficaces Améliorer la vie des patients grâce au développement de stratégies innovantes Pour ce faire, la FFRD soutient chaque année des projets de recherche clinique, expérimentale et translationnelle, par le biais d’allocations de maximum 300.000 € chacune, sur 1 à 3 ans.
Le mot du Président - President’s foreword
“
Le diabète sucré constitue un enjeu majeur de Santé Publique en raison de sa
fréquence, de la gravité de ses complications, et de l’importance des coûts qu’il induit.
Il touche aujourd’hui près de 5% de la population française, avec des conséquences
sociales et économiques en rapport. Pour lutter contre le diabète, des actions de
soins et de recherche sont entreprises pour dépister, informer, soigner tôt, et éviter
ou atténuer les complications qui en résultent. La recherche est de nature autant expérimentale que clinique et
menée avec et pour les malades. Cependant, les moyens existants ne sont pas à la hauteur des besoins.
Aussi, à côté d’organismes publics comme l’INSERM ou le CNRS, les associations de malades comme l’Association
Française des Diabétiques (AFD) et de médecins et scientifiques, comme la Société Francophone du Diabète (SFD),
veulent aider la recherche sur le diabète.
La SFD a donc créé il y a 5 ans la Fondation Francophone pour la Recherche sur le Diabète (FFRD) dont le but unique
est de « Promouvoir et soutenir la recherche sur le diabète et les maladies métaboliques, notamment par le biais
de collaborations publiques ou privées ».
En 5 ans, la Fondation Francophone pour la Recherche sur le Diabète a soutenu 13 projets à hauteur de 3,5 millions
d'euros.
Les lauréats sont français, suisses, camerounais, italiens et leur réputation est internationale.
Les projets soutenus sont sélectionnés selon une procédure scientifique semblable à celles du CNRS et de l’INSERM
et basée sur l'avis d'experts du monde entier.
La Fondation a mené cette action grâce à l’appui de ses mécènes : l’Association Française des Diabétiques, les
laboratoires Novo-Nordisk, Merck Sharp and Dohme, Sanofi, Eli Lilly, Astra-Zeneca, et Roche. Elle a besoin de nouveaux
partenaires et veut privilégier les groupes conscients de l'image que véhicule cette maladie dans notre société.
Diabetes mellitus is a major public health challenge due to its frequency, the seriousness of its complications and the
high costs that it incurs.
It currently affects almost 5% of the French population, with its consequent social and economic burdens. To combat
diabetes, efforts in care and research are being undertaken for screening, educating, providing early care, and avoiding
or reducing its complications. Research is both experimental and clinical and is conducted with and for the patients.
However, the existing means are not adequate to meet the needs.
Also, alongside public agencies such as INSERM [French National Institute of Health and Medical research] or CNRS
[French National Centre of Scientific Research], patient associations, such as the French Association of Diabetics (AFD),
and groups of physicians and scientists such as the French speaking Society of Diabetes (SFD), aim to support research
on diabetes. Since 5 years, the SFD has established a foundation, known as the Francophone Foundation for Diabetes
Research (FFRD), which has the unique goal of “promoting and supporting research on diabetes and metabolic
diseases, particularly through public and private collaboration”.
Over 5 years, the FFRD has supported 13 research projects for a total amount of 3.5 million Euros.
The nominees are French, Swiss, Cameroonese, and Italian colleagues, all with an internationally recognized track
record.
These projects have been selected following a rigorous scientific procedure based on the opinion of internationally
recognized scientists.
The Foundation is pleased to acknowledge its generous sponsors, namely, the French Association of Diabetics,
and the following pharmas: Novo-Nordisk, Merck Sharp and Dohme, Sanofi, Eli Lilly, Astra-Zeneca, and Roche.
”
The FFRD is seeking for new partners that are aware of the societal perception of this disease.
Professeur Michel Marre, Président de la FFRD
Goal and missions
A Foundation that is state-recognised as serving the public
interest for the advancement of diabetes research
Created by the Francophone Society of Diabetes (SFD), the FFRD set itself
the unique goal of promoting and supporting research on diabetes and
metabolic diseases, particularly through public and private collaboration.
As full coverage of the research spectrum is one of the conditions of success,
the FFRD is engaged in all stages of research on diabetes and metabolic
diseases. It thus wishes to provide permanent funding for long-term clinical
and basic research.
State-recognised as serving the public interest, the FFRD supports quality research programmes that are
international in scope. It funds innovative and promising projects that aim at better understanding the
epidemiology and pathophysiology of diabetes and its complications, from basic research on the disease to
therapeutic innovations, in order to achieve better management of diabetic patients.
France and the francophone countries play a key role in the global approach for Research and Development.
The excellence of their fundamental research, as well as the expertise of their top researchers helps them to
meet the challenges of the international competition.
Furthermore, their expertise in the early phases of development, particularly in translational research, makes
France a leading figure in the development of clinical research.
To enable the researchers to progress in their work and provide real hope to
patients, the FFRD wishes to help them to:
Better understand the epidemiology of diabetes and develop
techniques to prevent its complications
Advance the basic research
on diabetes and metabolic diseases
Evaluate the technological and therapeutic
innovations for developing effective
targeted treatments
Improve patients’ lives through
the development of innovative
approaches
For these purposes, the FFRD supports every year clinical,
basic and translational research projects through grants
of maximum €300,000 each, over 1 to 3 years.
Promouvoir et soutenir la recherche
sur le diabète et les maladies métaboliques,
notamment par le biais de collaborations
publiques ou privées.
Promoting and supporting research
on diabetes and metabolic diseases,
particularly through public and private
collaboration.
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La FFRD en chiffres
Fondation reconnue d’utilité publique, créée en 2013 pour promouvoir et soutenir la
recherche sur le diabète et les maladies métaboliques
247 PROJETS 81 EXPERTS 50 CANDIDATS 20 LAURÉATS
REÇUS INTERROGÉS AUDITIONNÉS RÉCOMPENSÉS
Pr Rémy Burcelin, Inserm Hôpital Rangueil de Toulouse (France) "Caractérisation du système immunitaire mucosal intestinal
chez les patients avec obésité abdominale et diabétiques de type 2 : rôle causal du microbiote correspondant".
Pr Miriam Cnop, Centre de Recherche en Diabétologie - ULB à Bruxelles (Belgique) "Modélisation du stress du réticulum en-
doplasmique et du diabète à l’aide de cellules bêta humaines dérivées des cellules souches".
Dr Blandine Comte, INRA Clermont-Ferrand/Theix (France) "Apport des signatures métaboliques dans la prédiction du
syndrome métabolique : étude cas-témoins nichée dans la Cohorte Haguenau".
Pr Emmanuel Cosson, Hôpital Jean Verdier de Bondy (France)"Réduction de l’insulino-requérance sous myo-inositol dans le
diabète gestationnel : une étude multicentrique prospective randomisée contrôlée versus placebo. (MYO-GDM study)".
