Physiologie de la réponse à l'agression - Jan Pieter Konsman CNRS UMR 5536 Résonance Magnétique des Systèmes Biologiques
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Physiologie de la réponse à l’agression
Jan Pieter Konsman
CNRS UMR 5536
Résonance Magnétique des Systèmes Biologiques
Universtité Victor Segalen Bordeaux 2
Plan • Brève histoire conceptuelle de quelques notions − L’agression par un agent externe − La maladie comme réponse physiologique de l’organisme − Le « stress » comme tentative de synthèse • La réponse inflammatoire locale − Suite à une infection ou nécrose tissulaire − Implication du système nerveux périphérique • Les réponses inflammatoires systémiques − Composantes impliquant le foie et la moelle osseuse − Composantes impliquant le système nerveux central
Plan • Brève histoire conceptuelle de quelques notions − L’agression par un agent externe − La maladie comme réponse physiologique de l’organisme − Le « stress » comme tentative de synthèse • La réponse inflammatoire locale − Suite à une infection ou nécrose tissulaire − Implication du système nerveux périphérique • Les réponses inflammatoires systémiques − Composantes impliquant le foie et la moelle osseuse − Composantes impliquant le système nerveux central
Pathogénie d’agression par un agent externe
• « La maladie résulte de la pénétration d’un élément étranger
et hostile dans le corps du malade. » (Laplantine, 1986, p. 235)
− Impacte d’un objet menaçant l’intégrité tissulaire accompagné ou
non de perte de sang
− Microorganisme infectieux
• Terminologie mettant en avant un facteur exogène comme
cause majeure de la maladie et de ses manifestations
− Douleur
− Perte de fonctions
− Faiblesse
La physiologie de maladie • « La théorie hippocratique de la natura medicatrix accorde, […], plus d'importance à la réaction de l'organisme et à sa défense qu'à la cause. » (Canguilhem, 1992, p. 109) • « Être en bonne santé c'est pouvoir tomber malade et s'en relever, c'est un luxe biologique. » (Canguilhem, 1984, p. 132)
L’apport du concept de « stress »
en lien avec le système nerveux
• « Anything that causes stress endangers life, unless it is met
by adequate adaptive responses ; conversely, anything that
endangers life causes stress and adapative responses. »
(Selye, 1950)
• « The stressor always influences some tissues directly. …,
however, the tissues directly affected by the stressor
represent only a limited part of the body. » (Selye & Fortier, 1950)
• « Yet even such circumscribed lesions can elicit systemic
reactions; …, through one of the two integrating
mechanisms, the blood-circulation or the nervous system. »
(Selye & Fortier, 1950)
L’apport du concept de « stress »
en lien avec le système nerveux
Selye & Fortier, 1950
Rapprochement entre « local stress » et inflammation
• « To permit generalizations a simple pathogen was used… .
…, the basic elements of this model are :
– the « pathogen » or topical stressor (the principal immediate cause
of disease),
– the direct effect of the topical stressor (the local disease
manifestations, such as inflammation and local necrosis),
– the systemic stressor (which influences the local disease
manifestations),
– and the adrenals (upon which the actions of the systemic stressor
could depend) (Selye, 1954).
