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Immunité et vaccination
Nathalie Davoust, ENS de Lyon
Chloé Journo, ENS-Lyon
Avec la collaboration de Katia Mayol
ENS-Lyon Laboratoire de biologie moléculaire de la cellule -UMR 5239- LBMC
Publié par Gérard Vidal
Immunité et vaccination
par Nathalie Davoust, Chloé Journo, et Gérard Vidal
Avec la collaboration de Katia Mayol
ENS-Lyon Laboratoire de biologie moléculaire de la cellule -UMR 5239- LBMC
Date de publication 2015-05-08
Résumé
Vous trouverez dans ce livre numérique les données scientifiques et des idées d'activités pédagogiques pour
enseigner l'immunité et la vaccination
Les chapitres comportent des liens vers le dossier immunité [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-
et-vaccination] du site web de l'équipe ACCES, Institut français de l'éducation/ENS de Lyon pour des
compléments.
Table des matières
1. Qu'est-ce que le système immunitaire? ........................................................................... 1
Définition, cellules et organes de l'immunité. .............................................................. 1
Définitions .................................................................................................... 1
Les cellules immunues ................................................................................... 4
La réponse inflammatoire ........................................................................................ 9
Définitions .................................................................................................... 9
Le déroulement de la réponse inflammatoire ..................................................... 11
Bibliographie ....................................................................................................... 14
2. De la réponse adaptative à la mémoire immunologique et à la vaccination ........................... 15
Introduction ........................................................................................................ 15
La réponse adaptative ........................................................................................... 16
La spécificité dans la phase effectrice de la réponse à médiation cellulaire .............. 16
La spécificité dans la phase effectrice de la réponse à médiation humorale .............. 17
Répertoire de récepteurs ................................................................................ 19
Activation des lymphocytes T ........................................................................ 20
Activation des lymphocytes B et bilan ............................................................. 21
La mémoire immunologique .................................................................................. 22
Propriétés ................................................................................................... 22
Mécanismes moléculaires et acteurs cellulaires .................................................. 23
La vaccination ..................................................................................................... 24
Du cahier des charges à la composition ........................................................... 24
Les adjuvants .............................................................................................. 25
Corrélats immunologiques et développement rationnels de vaccins ........................ 25
iii
Liste des illustrations
1.1. Le système immunitaire ............................................................................................ 1
1.2. Qu'est-ce que le système immunitaire? ........................................................................ 2
1.3. Les organes lymphoïdes. ........................................................................................... 3
1.4. Le déroulement de la réponse immunitaire ................................................................... 4
1.5. Le déroulement de la réponse immunitaire ................................................................... 4
1.6. Les acteurs de la réponse immunitaire ......................................................................... 5
1.7. L’hématopoïèse ....................................................................................................... 5
1.8. L'hématopoièse ....................................................................................................... 6
1.9. Les granulocytes ..................................................................................................... 6
1.10. Les granulocytes : polymorphonucléaires ................................................................... 7
1.11. Les cellules présentatrices d’antigène et les lymphocytes ............................................... 8
1.12. Les cellules présentatrices d'antigènes et l'activation des lymphocytes .............................. 9
1.13. Celse ................................................................................................................... 9
1.14. Les quatre étapes de la réaction .............................................................................. 10
1.15. Le déroulement de la réponse inflamatoire ................................................................ 10
1.16. Le déclenchement de la réponse inflammatoire .......................................................... 11
1.17. La notion de motif pathogénique et le prix nobel de mèdecine ...................................... 12
1.18. Les médiateurs de l'inflammation ............................................................................ 12
1.19. Les acteurs moléculaires et cellulaires de l'inflamation ................................................ 13
1.20. Le recrutement des cellules circulantes ..................................................................... 13
1.21. Bibliographie ....................................................................................................... 14
