RÉPONSE IMMUNITAIRE INNÉE ET SARS-COV - GROUPE VEILLE COVID DES HÔPITAUX ...
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1
Réponse immunitaire innée
et SARS-CoV
https://www.groupedeveillecovid.fr/
T. LAVAUX (biochimie/biologie cellulaire) relecture C MAYEUR ROUSSE (hématologie), D. FERRANDON (DR IBMC)
Pour le groupe COVID Strasbourg v1.0 (30/03/2020)
2
Préambule
• Ce travail de synthèse bibliographique se base sur une
partie des travaux réalisées sur le SARS-CoV de
l’épidémie de 2003
• Compte-tenu des délais impartis pour sa réalisation, il doit
être critiqué et amendé au regard des connaissances
actuelles et des publications futures
3
Réponse immunitaire innée et sepsis
• La réponse innée initiale contre les virus est différente de
celle des bactéries
• Les mécanismes immunitaires antiviraux et antibactériens
présentent des similitudes, mais ne sont pas
transposables
• La réponse contre un virus a des particularités connues
depuis 1957: la réponse interféron
Ref
4
Réponse immunitaire : bactérie
• La majorité des études ont été réalisées sur le sepsis bactérien
• Les définitions du sepsis/sepsis grave/choc septique ont évolué,
notamment les définitions en 2016
• La réponse immunitaire est un équilibre entre réponse inflammatoire
systémique (SIRS) et compensation anti-inflammatoire (CARS)
• Initialement la phase SIRS précédait la phase CARS, mais des
études plus récentes ont montrées que ces phases sont quasi-
simultanées
Hotchkiss et al. Science 2015
5
Réponse immunitaire : bactérie
• Concept SIRS/CARS
simutanée
• SIRS : Systemic Inflammatory
Response Syndrome
• CARS : Compensatory
Response Syndrome
Hotchkiss et al. Nat Rev Dis Primers. 2017
6
Aspect SIRS
• Production de cytokines pro-inflammatoires
• Cytokines de première phase (IL1b, TNF-alpha) à H1-3h puis de
seconde phase (IL-6, IL8) à H6-12h
• Puis protéines de l’inflammation produites par le foie : IL-6 induit la
production de CRP
• A noter la PCT n’est pas produite par le foie elle est produite en
réponse à l’infection bactérienne, mais aussi en cas de choc
métabolique, d’hypoxie sévère ou d’ischémie/reperfusion
Hotchkiss et al. NEJM 2003
7
Aspect CARS
• Apoptose lymphocytaire
• Shift Th1/Th2
• Anergie : baisse expression HLA-DR/TCR
Hotchkiss et al. NEJM 2003
8
Immunomodulation : quand ? comment ?
• Un aspect très important dans l’immunomodulation du sepsis est de
bien définir l’état inflammatoire
• SIRS excessif : immunosuppression
• CARS excessif : immunostimulation
• Attention : à ce jour aucune thérapie n’a montré de bénéfices dans le
sepsis bactérien
Hotchkiss et al. Science 2015; Webster et al. British Journal of Anaesthesia 2009
9 Transposable au SARS ? • La majorité des études sur l’immunomodulation dans le choc septique est basée sur l’infection bactérienne • La réponse immunitaire contre les virus est différente : réponse interféron • Dans le SARS, unique agent pathogène viral, simplification du modèle • Dans le SARS l’estimation du J0 est possible • Expérience du SARS-1 de l’épidémie de 2003 est-elle transposable ?
10
• SARS-1 = SARS-2 ?
• SARS-1 = même porte d’entrée (ACE2)
clinique et biologie comparables
SARS
• SARS-2 : contagiosité (taux de reproduction)
Le parallèle est possible
en attendant les plus important (entre 2 et 3, peut être > ?)