Dr Daniela Cota, NeuroCentre Magendie de Bordeaux (France) "Le récepteur membranaire des acides biliaires TGR5
hypothalamique : un nouveau mécanisme pour le rôle des acides biliaires dans le contrôle métabolique".
Dr David Dombrowicz, Institut Pasteur de Lille (France) "Régulation spécifique du diabète de type 2 par le récepteur nucléaire ROR alpha".
Dr Hélène Duez, Institut Pasteur de Lille (France) "Rôle du récepteur nucléaire Rev-erb-α dans le développement du diabète de
type 2 : implication du tissu adipeux et du muscle squelettique".
Dr Fabienne Foufelle, Inserm, Centre de Recherche des Cordeliers de Paris (France) "Dihydrocéramides : de nouveaux acteurs
impliqués dans les stéatopathies métaboliques et la progression du diabète de type 2 ".
Pr Philippe Froguel, CNRS, CHRU de Lille (France) "L'impact épigénétique du diabète gestationnel sur le risque de diabète de
type 2 de la mère et sur la santé de l'enfant : une approche intégrative".
Dr Agnès Lehuen, Institut Cochin de Paris (France) "Interactions entre les cellules MAIT, la muqueuse et le microbiote
intestinal au cours du développement du diabète de type 1".
Dr Roberto Mallone, Institut Cochin de Paris (France) "La vaccination orale à l’aide de la préproinsuline couplée au Fc pour
l’immunothérapie du diabète de type 1".
Pr Kamel Mohammedi, Faculté de médecine Hôpital universitaire de Bordeaux (France) "Déterminants pronostiques du pied
diabétique - Etude de cohorte prospective française multicentrique".
Pr François Pattou, Hôpital Universitaire de Lille (France) "Rôle de l’intestin dans la rémission du diabète de type 2 après une
chirurgie de gastric By-Pass".
Dr Xavier Prieur, Université de Nantes (France) "La déficience en Seipine comme modèle de dysfonctionnement
adipocytaire extrême".
Dr Romano Regazzi, DFN Université de Lausanne (Suisse) "Rôle des longs ARN non-codants et des ARN
circulaires dans la détermination du phénotype de la cellule b et le développement du diabète".
Pr Raphael Scharfmann, Inserm, Institut Cochin de Paris (France)"Une reconstruction de
l'organogénèse du pancréas foetal humain".
Pr Eugène Sobngwi, Hôpital Central de Yaoundé (Cameroun) "Comprendre la pathophysiologie
de la Comorbidité des maladies INfectieuses et du DIAbète : l’étude CINDIA".
Dr Nicolas Venteclef, Centre de Recherche des Cordeliers de Paris (France) "Décodage
d’une signature épigénétique impliquée dans la susceptibilité à développer un diabète de
type 2".
Dr Hubert Vidal, Inserm, INRA, Université de Lyon (France) "Les probiotiques comme
nouveau traitement du diabète de type 2".
Dr Guillaume Walther, Laboratoire Cardiovasculaire Université d’Avignon (France)
"Les édulcorants sont-ils bons pour la santé ? Mieux comprendre les effets sur le
métabolisme du glucose et la fonction vasculaire".
5,3 MILLIONS D’EUROS
POUR 20 ALLOCATIONS DE RECHERCHE
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FFRD into figures
Foundation state-recognized as serving the public interest, created in 2013 to promote and
support research on diabetes and metabolic diseases
247 PROJECTS 81 EXPERTS 50 CANDIDATES 20 LAUREATES
RECEIVED SOLICITED INTERVIEWED AWARDED
Pr Rémy Burcelin, Rangueil Hospital in Toulouse (France) "Characterization of the intestinal mucosal immune system in patients
with visceral adiposity and type 2 diabetic: causal role of the corresponding microbiota".
Pr Miriam Cnop, ULB Center for Diabetes Research in Brussels (Belgium) "Modeling endoplasmic reticulum stress and
diabetes using stem cell-derived human b cells".
Dr Blandine Comte, INRA Clermont-Ferrand/Theix (France) "Metabolic signatures input in the metabolic syndrome prediction:
case-control study nested in the Haguenau cohort".
Pr Emmanuel Cosson, Jean Verdier Hospital in Bondy (France)"Reduction of insulin therapy under myo-inositol for the treatment
of gestational diabetes mellitus: a Randomized Multicenter and Prospective Trial".
Dr Daniela Cota, Magendie NeuroCenter in Bordeaux (France) "The hypothalamic bile acid membrane receptor TGR5 as novel
mechanism underlying the role of bile acids in metabolic control".
Dr David Dombrowicz, Pasteur Institute in Lille (France) "Treg-specific regulation of type 2 diabetes by the nuclear receptor ROR alpha".
Dr Hélène Duez, Pasteur Institute in Lille (France) "Role of adipose tissue and skeletal muscle Rev-erb-α in type 2 diabetes".
Dr Fabienne Foufelle, Inserm, Research Center Cordeliers in Paris (France) "Dihydroceramides: novel actors involved in non
alcoholic fatty liver diseases and type 2 diabetes progression".
Pr Philippe Froguel, CNRS, CHRU in Lille (France) "The epigenetic impact of gestational diabetes mellitus on mother type 2
diabetes risk and offspring health: a system biology approach".
Dr Agnès Lehuen, Cochin Institute in Paris (France) "Crosstalk between MAIT cells and the gut microbiota and mucosa in the
development of type 1 diabetes in children".
Dr Roberto Mallone, Inserm, Cochin Institute in Paris (France) "Oral Vaccination with Fd-coupled Preproinsulin for type 1 diabetes
immunotherapy".
Pr Kamel Mohammedi, Faculty of Medicine - University Hospital in Bordeaux (France) "Prognostic determinants in
patients with Diabetic Food ulcer (PDF study) - A French prospective multicenter cohort".
Pr François Pattou, University Hospital in Lille (France) "The role of intestine in type 2 diabetes remission
after gastric By-Pass surgery.
Dr Xavier Prieur, University in Nantes (France) "Seipin deficiency as a model of adipocyte
dysfunction".
Dr Romano Regazzi, DFN University in Lausanne (Switzerland)"Role of the long non-coding
RNAs and circular RNAs in the acquisition of the phenotype of b-cells and the development of
diabetes".
Pr Raphael Scharfmann, Inserm, Cochin Institute in Paris (France)"Reconstructing human
pancreatic organogenesis".
Pr Eugène Sobngwi, Central Hospital in Yaounde (Cameroon)"Unravelling the
pathophysiology of Comorbid INfectious diseases and DIAbetes: the CINDIA study".
Dr Nicolas Venteclef, Research Center Cordeliers in Paris (France) "Decoding a
specific epigenetic signature that sensitizes type 2 diabetes susceptibility".
Dr Hubert Vidal, Inserm, INRA, University in Lyon (France) "PROBIODIAB: probiotics
as a new treatment for type 2 diabetes".
Dr Guillaume Walther, Cardiovascular Laboratory University in Avignon (France)
Are non-nutritive sweeteners safe? A translationnal approach to decipher the effect
on glucose metabolism and vascular function".