2.1. Introduction .......................................................................................................... 16
2.2. Réponse à médiation humorale et réponse à médiation cellulaire, les deux branches de
l'immunité adaptative. ................................................................................................... 16
2.3. Le TCR, récepteur à l'origine de la spécificité de la réponse adaptative à médiation
cellulaire. .................................................................................................................... 17
2.4. Médiation cellulaire ................................................................................................ 17
2.5. Les anticorps, molécules effectrices à l'origine de la spécificité de la réponse adaptative
humorale. .................................................................................................................... 18
2.6. Médiation humorale ............................................................................................... 19
2.7. Site de liaison à l'épitope et séquences hypervariables. .................................................. 19
2.8. Répertoire de récepteurs .......................................................................................... 20
2.9. Activation des lymphocytes T .................................................................................. 21
2.10. Coopération cellulaire au cours de l'activation d'un lymphocyte B. ................................. 21
2.11. Activation des lymphocytes B et bilan ..................................................................... 22
2.12. Propriétés de la réponse humorale mémoire : isotypes et affinité. .................................. 22
2.13. Propriétés ............................................................................................................ 23
2.14. La maturation d'affinité : un processus de diversfication / sélection à l'échelle
cellulaire. .................................................................................................................... 23
2.15. Mécanismes moléculaires et acteurs cellulaires .......................................................... 24
2.16. Vaccination et réponse mémoire. ............................................................................ 24
2.17. Du cahier des charges à la composition .................................................................... 25
2.18. Les adjuvants ...................................................................................................... 25
2.19. Vers l'identification des corrélats immunologiques de protection. .................................. 26
2.20. Corrélats immunologiques et développement rationnels de vaccins ................................ 26
iv
Liste des tableaux
1.1. Le système immunitaire : éléments du programme et lien vers le site web "Immunité et
vaccination" .................................................................................................................. 2
1.2. Les organes lymphoïdes : éléments du programme et lien vers le site "Immunité et
vaccination" .................................................................................................................. 3
1.3. Les cellules immunes : éléments du programme et lien vers le site "Immunité et
vaccination" .................................................................................................................. 4
1.4. Les granulocytes: éléments du programme et lien vers le site "Immunité et vaccination" ........ 6
1.5. Les cellules présentatrices d’antigène et les lymphocytes: éléments du programme et liens
vers le site "Immunité et vaccination" ............................................................................... 8
1.6. Les barrières naturelles et la réaction inflammatoire: éléments du programme et lien vers
le site "Immunité et vaccination" .................................................................................... 10
1.7. Le déclenchement de la réponse inflammatoire et le rôle des PRR: éléments du
programme et lien vers le site "Immunité et vaccination" .................................................... 11
1.8. Les médiateurs de l'inflammation: éléments du programme et lien vers le site "Immunité
et vaccination" ............................................................................................................. 12
1.9. Le recrutement des cellules circulantes: éléments du programme et lien vers le site
"Immunité et vaccination" ............................................................................................. 13
2.1. De la réponse adaptative à la mémoire immunologique : éléments du programme et lien
vers le site web "Immunité et vaccination" ....................................................................... 15
v
Chapitre 1. Qu'est-ce que le système
immunitaire?
Nathalie Davoust, ENS-Lyon
Avec la collaboration de Katia Mayol
ENS-Lyon Laboratoire de biologie moléculaire de la cellule -
UMR 5239- LBMC
Définition, cellules et organes de l'immunité.
Définitions
Le système immunitaire
Le système immunitaire est constitué par un ensemble d’organes, cellules, et molécules responsables
de l’immunité dont les fonctions sont de préserver l’intégrité de l’organisme lors d’agressions
externes (ex : infection) ou internes (ex : tumeur).
On distingue l’immunité adaptative et l’immunité innée.
Les cellules de l’immunité adaptative (lymphocytes) sont capables de discriminer différentes
catégories d’antigènes (molécules reconnaissables par un lymphocyte via leur interaction avec les
récepteurs spécifiques BCR ou TCR :
• antigènes du soi
• antigènes du non-soi
• antigènes du soi altéré
Les cellules de l’immunité innée (monocytes/macrophages, cellules dendritiques, poly-
morphonucléaires, lymphocytes de type inné) exercent principalement des fonctions de
phagocytose, de présentation antigénique et de synthèse de médiateurs de l’inflammation. Elles
reconnaissent des motifs moléculaires (« PAMP : pathogen associated molecular pattern »).