données plus détaillées
sur le SARS-2
Données du SARS-1
Chen et al. Annu. Rev. Immunol. 2007 ; Zimmerman et al. The Pediatric Infectious Disease Journal 202011 La réponse interféron Réponse antivirale de l’immunité innée
12
• Réponse interféron découverte par
Isaacs et Lindenmann en 1957
Réponse IFN
Réponse de l’organisme • Le nom interféron vient de l’observation
à une infection virale
d’une interférence de la réponse
Réponse très spécifique cellulaire par des facteurs circulants
de l’infection virale
lors d’une infection virale
• 3 types d’interféron : I II et III
classification basée sur les différences
de structure de leurs récepteurs
Channappanavar et al. Semin Immunopathol 2017 ; Schneider et al. Annu Rev Immunol. 201413
• 3 types d’interférons
Réponse IFN • Type I : IFN-α/β récepteur (IFNAR)
IFN-γ peu impliqué • Ligand : IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ et IFN-ω
dans la réponse anti- • Type II : IFN-γ récepteur (INFGR)
virale
• Ligand : IFN-γ (gamma)
IFN-λ fort intérêt car • Type III : complexe formé de IL10R2 (CRF2-4) + IFNLR1
potentiellement très
• Ligand : IFN-λ (lambda)
impliqué dans les
atteintes respiratoires
• Toutes les cellules peuvent produire le type I et le type
Les effets biologiques III, type III spécifiques des muqueuses (cellules
des type I et III semblent épithéliales)
très similaires
Le type II est produit par • Certaines cellules spécialisées capables de produire
les cellules NK et les des quantités très importantes d’IFN de type I:
LcT
• Ex : cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC)
Channappanavar et al. Semin Immunopathol 2017 ; Schneider et al. Annu Rev Immunol. 201414
• Type I
Réponse IFN • IFN-α : 12 gènes fonctionnels avec des protéines très
proches structurellement.
Les dosages d’IFN- α ou
d’IFN- β ne font pas la • La diversité des IFN-α montre que ces protéines sont
différence entre les fondamentales dans la défense immunitaire antivirale,
sous-types
• les variations des IFN-α sont probablement liées à des
réponses différentes selon les virus, sélectionnés au cours
de l’évolution
• Utilisés en thérapeutique antiviral (hépatite B et C), anti-
cancéreuse
• IFN-β : 2 sous types 1 et 3
• Produits par les fibroblastes
• Utilisés en thérapeutique dans la SEP
Channappanavar et al. Semin Immunopathol 2017 ; Schneider et al. Annu Rev Immunol. 201415
• Type II
Réponse IFN • L’IFN-γ est impliqué dans le syndrome d’activation
macrophagique
Syndrome d’activation
macrophagique
• Chez l’homme augmentation de l’IFN-gamma et de l’IL-6
Activation et prolifération associé au SAM
de macrophages ou de
cellules dendritiques
• Chez la souris un blocage de l’IFN-γ sur un modèle SAM
Caractérisée par (stimulation d’IL-6) prévient les conséquences délétères du
différentes anomalies SAM
biologiques dont
l’augmentation
importante de la ferritine • IFN-gamma induit CXCL9/CXCL10
Peut être induite par des
infections virales (EBV)
Channappanavar et al. Semin Immunopathol 2017 ; Schneider et al. Annu Rev Immunol. 201416
• Type III
Réponse IFN • IFN-λ : 4 gènes fonctionnels donc 4 sous types :IFN- λ 1
(ou IL-29), 2 (ou IL-28a) 3 (ou IL-28b) et 4.
Le type III est de
découverte récente • Récepteur : 1 sous unité du récepteur de l’IL-10, un autre
du récepteur de l’IL28
• Les récepteurs pour le type III sont présents sur des types
cellulaires plus limités
• Connaissance plus limité de ce type d’IFN
Syedbasha et al. Frontiers in immunology 201717
• Signalisation cellulaire : voie JAK-STAT
Réponse IFN • Intérêt car il existe des médicaments ciblant ces
Les IFN de type I et III
voies de signalisation pour traiter certaines maladies
activent environ 300 à auto-immunes (inhibiteur JAK/STAT), myélofibrose
400 gènes, nommés (ruxolitinib)
ISG qui assurent une
réponse antivirale
complète ciblant toutes
les étapes des cycles
réplicatifs des différents
virus
ISG : interferon-
stimulated genes
Channappanavar et al. Semin Immunopathol 2017 ; Schneider et al. Annu Rev Immunol. 2014
https://planet-vie.ens.fr Pascal Combmorel CC-BY-SA18
• Signature interféron
Réponse IFN • Ensemble de 300 à 400 gènes modifiés suite à
la production d’interférons
Signature de la réponse
cellulaire à la production
d’interféron
• Fonctions très diverses : inflammation,
Mesurable par ex dans défense antivirale, affecte l’ensemble de la
les cellules nucléés machinerie cellulaire
circulantes du sang
(PBMCs)
• Dont chemokines CCL2 et CXCL10
• Dépend du type d’IFN produit
Channappanavar et al. Semin Immunopathol 2017 ; Schneider et al. Annu Rev Immunol. 201419
• réponse interféron peut induire
l’apoptose de la cellule cible
Réponse IFN
ISG • rôle de modulateur de la réponse
immunitaire adaptative.