Plan • Brève histoire conceptuelle de quelques notions − L’agression par un agent externe − La maladie comme réponse physiologique de l’organisme − Le « stress » comme tentative de synthèse • La réponse inflammatoire locale − Suite à une infection ou nécrose tissulaire − Implication du système nerveux périphérique • Les réponses inflammatoires systémiques − Composantes impliquant le foie et la moelle osseuse − Composantes impliquant le système nerveux central
Les composantes locales et systémiques
de la réponse inflammatoire à une infection
Kapetanovic & Cavaillon, 2007Plan • Brève histoire conceptuelle de quelques notions − L’agression par un agent externe − La maladie comme réponse physiologique de l’organisme − Le « stress » comme tentative de synthèse • La réponse inflammatoire locale − Suite à une infection ou nécrose tissulaire − Implication du système nerveux périphérique • Les réponses inflammatoires systémiques − Composantes impliquant le foie et la moelle osseuse − Composantes impliquant le système nerveux central
La réponse inflammatoire locale suite à la détection
de microorganismes ou de nécrose tissulaire
Medzhitov, 2008La réponse inflammatoire locale suite à la détection
de microorganismes ou de nécrose tissulaire
Dranoff et coll., 2004Les globules blancs impliqués dans la réponse
inflammatoire : macrophages et neutrophiles
• Phagocytic cell that
o clears “worn” or apoptotic self
o responds to endangered self and
non-self by releasing cytokines
o is involved in antigen presentation
Dranoff et al., 2004La réponse inflammatoire locale suite à la détection
de microorganismes ou de nécrose tissulaire
Mosser & Edwards, 2008 Soehnlein & Lindbom, 2010Les globules blancs impliqués dans la réponse
inflammatoire : macrophages et neutrophiles
• Neutrophil
o first cells recruited to inflamed site
o isolate, engulf and kill pathogens
using oxidative and non-oxidative
mechanisms
Dranoff et al., 2004La réponse inflammatoire locale
suite à la détection de microorganismes
Huckey & Kubes, 2009La réponse inflammatoire locale
est coordonnée par l’action de cytokines
Smith &
Sims, 2010Plan • Brève histoire conceptuelle de quelques notions − L’agression par un agent externe − La maladie comme réponse physiologique de l’organisme − Le « stress » comme tentative de synthèse • La réponse inflammatoire locale − Suite à une infection ou nécrose tissulaire − Implication du système nerveux périphérique • Les réponses inflammatoires systémiques − Composantes impliquant le foie et la moelle osseuse − Composantes impliquant le système nerveux central
Les cytokines produites pas les globules blancs
activent également les fibres nerveuses sensorielles
Scholz & Woolf, 2007L’inflammation locale s’accompagne de l’expression des
molécules d’adhérence à proximité des fibres nerveuses
Mousa et al., 2010La destruction des fibres nerveuses…
CGRP-ir
TH-ir
TH-ir
Mousa et al., 2010…. diminue l’expression des molécules d’adhérence et
le recrutement leukocytaire au cours de l’inflammation
ICAM-I-ir
Mousa et al., 2010Recrutement des leucocytes dépend en partie
du système nerveux périphérique
Modified from Diensfertig & Stein, 2010La réponse inflammatoire locale peut devenir systémique
et donner suite à un sepsis en cas d’infection
Buras et coll., 2005Plan • Brève histoire conceptuelle de quelques notions − L’agression par un agent externe − La maladie comme réponse physiologique de l’organisme − Le « stress » comme tentative de synthèse • La réponse inflammatoire locale − Suite à une infection ou nécrose tissulaire − Implication du système nerveux périphérique • Les réponses inflammatoires systémiques − Composantes impliquant le foie et la moelle osseuse − Composantes impliquant le système nerveux central
Les composantes locales et systémiques
de la réponse inflammatoire à une infection
Kapetanovic & Cavaillon, 2007Plan • Brève histoire conceptuelle de quelques notions − L’agression par un agent externe − La maladie comme réponse physiologique de l’organisme − Le « stress » comme tentative de synthèse • La réponse inflammatoire locale − Suite à une infection ou nécrose tissulaire − Implication du système nerveux périphérique • Les réponses inflammatoires systémiques − Composantes impliquant le foie et la moelle osseuse − Composantes impliquant le système nerveux central
La réponse inflammatoire systémique implique l’activation du système nerveux central • Mise en place des réponses impliquant des variables régulés par le système nerveux central − Axes neuroendocriniennes mobilisation de réserves énergétiques − Température corporelle fièvre − Eveil apathie, somnolescence, sommeil non paradoxal ↑ − Prise alimentaire anorexie
La réponse inflammatoire systémique
implique l’activation du système nerveux central
Annane et coll., 2005Les globules blancs représentent
un poste de dépense énergétique important
Straub et al., 2010L’axe corticotrope et le système nerveux sympathique
mobilisent l’énergie pour l’inflammation systémique
Straub et al., 2010L’axe corticotrope et le système nerveux sympathique
mobilisent l’énergie pour l’inflammation systémique
Straub et al., 2010La fièvre implique aussi une mobilisation d’énergie
tandis que l’inactivité permet d’économiser d’énergie
Hart, 1988Rôle de la fièvre dans le sepsis ?
Etudes expérimentales
− Fièvre < 2.25 °C augmente la survie, fièvre >2.25 °C diminue la survie
Kluger & Vaughn, 1978Rôle de la fièvre dans le sepsis ?