5,3 MILLION EUROS
FOR 20 RESEARCH GRANTS
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Panorama des Projets
La Fondation Francophone pour la Recherche sur le Diabète soutient les projets des chercheurs de la com-
munauté francophone, qu’ils soient de nature expérimentale, translationnelle ou clinique, ayant trait à tous
les aspects du diabète sucré, aussi bien sur la nature du diabète (type 1 et type 2) que sur ses complications.
Lauréats 2019 : inflammatoires et néoplasiques, aux chercheurs de déterminer s’il
Miriam Cnop (Bruxelles), expliquent ce mauvais pronostic. existe une signature commune du
« Modélisation du stress du réti- Le projet du Pr Mohammedi vise à dysfonctionnement adipocytaire,
culum endoplasmique et du diabète constituer une cohorte prospective découverte qui pourrait conduire à
à l’aide de cellules ß humaines nationale de patients atteints de l’identification de nouvelles cibles
dérivées des cellules souches ». pied diabétique afin de déterminer thérapeutiques pour prévenir le dé-
Le dysfonctionnement et la mort les causes et les facteurs pronos- veloppement des maladies méta-
des cellules ß pancréatiques sont tiques de mortalité à 5 ans. boliques associées à l’obésité.
des événements centraux dans le Les objectifs secondaires seront
développement et la progression d’évaluer l’incidence et les déter-
Guillaume Walther (Avignon),
du diabète de type 2 (DT2). Dé- minants de la cicatrisation, de la
« Les édulcorants sont-ils bons
montrés par l’équipe du Pr Cnop, récidive, des événements micro et
pour la santé ? Mieux comprendre
des phénomènes de lipotoxicité en- macrovasculaires ainsi que le déclin
les effets sur le métabolisme du
traînent un stress du réticulum en- cognitif. Les résultats permettront
glucose et la fonction vasculaire ».
doplasmique (RE) ainsi qu’un dys- de mesurer les conséquences sur
Des études ont mis en évidence
fonctionnement et la mort des cel- la qualité de vie et l’impact écono-
une association entre la consom-
lules ß. L’objectif de ce projet est mique engendré par cette compli-
mation de produits contenant des
d’en identifier les régulateurs clés, cation, afin d’améliorer la prise en
édulcorants et le risque accru de
en étudiant l’exposition chronique charge des patients présentant un
mortalité, notamment d’origine car-
des cellules ß humaines au stress pied diabétique et de contribuer à
diovasculaire, ainsi que des effets
métabolique induit par un régime la mise en place de politiques et
néfastes sur le métabolisme du
riche en graisses saturées (occi- d’interventions adaptées dans le
glucose. Des récepteurs du gout
dental) versus monoinsaturées (mé- système de soins français.
sucré (T1Rs) seraient susceptibles
diterranéen) ou pauvre en graisses d’être activés par les édulcorants
chez des souris humanisées. Il pré- Xavier Prieur (Nantes), dans le pancréas, l’intestin, le cer-
voit d’analyser les formes mono- « La déficience en Seipine comme veau et les cellules endothéliales.
géniques du diabète lié au stress modèle de dysfonction adipocytaire Or la dysfonction endothéliale est
du RE qui conduit génétiquement extrême». reconnue pour son rôle précoce
à une défaillance des cellules ß. La seipine est une protéine du RE dans le développement de l’athé-
Ce projet ouvre la perspective de fortement exprimée dans le tissu rosclérose, mais aussi comme un
rechercher in silico des médica- adipeux, impliquée dans la lipo- marqueur sensible du développe-
ments ciblant des régulateurs clés dystrophie congénitale de Berar- ment des maladies cardiométabo-
avec pour objectif de protéger les dinelli-Seip (BSCL). Elle semble liques. L’hypothèse émise par
cellules ß. jouer un rôle crucial dans l’ho- l’équipe du Dr Walther est que les
méostasie adipocytaire. L’équipe T1Rs activés par les édulcorants
Kamel Mohammedi (Bordeaux), du Dr Prieur a montré que la défi- sont impliqués de manière directe
« Déterminants pronostiques du cience en seipine dans l’adipocyte et indirecte dans la réactivité vas-
pied diabétique – Étude de cohorte mature induisait un stress cellulaire culaire. Ce projet vise à explorer
prospective française multicen- et activait l’apoptose, ce qui altè- les effets d’une consommation
trique ». rerait la synthèse lipidique et l’ho- chronique d’édulcorants sur la fonc-
Le pied diabétique, première cause méostasie calcique. Le but de ce tion vasculaire chez la souris, puis
d’amputation non traumatique des projet est de définir la fonction de d’étudier, chez le volontaire sain
membres inférieurs, est respon- la seipine dans l’adipocyte mature et le patient obèse insulinorésistant,
sable d’une détérioration de la qua- et comprendre en quoi son déficit les effets d’une telle consommation
lité de vie des patients. Cette com- conduit à la défaillance des adipo- sur la fonction macro et microvas-
plication est de plus en plus asso- cytes. Les résultats attendus culaire pour comprendre comment
ciée à un risque élevé de mortalité concernent l’identification des voies les T1Rs sont impliqués dans les
précoce. Outre le risque élevé de biologiques affectées par l’absence réponses métaboliques et les
maladies cardiovasculaires, d’autres de seipine et la compréhension de conséquences sur la fonction vas-
causes, notamment infectieuses, sa fonction cellulaire et permettre culaire.
FICHE 2 - 210X282
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Panorama des Projets
Lauréats 2018 : ments déjà commercialisés) afin après la naissance de l’enfant mais
Agnès Lehuen (Paris), d’améliorer la prise en charge thé- aussi chez la mère. Aussi le GDM
« Interaction entre cellules MAIT rapeutique du diabète de type 2. est un bon modèle d’analyse (épi)gé-
(Macrophage Associated Intestinal nétique du DT2 et un moyen d’iden-
Transport), microbiote et mu- Fabienne Foufelle (Paris), tifier les mécanismes précoces
queuse dans le développement du « Dihydrocéramides : nouveaux conduisant au DT2. Cette étude
diabète de type 1 chez l’enfant ». acteurs impliqués dans la progres- veut montrer que l’exposition à une
D’après les chercheurs, il existe sion vers la stéatohépatite non al- hyperglycémie pendant la grossesse
dans le diabète de type 1 (DT1) une coolique et le diabète de type 2 a des conséquences fonctionnelles
interaction entre les cellules MAIT, (DT2) ». sur les tissus clés du contrôle gly-
la muqueuse intestinale et le mi- Les stéatopathies métaboliques, cémique, conduisant à des désor-
crobiote. L’altération du microbiote ou NAFLD (Non Alcoholic Fatty dres métaboliques chez l’enfant et
et de la perméabilité intestinale chez Liver Disease), sont très communes chez la mère. Ce projet associe
les patients DT1 pourrait alors in- parmi les patients atteints de DT2. physiologie du DT2, génomique du
fluencer l’activation des MAIT. In- Parmi les molécules lipidiques qui DT2, épigénétique épidémiologique
versement, les cellules MAIT pour- s’accumulent au niveau hépatique, ainsi que la biologie de la sécrétion
raient réguler l’homéostasie intes- les céramides sont connus pour et de l’action de l’insuline de ma-
tinale et ainsi contrôler le dévelop- induire une insulinorésistance et nière à permettre une démarche
pement du DT1 chez les patients. une inflammation au sein des tis- intégrative et multidisciplinaire du
L’objectif du projet mené par le sus. Ils pourraient être un élément GDM.