• IFN-α et β participent à la différenciation
de certains lymphocytes T
• IFN-λ interviennent dans la maturation
de lymphocytes T et B
Channappanavar et al. Semin Immunopathol 2017 ; Schneider et al. Annu Rev Immunol. 201420
• Arrêt de la réponse par rétrocontrôle négatif
sinon boucle d’inflammation
Réponse IFN
SOCS = Suppressor of
cytokine signalling
7 facteurs de régulation
de la signalisation
intracellulaire : SOCS1 à
7 • Les IFNs induisent secondairement
l’expression des SOCS
Fonctions des SOCS1 à
3 connus, mais pas les
autres (SOCS4 à 7)
• Ce rétrocontrôle est moins efficace avec l’âge :
• explication des maladies auto-immunes
• phénomènes de tornade cytokinique dans
certaines infections virales (SARS ou MERS
en particulier)
Channappanavar et al. Semin Immunopathol 2017 ; Schneider et al. Annu Rev Immunol. 2014
https://planet-vie.ens.fr Pascal Combmorel CC-BY-SA21
La réponse immunitaire contre le
SARS-122
• SARS-1
Réponse
immunitaire
Hypothèse de réponse
immunitaire dans le
SARS-1
Réponse initiale au
niveau pulmonaire,
production de cytokines
pro-inflammatoires et de
chemokines/chimiokines
(cytokines aux
propriétés chemo-
attractives)
Réponse secondaire :
activation des LcT
Chen et al. Annu. Rev. Immunol. 200723
• Au niveau pulmonaire
Réponse IFN
IFN type III produit
initialement une réponse
antiviral
Si type III insuffisant
production du type I
avec effet pro-
inflammatoire pouvant
endommager les
cellules
pDC présentent au
niveau pulmonaire
produisant des quantités
importantes d’IFN-α/β
Andreakos et al. Frontiers in Immulogy 2017 ; https://planet-vie.ens.fr Pascal Combmorel CC-BY-SA24
• pDC
Réponse IFN
pDC rôle clé dans la
réponse antivirale
Profile type de réponse
des pDC
Fitzgerald-Bocarsly et al. Cytokine Growth Factor Rev. 200825
Modèles animaux sur le SARS-1
Chen et al. Journal of virology 2010
Modèle souris âgées26
• Chez la souris âgé, maladie en 2 phases :
• J2-3 : phase initiale avec réponse pro-inflammatoire
• J7 : phase secondaire avec pneumonie et clairance de
Animal la charge virale
SARS-1 ou SARS
apparu en 2002
Souris de 12-14 mois,
pour mimer la maladie
chez les sujets plus
âgées
Chen et al. Journal of virology 201027
• Phase initiale (J2-3)
• production par les pDC d’IFN-alpha
Animal
• Phase secondaire (J7)
SARS-1 ou SARS
apparu en 2002 • réponse lymphocytaire T CD4+ et infiltration de
neutrophiles au niveau pulmonaire
Souris de 12-14 mois,
pour mimer la maladie • coïncide avec la clairance virale
chez les sujets plus • coïncide aussi avec la pneumonie
âgées
• Hypothèse : réponse secondaire excessive induit le
SDRA chez l’homme ?
• autopsie : surexpression d’IL-6, CCL2, CXCL10 au niveau
pulmonaire
• sang : surexpression d’IL-6/IL-8 en phase initiale, et maintient de
l’expression de CCL2, CXCL9 et CXL10 tout au long de la
maladie chez les survivants et les non survivants
• Sang : gravité de la pneumonie coïncide avec surexpression de
CXCL10, IL-2 et IL-6
Chen et al. Journal of virology 201028
• Profil d’expression des cytokines au niveau
pulmonaire
Animal
• Cinétique intéressante
SARS-1 ou SARS
apparu en 2002 • 1ère phase J1-J5 IFN-alpha/beta IL6 TNFalpha
• 2ème phase J7 : IFN-gamma IL2 IL6 TNFalpha
Souris de 12-14 mois,
pour mimer la maladie
chez les sujets plus
âgées
• Cinétique biphasique
Chen et al. Journal of virology 201029
• Profil d’expression des chemokines au niveau
pulmonaire
Animal • Cinétique intéressante
SARS-1 ou SARS • 1ère phase J1-J5 CCL2 CCL3 CXCL10
apparu en 2002
• 2ème phase J7 : CCL5 CXCL9 + CCL2 CCL3 CXCL10
Souris de 12-14 mois,
pour mimer la maladie
chez les sujets plus
âgées
• Cinétique biphasique
Chen et al. Journal of virology 201030
• Rôle des lymphocytes T et balance CD4/CD8
• déplétion globale CD4/CD8 ne modifie pas l’élimination virale
• l’élimination des LcT CD8+ est aussi sans effet
Animal • stimuler les LcT CD8+ améliore la survie
SARS-1 ou SARS • en revanche l’élimination des LcT CD4+ augmente la gravité de la
apparu en 2002 pneumonie et diminue l’élimination virale
Souris de 12-14 mois,
pour mimer la maladie
chez les sujets plus
âgées
• Chez l’homme lymphopénie avec déséquilibre CD4/CD8 < 1
délétère
• Hypothèse : intérêt du ratio CD4/CD8 dans le
SARS-2 ? Ratio < 1 mauvais pronostic ?