Etudes expérimentales
− Fièvre < 2.25 °C augmente la survie, fièvre >2.25 °C diminue la survie
− Aspirine diminue la survie
Kluger & Vaughn, 1978Rôle de la fièvre dans le sepsis ?
Etudes cliniques
• Fièvre comme facteur prédictif de mortalité ?
− Mortalité similaire entre patients normothermiques et fébriles dans
le choc septique (Peres-Bota et coll., 2004)
− SIRS, et non la fièvre, associé à une mortalité plus élevée chez des
patients chirurgicaux (Barie et coll., 2004)
• Fièvre comme facteur prédictif de survie
− Tc > 38 °C associée à un taux de survie plus important dans
péritonite bactérienne (Weinstein et coll., 1978)
− Corrélation entre absence de fièvre et mortalité dans sepsis
polymicrobien (Mackowiak et coll., 1984)
− Fièvre pendant premier jour, suite à une infection sanguine, facteur
prédictif important et indépendant de survie chez des patients
chirurgicaux (Swenson et coll., 2007)Le repli sur soir, l’apathie et le sommeil lent
contribueraient à la survie en soutenant la fièvre
Modfié d’après Imeri & Opp, 2009Gavage suite à une inoculation de bactéries
augmente la mortalité
Murray & Murray, 1979Rôle de l’hypophagie dans le sepsis ?
Etudes de terrain
• Réalimentation comme facteur augmentant la mortalité ?
− Mortalité due à une infection intracellulaire accrue suite à une
réalimentation des populations souffrant de famine (Murray et coll., 1978)
• Réalimentation comme facteur bénéfique pour la survie ?
− Réponse métabolique de la phase aigue différente de celle de la
phase chronique pour plusieurs organes au cours du sepsis [sévère]
→ plus de questions que de réponses (Vincent, 2007)
− Provision initiale de 25 à 66 % d’énergie suffisante pour des
patients en soins intensifs (Stapleton et coll., 2007)Macrophages du foie (cellules de Kupffer) font parti du
système réticulo-endothelial limitant la bactérémie
Mosser & Edwards, 2008
Hickey &
Kubes, 2009Macrophages du foie produisent l’interleukine-1
après l’administration périphérique de LPS bactériens
Goehler et
coll., 1999Le nerf vague peut initier la physiologie et le
comportement de maladie en activant le cerveau
Konsman, 2000Les organes circumventriculaires sont dépourvus
de barrière hématoencéphalique
AP Area Postrema
ME Median Eminence
NL Neural Lobe Pituitary
OVLT Organum Vasculosum of Lamina Terminalis
PIN PINeal gland
SCO SubCommissural Organ
SFO SubFornical OrganLes organes circumventriculaires contiennent
cependant des macrophages
Willis et coll., 2007Les macrophages périphériques expriment des
récepteurs pour les lipopolysaccharides (LPS) bactériens
Mosser & Edwards, 2008Les macrophages des organes circumventriculaires
produisent-elles des cytokines pendant une septicémie ?
Laflamme & Rivest,
2001L’interleukine-1 est produite dans l’éminence médiane de
l’hypothalamus après l’injection périphérique de LPS
Konsman et coll., 1999L’interleukine-1 est produite dans l’area postrema du
tronc cérébral après l’injection périphérique de LPS
Konsman et coll., 1999L’interleukine-1 agit dans le cerveau pour sous-tendre
la physiologie et le comportement de maladie
Konsman, 2000Plan • Brève histoire conceptuelle de quelques notions − L’agression par un agent externe − La maladie comme réponse physiologique de l’organisme − Le « stress » comme tentative de synthèse • La réponse inflammatoire locale − Suite à une infection ou nécrose tissulaire − Implication du système nerveux périphérique • Les réponses inflammatoires systémiques − Composantes impliquant le foie et la moelle osseuse − Composantes impliquant le système nerveux central
Questions en perspective • Effets de l’anesthésie (locale et générale) sur les réponses inflammatoires locales et systémiques dans lesquelles le système nerveux périphérique et central jouent un rôle ? • Continuum physiologie-pathologie entre cerveau coordinateur et victime des réponses inflammatoires systémiques ? − Comportement de maladie Encéphalopathie ?
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