Dr Lehuen est d’apporter de nou- commun à ces 2 pathologies. Ré-
velles connaissances sur la physio- cemment, une corrélation entre les Raphael Scharfmann (Paris),
pathologie du DT1 afin d’ouvrir des concentrations circulantes des pré- « Une reconstruction de l’organo-
stratégies thérapeutiques basées curseurs des céramides appelés génèse du pancréas fœtal
sur la manipulation des MAIT par le dihydrocéramides (DHCer), l’insu- humain ».
microbiote. Une approche qui pour- linorésistance et l’apparition a pos- Un objectif de la recherche en dia-
rait permettre de prévenir le teriori d’un DT2, a été mise en évi- bétologie consiste à définir les
développement du diabète. dence. L’objectif du projet du Dr conditions pour développer une
Foufelle est de prouver que les source illimitée de cellules ß pan-
Hubert Vidal (Lyon), DHCer ont des effets (inflammation, créatiques humaines fonctionnelles
« Les probiotiques comme nouveau insulinorésistance…) qui participent dérivantes de cellules souches mul-
traitement du diabète de type 2 ». à la progression de la NAFLD et à tipotentes utilisées pour modéliser
Le projet PROBIODIAB du Pr Vidal l’apparition du DT2, et ainsi de les in vitro la destruction des cellules
a pour objectif d’identifier de nou- valider comme nouveaux acteurs ß pancréatiques et la dysfonction
velles souches bactériennes pos- et biomarqueurs de la progression de ces cellules, et découvrir de
sédant des propriétés antidiabé- vers la NAFLD – et notamment la nouvelles molécules permettant de
tiques qui pourront être utilisées stéatohépatite non alcoolique protéger les cellules ß de la des-
comme probiotiques. Ce projet s’ap- (NASH) – et le DT2. truction ou de la dysfonction. Les
puie sur une stratégie innovante derniers progrès ont produit des
permettant de sélectionner des Lauréats 2017 : cellules ß semblant encore imma-
bactéries commensales sur la base Philippe Froguel (Lille), tures avec des capacités fonction-
de leurs propriétés fonctionnelles « L’impact épigénétique du diabète nelles limitées. Ce projet consiste
dans le modèle de la drosophile. gestationnel sur le risque de dia- à définir des stratégies alternatives,
On a identifié une trentaine de bète de type 2 (DT2) de la mère et pour générer en masse des cellules
souches bactériennes intestinales, sur la santé de l‘enfant ». ß humaines fonctionnelles à partir
qui sont régulées en réponse au Le diabète gestationnel (GDM), hy- de cellules souches multipotentes.
traitement par la metformine chez perglycémie diagnostiquée pendant L’objectif global est de disséquer
la souris et l’Homme, et qui pour- la grossesse, augmente fortement le développement des cellules ß
raient posséder des propriétés an- le risque de DT2 chez la mère et humaines par des approches in-
tidiabétiques. Ce projet novateur entraîne des anomalies métabo- novantes basées sur le tri cellulaire
vise à ouvrir la voie à l’utilisation liques persistantes chez l’enfant. suivi d’analyses transcriptomiques
de nouvelles souches bactériennes L’exposition au GDM entraîne des et de reconstruction du dévelop-
probiotiques (ou pharmabiotiques, modifications épigénétiques du gé- pement du pancréas humain.
en association avec des médica- nome, qui ont un impact métabolique
1-FICHE-ffrd 2020_Mise en page 1 25/02/20 11:32 Page5
Organisation
CONSEIL D’ADMINISTRATION BUREAU
Collège des Fondateurs désignés par la SFD Élu par le CA
Michel Marre, Président Michel Marre, Président
Jean-Pierre Riveline, Secrétaire Général Claude Chaumeil, Vice-Président
Bernard Bauduceau, Trésorier Jean-Pierre Riveline, Secrétaire Général
Hélène Hanaire Bernard Bauduceau, Trésorier
Jean Girard, Président du Conseil Scientifique
Collège des Personnalités Qualifiées Stéphanie Nougaret, Administration et Communication
Bernard Charbonnel
Jean-Marie Desmonts
Eveline Eschwege LES LIENS DE LA FFRD
Raphaël Hadas-Lebel
• Instituts de Recherche
Collège des Partenaires Institutionnels
• Société Francophone du Diabète (SFD)
Christian Perrichot (CNMSS)
• Autorités de Tutelle
Christian Boitard (INSERM)
• Universités
Claude Jaffiol (Académie de Médecine)
• Donateurs
Claude Chaumeil (AFD)
• Mécènes
• Comptables
Commissaire du Gouvernement
• Commissaires aux Comptes
Catherine Delmas-Comolli
• Commissaire du Gouvernement
Commissaires aux Comptes
CONSEIL SCIENTIFIQUE
Michel Marre, Président de la FFRD
Jean-Pierre Riveline, Secrétaire Général de la FFRD
Gilles Mithieux, Président du CS de la SFD
Membres désignés par le Conseil d’Administration
Jean Girard, Président
Christian Boitard, Vice-Président
Pierre-Yves Benhamou
Fabrice Bonnet
Lyse Bordier
Anne Bouloumié
Gilles Chatellier
Decio Eizirik
Pierre Gourdy
Pedro Luis Herrera
Jean-Christophe Jonas
Roberto Mallone
Jean-François Tanti
FICHE 3 - 210X2671-FICHE-ffrd 2020_Mise en page 1 25/02/20 11:32 Page6
Organisations
GENERAL COMMITTEE BOARD OF DIRECTORS
Elected by the Board of Directors Commission of Founders appointed by the SFD
Michel Marre, President Michel Marre, President
Claude Chaumeil, Vice-President Jean-Pierre Riveline, Secretary General
Jean-Pierre Riveline, Secretary General Bernard Bauduceau, Treasurer
Bernard Bauduceau, Treasurer Hélène Hanaire
Jean Girard, President of the Scientific Council
Stéphanie Nougaret, Administration & Communication Commission of Experts
Bernard Charbonnel
Jean-Marie Desmonts
THE FFRD’S LINKS Eveline Eschwege
Raphaël Hadas-Lebel
• Research Institutes
• Francophone Society of Diabetes (SFD) Commission of Institutional Partners
• Regulatory Authorities Christian Perrichot (CNMSS)
• Universities Christian Boitard (INSERM)
• Donors Claude Jaffiol (Académie de Médecine)
• Sponsors Claude Chaumeil (AFD)
• Accountants
• Auditory Commissioners Government Commissioner
• Government Commissioner Catherine Delmas-Comolli
Auditory Commissioners
SCIENTIFIC COUNCIL
Michel Marre, FFRD President
Jean-Pierre Riveline, FFRD Secretary General
Gilles Mithieux, President of the SC of SFD
Members appointed by the Board of Directors
Jean Girard, President
Christian Boitard, Vice-President
Pierre-Yves Benhamou
Fabrice Bonnet
Lyse Bordier
Anne Bouloumié
Gilles Chatellier
Decio Eizirik
Pierre Gourdy
Pedro Luis Herrera
Jean-Christophe Jonas
Roberto Mallone
Jean-François Tanti1-FICHE-ffrd 2020_Mise en page 1 25/02/20 11:32 Page7
Soutenir la FFRD
Soutenir la Fondation : un investissement pour l’avenir, un engagement solidaire
La FFRD ne peut financer les projets de recherche clinique et expérimentale soumis par les chercheurs
que grâce à l’engagement et au soutien de ses partenaires.