Chen et al. Journal of virology 2010 ; Zhao et al. Journal of virology 201031
Modèles animaux sur le SARS-1
Cell Host & Microbe 2016
Modèle réponse IFN type I32
• Réponse IFN
• souris KO pour récepteur IFN-α/β : IFNAR -/-
• dose létale de SARS : toutes les souris IFNAR-/- survivent quelque
Animal que soit l’âge
SARS-1 ou SARS • même résultat avec Ig bloquant le récepteur IFNAR
apparu en 2002
Souris 7 – 9 semaines
et
Souris 8 – 9 mois
• Cependant même expérience avec virus influenza =
BALB/c : souris contrôle
décès des souris !
IFNAR-/- : ko pour le
récepteur INF-α/β • Caractère particulier de l’infection à SARS et
réponse IFN non transposable à d’autres virus
• Risque si co-infection virale !
Channappanavar et al . Cell Host & Microbe 201633
• Prétraitement de souris contrôle avec IFN-β 6h
avant infection protège les souris
• Pas d’effet si administration IFN-β 24h pré-infection
Animal • Pas d’effet si IFN-β 6h post-infection
SARS-1 ou SARS
apparu en 2002
Souris 7 – 9 semaines
et
Souris 8 – 9 mois
BALB/c : souris contrôle
IFNAR-/- : ko pour
récepteur INF-α/β
• Fenêtre très précise pour administrer IFN-β !
Channappanavar et al . Cell Host & Microbe 201634
• Profil des cytokines pulmonaires
Animal
SARS-1 ou SARS
apparu en 2002
Souris 7 – 9 semaines • Profil des pDC : IFN-β et IFNα4
et
Souris 8 – 9 mois
• Macrophage : dans une moindre mesure,
production d’IFN de type I
BALB/c : souris contrôle
IFNAR-/- : ko pour
récepteur INF-α/β
• Pas de rôle des neutrophiles ?
Channappanavar et al . Cell Host & Microbe 201635
• Apoptose et balance CD4/CD8
• Moins d’apoptose LcT chez IFNAR-/-, mais pas de
Animal déséquilibre CD/CD8
SARS-1 ou SARS
apparu en 2002
Souris 7 – 9 semaines
et
Souris 8 – 9 mois
BALB/c : souris contrôle
IFNAR-/- : ko pour
récepteur INF-α/β
Channappanavar et al . Cell Host & Microbe 201636
• Stratégie de réduction de l’inflammation ?
• Anti-TNF améliore survie
Animal
SARS-1 ou SARS
apparu en 2002
Souris 7 – 9 semaines
et • Mais souris STAT1 -/- (carré blanc) plus susceptible
Souris 8 – 9 mois
à l’infection à SARS : nécessité de réduire
l’inflammation à un temps précis
BALB/c : souris contrôle
Channappanavar et al . Cell Host & Microbe 201637
• En résumé
Animal
SARS-1 ou SARS
apparu en 2002
Souris 7 – 9 semaines
Channappanavar et al . Cell Host & Microbe 201638
Hypothèse dans le SARS-2
• Si correspondance entre SARS1 et SARS2, maladie biphasique
The Journal of Heart and Lung Transplantation DOI: (10.1016/j.healun.2020.03.012)39
Hypothèse dans le SARS-2
• La réponse immunitaire change avec le temps, les interventions sur
l’immunité doivent tenir compte de ces stades
• Si le SIRS secondaire excessif est démontré dans les formes graves,
l’immunosuppression initiale doit être mieux caractérisée
The Journal of Heart and Lung Transplantation DOI: (10.1016/j.healun.2020.03.012)40
Hypothèse dans le SARS-2
• Une stimulation de l’immunité à la phase virale peut augmenter le
risque de tornade cytokinique secondaire, surtout chez les sujets âgés
• Phase CARS en même temps qu’une phase SIRS ? Pas de réponse
évidente en l’état actuel
The Journal of Heart and Lung Transplantation DOI: (10.1016/j.healun.2020.03.012)41
• Profil cytokines/chemokines retrouvé dans les
études animales et chez l’homme (non
exhaustif)
Profil
cytokinique
• IL1-β, (TNF-α, IL-12), (IFN-α), IFN-β, IFN-γ, IL-
6, IL-8/CXCL8, IL-10
Hypothèses basées sur
les observations du
SARS1 et SARS2
• CXCL10/IP-10, CCL2/MCP1
Entre parenthèse, en • CCL3, CCL5
gris italique les
cytokines non détectées
dans le sang chez
l’homme • sIL2R/sCD25 (marqueur du SAM)
En vert diminution
En rouge augmentation • D’autres récepteurs solubles pourraient être
mesurables :
• sIL1R, sIL6R, sTNFR42
• Tornade cytokinique : augmentation des marqueurs
comme la ferritine et l’IL-6, lymphopénie
Biologie
COVID19
Observation chez
l’homme
Tornade cytokinique
dans le SARS =
mécanisme proche du
syndrome d’activation
macrophagique ?
En rouge non
survivants, en bleu
survivants • Expression de la ferritine induite par les cytokines
pro-inflammatoires, les IFNs, certaines chemokines
Zhou et al. The Lancet 202043
• Myocardite par la tornade cytokinique ?
• modèle myocardite infectieuse animal montre l’implication
délétère des cDC et des CD4
Biologie • pas d’isolement de SARS-CoV-1 au niveau cardiaque, pas
COVID19
d’ACE2
Atteinte cardiaque
Série de 48 patients décédés
• Myocardite dans 40% des décès d’une série de 48
patient
• Augmentation Troponine I HS mauvais pronostic ?
Zhou et al. The Lancet 2020 ; Ruan et al. Intensive Care Med 2020 ; Van der Borght et al. Frontiers in Immunology 2018 ;
Hamming et al. J Pathol 200444
• CRP/IL6 augmente chez les patients non
survivants (orange)
Biologie
• Corrélation entre taux IL6/CRP ? Marqueur
COVID19
pronostic ?
La CRP est produite par
le foie en réponse à l’IL-
6 (et aussi l’IL1β)
Ruan et al. Intensive Care Med 2020 ; Rhodes et al. Nat. Rev. Rheumatol. 201145
• D-dimères facteur pronostic ?
Biologie • L’inflammation peut provoquer des troubles de
l’hémostase (CIVD)
COVID19
Impact sur l’hémostase
Lien entre inflammation
et hémostase bien
connu dans le sepsis,
interactions complexes
Rôle des
prostaglandines type
PGE2 dans la fonction
plaquettaire et
l’inflammation
Zhou et al. The Lancet 2020 ; Gao et al. Journal of Medical virology 202046
• Infection des pneumocytes de type 2 par le
SARS, observation retrouvée chez l’homme
SDRA
• KL-6 : surfactant marqueur de gravité dans le
Un marqueur dans le
SDRA du SARS-2 ? SDRA, non évalué dans le SARS, reflète la
gravité de l’atteinte pulmonaire
KL-6 : protéine de type
surfactant produite par
les pneumocytes de • Intérêt d’un marqueur KL-6 sérique déjà utilisé
type 2
dans le SDRA ? Pronostic ? Marqueur de la
dARDS = Direct-risk gravité de l’atteinte pulmonaire ?
ARDS
iARDS =
Idiopathic/immune
ARDS
Koyama et al. Critical Care 201947
• Même stratégie de traitement que le SAM pour
contrer la tornade cytokinique ? Traitements anti-
inflammatoires des maladies auto-immunes ?
Syndrome de relargage des cytokines comme
Pistes dans les traitements post CAR-T cells ?
thérapeutiques
Hypothèses
• Ferritine comme marqueur biologique
d’hyperinflammation ? De réponse à ces traitements ?
• Ratio CD4/8 ?
Crayne et al. Frontiers in Immunology 201948
• Réponse IFN excessive par défaut de
rétrocontrôle peut expliquer la gravité de la
maladie chez les sujets âgés
Conclusion
• Prendre en compte le caractère biphasique de
la pathologie dans la stratégie thérapeutique
Il faudra des travaux
chez l’homme et des
protocoles
thérapeutiques bien
conduit pour pouvoir
valider ces hypothèsesVous pouvez aussi lire