C’est pourquoi la FFRD remercie ses généreux donateurs et mécènes pour leur engagement.
Rejoignez-les !
Soutenez la FFRD et devenez partenaire de la Fondation pour que la recherche sur le diabète et les
maladies métaboliques avance.
• Engagez votre entreprise et valorisez votre image en devenant partie prenante des avancées innovantes
de demain,
• Associez votre nom ou celui de votre société aux actions de la Fondation dans sa lutte contre le
diabète et les maladies métaboliques, enjeu majeur de Santé Publique,
• Mettez votre notoriété au service de la recherche par votre soutien aux chercheurs et votre aide à la
promotion des lauréats des allocations de recherche.
Une fiscalité avantageuse
En soutenant la FFRD, reconnue d’utilité publique par le décret du
15 janvier 2013, vous bénéficiez d’avantages fiscaux pour chacune de
vos aides.
Entreprises, votre subvention vous ouvre droit à une réduction
d’impôt de 60% des montants versés à la FFRD (dans la limite
de 5 pour 1000 du chiffre d’affaires hors taxes de votre
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FICHE 4 - 210X2521-FICHE-ffrd 2020_Mise en page 1 25/02/20 11:32 Page8
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La presse en parle
(53B2653CA@6 2A
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654321054/6.24-5,+54*/,5)./(2/.*-+*.-+*/')./(*/302&%1*/#66.3"
C0@!527 0C @!527C0C@.54A/75/0C@!5 C305/1@265.C10205/1@02A50C.C103
CBA@?1-FICHE-ffrd 2020_Mise en page 1 25/02/20 11:34 Page10
Publications
Demonstration of a day-night rhythm in human " "
Review
skeletal muscle oxidative capacity
olic diseases
MAIT cells in metab
Dirk van Moorselnd1, 2, 8, ,Agnès
JanLehue
Hansen
n
1, 2, 3
1, 8
, Bas Havekes 1, 2, Frank A.J.L. Scheer 3, 4, Johanna A. Jörgensen 1,
1, 2, *
Léo Bertra
Joris Hoeks 1, Vera B. Schrauwen-Hinderling 1, 5, Helene Duez 6, Philippe Lefebvre 6, Nicolaas C. Schaper 2, 7,
1 marked by
Matthijs K.C. ACT
Hesselink
ABSTR , Bart Staels 6,catego
Patrick Schrauwen 1, *
g metabolism. These
pathologies are notably
Background: Metabo
ry of alterations affectin
lic diseases represent
a wide
. Mucosal Associated
cells expressing a semi-in
variant TCR
Invariant (MAI)T cells are
immune
and are present in many
organs central to *)('&%$(#"! & ( !!
tes the immune system can promote inflammation
inflammation that implica B metabolites. MAIT cells
al and fungal vitamin gies in humans and mice.
able to recognize bacteri these diseases.
ABSTRACT metabolism, sugges
Scope of the review:
Major conclusions:
ting a role in the etiopathology of
Here, we will review what
MAIT cells are severe
is known of the
ly affected, overactivated
involve ment of MAIT
with a frequency reduct
in particular, pancre
cells in metabolic patholo
as and liver metabo
ion and a phenotype
lic diseases.
shift
license (http://creativecomm
from protective to
ons.org/licenses/by-nc-nd/4.0
/).
543210/.-3,-+/*)(-30/./-*)'-24&/-%-
# !#' #!( #( #( '#%' Ar
target to treat,GmbH.
ticle
a novel under the CC BY-NC-ND
# (
be an open access article
Objective: A disturbed day-night rhythm is associated with metabolic perturbations that can lead to obesity and type 2 diabe
deleterious. Therefore,
they might
2019 Published by
Elsevier This is
iota
Pancreas; Diabetes; Microb
In skeletal muscle, a reduced oxidative capacity is also associated with the development of T2DM. However, whether oxidative
cells; Metabo lic diseas e; Liver;
Keywords Mucosal
associated invariant T
r phenotype after devel- A Mathematical Mo
Short Article Linkin$'# #$( $ '$' !(!
del of the Liver Ci
muscle displays a day-night rhythm in humans has so far not been investigated. innate immune system
, such as their effecto
[8,9]. Yet, they also
,/)/ /)#-
ce in mucosal tissues
opment, or their presen
Methods: Lean, healthy subjects were enrolled in a standardized living protocol with regular meals, physical activity and
1. INTRODUCTION ties that are specific to
the adaptive immune
system. ,/#*/ /)#-
g Feeding rcadian Clock
taking place in a develop proper Recept or (TCR) expression [10,11]. and Fasting Cy $%(#cle
Metabolism is defined
as a list of chemical reactio
human body, any abnorm
ns
al metabo lic pro- This includes semi-variant
everyday lifestyle. Mitochondrial oxidative capacity was examined in skeletal muscle biopsies taken at five time points with
These cells act on the
T-Cell
immun e system memo ry [10e12]. There-
MAIT cells are
,/#/% /)#-
Functio n
$
( (!( *##! # !% &!% $$(!( $
s to !"Cl oc
!!(! k
% * ! $ %#" %#"
living organism. In the called metabo lic innate- like lympho cytes.
&# !!#($ %#' *'&% !($
spectrum of pathologies
Results: Core-body temperature was lower during the early night, confirming a normal day-night rhythm. Skeletal muscl they are classified as as first suggested by
cesses can lead to a broad inherited enzyme fore, antimicrobial immunity,
be congenital with an mainly involved in early
diseases. They can either failure of an important Graphical Abs
tric Bypass
demonstrated a robust day-night rhythm, with a significant time effect in ADP-stimulated respiration (state 3 MO, state 3 MOG
deficiency or acquire
d through disease or endo- Le Bourhis et
al. [13].
were notably found to
be much trac
! ( (#
#! & ! ! $(% ! & '#%' # ( %&)& # $!%(! ) $($ $
t
Roux-en-Y Gas
affected organs include deficient in MAIT cells ns, including
p < 0.05). Respiration was lowest at 1 PM and highest at 11 PM (state 3 MOGS: 80.6 4.0 vs. 95.8 4.7 pmol/mg/s
[1]. Among st others, Mr1/ mice
metabolic organ ascular system . al and fungal infectio %&)& #'#) $ '$' !(! &$ & # % ('! #( '#%' # ( %&)& & ! !!( # #' !
Authors #(
as, kidneys, and the cardiov sensitive to several bacteri
in Intestinal
oniae, Salmonella
D iv er si on crine glands, liver, pancre ranging from more coli, Klebsellia pneum ! $#' #! ! !!$ !( # %! #( (($( &!&!% '! '#%' # ( %&)& # !%! #(
endent Glucose
ences on human health b t ria Escherichia
B ile
fluctuation in mitochondrial function was also observed in whole-body energy expenditure, with peak energy expenditure a
ep
[14] MAIT
Aurore Woller, Hélè )/.2 *2/- ,-
!15*)-53'/+.-3,-24&/-%-' *0/2/. - / /- /-1./'-!15*)-& 5* 4-543210/.- -23- ne Duez, Bart Staels,
So di um -D
energy expenditure at 4 AM (p < 0.001). In addition, we demonstrate rhythmicity in mRNA expression of molecular clock gene Marc
Modulates
Lefranc 2!-30/. 24-3 -24&/-%-' *0/2/.-
!42!5 24-3,-+3-*)'-5/2*03+ -/)/-/& /.. 3)- .-*+2/ /'- )-'3)3 .-
muscle. '$ %! $ ! $#' ) &! &) $($% !%! $ #(! %$ !! '! #$#! $
,31 - 31&.-24&/-%-' *0/2 -&*2 /)2.-*)'-2!/ --*)'-*/5*2!/'-30/./-3)2 3+.-*)'-, 35-+/*)(-
Correspondence
Uptake
Conclusions: Our results suggest that the biological clock drives robust rhythms in human skeletal muscle oxidative metab
Autho
to speculate that disruption of these rhythms contribute to the deterioration rs
of metabolic health associated with circadian
&! &) ( )$ ( !( % ('! % #(! &!! ( &!#% ! '&! ! !( %) '$(%$ !%!
bart.staels@pasteur-lil
' / /)2 *2/'-,3 - -'*4.-0/,3 /-.4)! 3) *2 3)-04-./ 15-.!3-,3++3 /'-04-/)/-/& /.. le.fr (B.S
3)-& 3
.), + )-
marc.lefranc@univ-lille
2016 The Author(s). Published by Elsevier GmbH. This is an open access article underMe
the hdi Daoudi
CC BY-NC-ND , (http://creativecommon
license 3/ -2!/-)/2- %-!31 . - -' .&+*4- 301.2- *' *)- !42!5.- )-+3-/)/.(-012- 1.fr -'
(M.L.).&+*4/'-
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Graphical Ab Gre gor
ery Gm yr, '*5&/)/'- !42!5 24- )-24&/-%-' *0/2/. -1 2!/ 53 /(- !42!5 24- )--*)'- $-/& /.. 3)-
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)-/& /.. 3)-3,-/4 /1+*23 .-3,-
Keywords Biological rhythm; Mitochondria; Oxidative capacity; SkeletalTho muscle; Energy Frametabolism;
nçois Pattou Molecular clock ' %$&) % ! ( ## ! $# $ ! ! ! $(% ! & #( & ( !! '!
Robert Caiazzo,
Woller et al. construct
© 2018. Published by The Company of Biologists Ltd | Development
(2018) 145, dev165480. doi:10.1242/dev.165480
(--*)'- $- *' *)- !42!5.-* /-*/2/'- a math ematical
model)-'3)3 .-3,-./'/)2* 4-+
that describes a link
,/-.24+/-*)'-
$$% &! & between the
e mammalian circadian
1. INTRODUCTION controlled
Correspcircadianondencmisalignment resultsHUMAN in metab DEVELOPMENT RESEARCH ARTICLE k and
cloc
decreased
fpattou@uglucose tolerance and insulin sensitivit
niv-lille2.fr Skeletal muscle plays an important role in maintaining whole body energy and substrate metabolism and is
Many metabolic processes are synchronized to day-night cycles by the Circadian rhythms are governed by a central circa responsible for ~80% of postprandial glucose uptake in humans1. Type 2 diabetes (T2D) is indeed characterized
circadian clock, thereby anticipating changes in metabolic activity situated in the suprachiasmatic nucleus
Understanding
of the h
human fetal pancreas
by disturbances development
in skeletal muscle using function2,3, and the disability of skeletal
insulin sensitivity and mitochondrial
In Brief uensubpopulation
muscle to adjust substrate oxidation to glucose or fat availability - called metabolic inflexibility - is associated with
associated with feeding or fasting and physical activity or rest [1]. In sensitive to light astabthe
olic con
most seq
importantcestime c sorting, RNA sequencing
the development of muscle insulin andresistancesingle-cell
and type 2 diabetes4. These profiling
findings not only illustrate the impor-
The beneficial me weight tance of skeletal muscle in modulating blood glucose levels, but also indicate that in order to maintain metabolic
our modern “24/7” society, however, many individuals do not adhere Interestingly, peripheral
y indtissues
epende nt oftheir
have ownRamond
clo 1,2,3,*, Belin Selcen Beydag-Taso ̈ z4,switch 4, 5,6,7the daily nutrient challenges.
of bariatric surger Cyrille health a fast *, Ajunabetween
Azad substrates is necessary
*, Martijn van de to cope
Buntwith ,
to the lifestyle imposed upon us by nature. In this respect, epidemi- eral clocks ainare larg
synchronized Bau
ed.centrald b Kjær Petersen4,8, Nicola L. BeerTo 9 anticipate such metabolic adjustments at the cellular levels,L.
peripheral tissues
, generate circadian oscilla-
ely unexplby ainthe clock, , Nicolas Glaser1,2,3, Claire 1,2,3
Maja Borup Berthault , Anna Gloyn5,6,9
loss rem and Hansson10, Mark I. McCarthy5,6,9,tions by an intricate transcriptional-translational feedback loop, known as the molecular clock. This clockwork
ological studies have shown that circadian misalignment e Honoré 8, Anne Grapin-Botton 4,‡,§
influenced by behavior, iumsuch
as a as factor
keyfeeding Mattias
or exerci Christian and
involves an activating limb, comprising the heterodimer of Brain and muscle ARNT-Like 1 (BMAL1) and cir-
et al. identify sod Raphael Scharfmann1,2,3,‡,§
ass cadian locomotor output cycles kaput (CLOCK). This complex promotes gene expression at E-boxes, and con-
desynchronization between the intrinsic circadian and behavioral cy- ripheral clockRou consists
x-en-Y of gas tric byp
transcriptional-translatio
show that trols thereby the expression of period (PER), cryptochrome (CRY) and nuclear receptor subfamily 1, group D
cles, as is typical in shift-work e is associated with obesity, insulin The positive loopthe
consists
am oun t ofofthe
sodheterodimer
ium of th member 1 (REVERBA). The repressing limb comprises REVERBA, REVERBB and the heterodimer of PER with
resistance and typewww.sciencedirect.com
2 diabetes mellitus (T2DM) [2e5]. Moreover, decreases
locomotor output cycles kaput)inte andstin
BMAL1with(brain
eABSTRACT CRY. The timely shifted translocation of the PER/CRY heterodimer into the nucleus inhibits the activating limb
lly brought into the
formation are conserved enough between vertebrate species so as to
REVIEWS
Independently, REVERBA inhibits the expression of BMAL15,6. In addition, the cellular energy status, reflected
intervention studies have Diabetes
shown& Metabolism
that challenging behavior by
41 (2015) 369–377 likenor1)maproteins.imp The negative
airing intestinfeedbackTocos
al glu eloopthe populations of cells present in the
decipher human fetaladenine
by nicotinamide enable biologists (NAD
dinucleotide to control
+
), canthe differentiation
activate of organ-specific
sirtuin 1 (SIRT1), which in turn represses the active
bile, thereby pancreas
sport. and their lineage relationships, we developed strategies to
cells from human pluripotent stem cells. In the pancreas, directed
-glucose cotranisolate differentiation informed by the knowledge of development has
Review uptake via sodium pancreatic progenitors, endocrine progenitors and endocrine
1 cells. Transcriptome analysis of the individual populations revealed a enabled the field to progress to the production of beta cells, with the
Department of Human Biology and Human Movement Sciences, NUTRIM School for Nutrition and Translational Research in Metabolism, Maast
large degree of conservation among vertebrates in the drivers of gene ambition of transplanting these cells to treat diabetic patients who,
MicroRNAs and the functional  cell mass: For better or worse
Center, PO Box 616, 6200 MD Maastricht, The Netherlands 2Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology, Maastricht University Medicchanges that occur at different steps of differentiation, depending on subtype, have reduced β-cell function, or are without
expression
6202 AZ Maastricht, The Netherlands 3Medical Chronobiology Program, Division of Sleep and Circadian Disorders, Brigham and Women’s although notably, sometimes, different members of the same gene them entirely (D’Amour et al., 2006). Over the years, the protocols
Hospi
USA 4Division of Sleep Medicine, Harvard Medical C. Guay School,, R. Regazzi
Boston, ∗
MA 02115, USA 5Department of Radiology, Maastricht University Medical are expressed. The transcriptome analysis establishes a have become more efficient, adaptable to multiple pluripotent stem
familyCenter,
6 7 to Hidentify novel genes and pathways involved in human cell lines and lead to the production of ever-more representative
Maastricht, The Netherlands Univ Lille, Inserm, Institut Pasteur de Lille, UMR1011-EGID, BP245, 59019 Lille, France CAPHRI School resource
for Public
University of Lausanne, Department of Fundamental Neurosciences, Lausanne, Switzerland
Maastricht University Medical Center Maastricht The Netherlands
Ac Mucosal-associated invariant T cells
pancreas development. Single-cell profiling further captured functional cells (Pagliuca et al., 2014; Rezania et al., 2014; Russ et al.,
cession Numbers
Received 26 January 2015; received in revised form 18 March 2015; accepted 22 March 2015
intermediate stages of differentiation and enabled us to decipher 2015; Nostro et al., 2015; Ameri et al., 2017; Cogger et al., 2017).
the sequence of transcriptional events occurring during human Yet, in vitro-generated cells do not fully recapitulate the function of
#"!
and disease
Available online 22 April 2015
endocrine differentiation. Furthermore, we evaluate how well bona fide β cells, notably lacking a tight control of insulin secretion
n Y KU672520
Hi hlights
individual pancreatic cells derived in vitro from human pluripotent upon glucose stimulation (Johnson, 2016). Accordingly, it is very
in vitro with
# This important
Nel1,2,3,atSophie
this point to compare 2,3,4
the cells
andwe produce
1,2,3 1,2,3
Amine Toubal , Isabelle Lotersztajn Agnès Lehuen *
Abstract stem cells mirror the natural process occurring in human fetuses.
comparison uncovers a few differences at the progenitor steps, a endogenous cell types. Moreover, comparing progenitors with
Insulin secretion from pancreatic  cells plays a central role in the control of blood glucose levels. The amount of insulin released by  cells is Abstract |$#"! $ ! $ $$#$! $ $""$ $
intermediates in the differentiation process may $
help ! $
to $ $
pinpoint
convergence at the steps of endocrine induction, and the current
precisely adjusted to match organism requirements. A number of conditions that arise during life, including pregnancy and obesity, can result in $ $
inability to fully resolve endocrine cell subtypes in vitro. $"$ $ $ ! $
where the processes diverge,$!and
$
how we ! $
can improve $$
them. Some $
and Topreserve
an increase
a decreased sensitivity of insulin target tissues and a consequent rise in insulin needs. glucose homoeostasis, the augmented insulin $$ $ $ divergences may $$!$
$ $ originate from previously underappreciated
$ ! $ $ $! $
"  cellmass
demand requires a compensatory expansion of the pancreatic in its secretory activity. This compensatory process
is accompanied by modifications in  cell gene expression, although the molecular mechanisms underlying the phenomenon are still poorly
cells
908
KEY WORDS: Diabetes, Endocrine, Human, Islets, Pancreas, Stem
$ $! $ $
differences between human pancreas development and those model
$ " $ " $ $ !$"! $$ " "$
organ vertebrates such as mouse, which are much easier to study.
$ $ !$ $#$! $ $$ $ $ !"$ $ The
! $
understood. Emerging evidence indicates that at least part of these compensatory events may be orchestrated by changes in the level of a novel The pancreas is both a digestive
Rey
rlotbytethe ,4,5
and an endocrine organ.
class of gene regulators, the microRNAs. Indeed, )-
' %, +#RNAs have either positive or negative impacts on  cell INTRODUCTION ! $ $
Guzman -Qudigestive $ Cha
1,2,3
evedo,function
$ !$ $ $
is ensured acinar
"!$ !
cells that
secrete
1,2digestive
several
' %)+$-)#,"+)-
'')+!'non-coding
of these small,
Because of theCar olin e André, 1,2 Om ar anos-Ja nkiewi cells cz,
,*)-('&
.-,+suggest
proliferation and survival. The studies reviewed here "-,$ between the actions of these two groups of microRNAs, which have
that the balance
$'')+!'' #)
limited availability of primary human tissue, much of enzymes
Clark, 1,2 Ash ley Castellducts.
into the pancreatic The ductal also participate
opposing functional effects, can determine whether,) #
our knowledge of human organ development
us-Borethe l,4,5 isSam anthafrom
extrapolated in the process, notably by neutralizing stomach acidity.
Djo her Abrous,1,2
acommon
NorinPancreatic
It eis Rém
cells expand sufficiently to maintain blood glucose levels in the normal range or fail to meet 1–35%jar, 4,5 αβ
' animal models. Juli remarkable thatThe immune
mechanisms systemofisorgan
traditionally
asse divided
rre,
endocrine 1,2 into
Agn
cells arees
the Nad
clustered of total
into islets T
of cells) than
Langerhans that are laboratory
insulin demand and thus lead, as a consequence, towards diabetes manifestation. A better understanding of the mechanisms governing changes in
' 1,2 Thi erry Les te-L
'
the microRNA profile will open the way for the development of new strategies to prevent and/or treat both type 2 and gestational diabetes. Elo die Ladeveze,immune responses against invading
adaptive and innate arms that composed of five different types of endocrine cells, α, β, δ, ε and
together mount efficient mouse strains (comprising 0.01–5% T cells)4,20.
of αβPP,
"- '' U1016,Cot
iela pathogens
a1,2 secreting and pre-insulin,These
glucagon, innate-likeghrelin
somatostatin, T cells exhibit an effector-memory
and pancreatic
© 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
%' '
1
Department of Endocrinology, Metabolism
Sop
Institute, Paris 75014, France. LayUMR
hie2CNRS e,4,5 andand
8104,serve
Dan
Diabetes,
body
Inserm
Paris 75014, integrity.
Cochin
Conventional
France. 3University of T and B cells
polypeptide, of the phenotype and are usually characterized in humans
respectively.
adaptive
Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité , Paris 75006, France.immune
4
The Novosystem
Nordiskinduce specific responses and by highwith
expression of the C-type of thelectin CD161. They
' '' Pancreas development begins the invagination foregut
"-" ,)'' Foundation Center for Stem Cell Biology (DanStem), Faculty of Health
termSciences,
Expansion
,) #
Keywords: Diabetes; Gene regulation; MicroRNAs; Pancreatic islets;  cells
provide long- memory against microorganisms,
into dorsal and ventral budsproduce a wideday
at embryonic range
(E)of cytokines
8 in the mouse and molecules
and at that
University of Copenhagen, Copenhagen 2200, Denmark. 5Wellcome Centre for
' $
Inhibiting Microglia
' Human Genetics, University of Oxford, Roosevelt whereas the innate
Drive, Oxford immune
OX3 7BN, UK. ∼4 weeks
system allows ofimmediate
development induce
(WD)cytotoxic
in humansresponses,
(Jenningssuchetasal.,
granzyme
2013; B and per-
ced Hypothalamic
6
Oxford NIHR Biomedical Research Centre, Churchill Hospital,ofOld
recognition pathogens
Road, and moulds
Larsenadaptive immune forin,
and Grapin-Botton, uponInactivation
2017). through
both species, their TCRs
pancreatic budsand/or cyto-
Headington, Oxford OX3 7LJ, UK. 7Global Research Informatics, Novo Nordisk A/S,
Prevents Diet-Indu
1. Introduction are still not well understood. Changes in the functional  cell Novo Nordisk Park, Måløv 2760, Denmark. 8Department of Stem Cell Biology, Novo contain multipotent progenitors that are characterized by the
mass are known to necessitate adaptations in gene expression Nordisk A/S, Novo Nordisk Park, Måløv 2760, Denmark. 9Oxford Centre for Diabetes, expression of several transcription factors, such as PDX1, NKX6-1
mmation
Endocrinology and Metabolism, University of Oxford, Churchill Hospital, Old Road,
and SOX9(Jonsson et al., 1994; Stoffers et al., 1997; Piper et al., 2004;
and Peripheral Infla
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a complex metabolic programmes, but the key factors driving this phenomenon are Headington, Oxford OX3 7LJ, UK. 10Stem Cell Research, Novo Nordisk A/S, Novo
Nordisk Park, Måløv 2760, Denmark. Seymour et al., 2007; Jennings et al., 2013; Cebola et al., 2015). They
disorder characterized by diminished sensitivity in insulin tar- still not fully elucidated. *These authors contributed equally to this work
‡
proliferate and differentiate into all pancreatic lineages (acinar,
ductal
get tissues, including liver, skeletal muscle and adipose tissue, Over the past few years, microRNAs (miRNAs) have been These authors contributed equally to this work
DEVELOPMENT
and endocrine). In the mouse, proliferation is dependent on signals
and the inability of pancreatic  cells to secrete enough insulin discovered to form a complex regulatory network governing the §
Authors for correspondence (anne.grapin-botton@sund.ku.dk; raphael. from the mesenchyme and also from cell to cell interactions, notably
to sustain organism demands. In prediabetic conditions,  cells activities of  cells. These small, non-coding RNA molecules scharfmann@inserm.fr) via the NOTCH pathway, which activates the transcription factor
compensate for the insulin-resistant state of target tissues by act as transcriptional repressors by binding to the three prime B.S.B., 0000-0002-0804-1291; A.A., 0000-0002-2846-6019; M.v.B., 0000-0002- HES1 (Bhushan et al., 2001; Pan and Wright, 2011; Jensen et al.,
increasing in number and size, and augmenting the amount of untranslated region (3 UTR) of target mRNAs (Fig. 1) [2]. Cur- 6744-6125; M.B.K.P., 0000-0003-0944-6175; N.L.B., 0000-0002-4964-7150; N.G., 2000). The function of the NOTCH pathway appears to be conserved
0000-0002-3231-5889; C.B., 0000-0001-6848-0993; A.L.G., 0000-0003-1205- in humans (Jeon et al., 2009; Zhu et al., 2016; Jennings et al., 2017).
hormone released in response to glucose and fatty acids [1]. The rent estimations indicate that the human genome encodes for 1844; C.H., 0000-0003-4846-1319; A.G., 0000-0002-1202-5235; R.S., 0000-0001-
duration of this compensatory state differs between individuals more than 1800 miRNA precursors that produce up to 2585 7619-337X OPEN In mice, endocrine differentiation occurs from multipotent or
and can eventually last an entire lifetime. When  cells can Rev-erb-α re bipotent endocrine-ductal progenitors and is marked by the
mature miRNAs [3]. Notably, a single miRNA can bind more
gu
related genes lates atrophy-
Received 13 March 2018; Accepted 6 July 2018 expression of the transcriptional factor NEUROG3 (Solar et al.,
no longer meet the elevated insulin demand, they become dys- than a hundred different target mRNAs, thus modulating directly
functional and their survival is impaired, thereby favouring the or indirectly the expression of numerous genes. Indeed, at least
to control sk 1
development of T2DM. Despite intensive efforts, the precise 60% of protein-coding genes are believed to be under the control muscle mass eletal
13
Received: 2 Aug
mechanisms underlying compensatory  cell mass expansion of miRNAs [4]. In view of this, miRNAs are now recognized as Accepted: 12
ust 2017
October 2017 Alicia Mayeuf-
major regulators of gene expression, and key players in the con- Published: xx Lou
Christian Duh $ chart , Quentin Thorel $
$
xx xxxx em , Anne Dan , Sté
Boulinguiez $ ckaert #, Steve phane Delhaye $, Justine
, Lise Ferri $, Lancel $, Ben Beauchamp $
Mathilde Zec
The nuclear chin $, Bart Sta $oit Pourcet $, Estelle Wo $ ,
els Y i ldt Ale iVous pouvez aussi lire