Figure 1.1. Le système immunitaire
1
Qu'est-ce que le
système immunitaire?
Tableau 1.1. Le système immunitaire : éléments du programme et lien vers le
site web "Immunité et vaccination"
Programme de 3ième, "Risque infectieux et protection de l’organisme"
Les organes lymphoïdes [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/cellules-
immunes-et-organes-lymphoides/fiches-organes-et-tissus-lymphoides/les-organes-lymphoides/]
Figure 1.2. Qu'est-ce que le système immunitaire?
Les organes lymphoïdes
On distingue deux catégories d’organes lymphoïdes
• les organes lymphoïdes primaires (moelle osseuse et thymus), lieu de développement et de
maturation des lymphocytes
• les organes lymphoïdes secondaires (ganglions lymphatiques, rate, et MALT ou tissu lymphoïde
associé aux muqueuses) lieu d’activation des lymphocytes.
Le lieu d’activation des lymphocytes et donc de l’induction de la réponse immunitaire adaptative,
dépend de la voie d’entrée de l’antigène dans l’organisme. Par exemple les antigènes tissulaires sont
présentés aux lymphocytes au niveau des ganglions lymphatiques drainants ce tissu.
2
Qu'est-ce que le
système immunitaire?
Figure 1.3. Les organes lymphoïdes.
Tableau 1.2. Les organes lymphoïdes : éléments du programme et lien vers le
site "Immunité et vaccination"
Programme de 3ième , "Risque infectieux et protection de l’organisme"
Les organes lymphoïdes [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/cellules-
immunes-et-organes-lymphoides/fiches-organes-et-tissus-lymphoides/les-organes-lymphoides/]
Le déroulement de la réponse immunitaire
La réponse immunitaire se déroule en deux phases successives. Les travaux démontrant l’importance
de l’activation d’une réponse immunitaire innée pour induire et orienter la réponse adaptative ont été
récompensés par le Prix Nobel de Médecine et Physiologie en 2011.
Chacune des deux phases innée et adaptative met en jeu des populations cellulaires distinctes et des
modalité de reconnaissances des antigènes elles aussi distinctes. Les lymphocytes reconnaissent des
antigènes pour lesquels ils possèdent un récepteur spécifique (TCR : récepteur des lymphocytes T
et BCR : récepteur des lymphocytes B). L’ensemble des récepteurs BCR et TCR présents chez un
individu constitue son répertoire lymphocytaire. Les cellules de l’immunité innée reconnaissent des
motifs pathogéniques ou des signaux de danger par l’intermédiaire de récepteurs PRR (« Pattern
recogition receptor »).
Les cellules dendritiques présentes dans tous les tissus de l’organisme vont acheminer les
antigènes vers les organes lymphoïdes secondaires site d’activation des lymphocytes T et B. Après
reconnaissance spécifique de l’antigène, présenté par les cellules dendritiques pour les lymphocytes T,
ou sous forme native pour les lymphocytes B, les lymphocytes se multiplient de façon clonale, et se
différencient en cellules effectrices. Ces dernières éliminent les cellules infectées et les pathogènes,
puis meurent par apoptose. Une sous population cellulaire va cependant perdurer et constituera le
pool des lymphocytes mémoires, qui seront activés très rapidement et de manière plus efficace tant
qualitativement que quantitativement lors d’une deuxième rencontre avec l’antigène dont ils sont
spécifiques.
3
Qu'est-ce que le
système immunitaire?
Figure 1.4. Le déroulement de la réponse immunitaire
Figure 1.5. Le déroulement de la réponse immunitaire
Les cellules immunues
Tableau 1.3. Les cellules immunes : éléments du programme et lien vers le site
"Immunité et vaccination"
Programme de Terminale, Thème 3A1 "La réaction inflammatoire, exemple de réponse innée" et
3A2 "L'immunité adaptative, prolongement de l'immunité innée"
Les cellules immunitaires [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/
cellules-immunes-et-organes-lymphoides/fiches-cellules-immunitaires]
4
Qu'est-ce que le
système immunitaire?
Figure 1.6. Les acteurs de la réponse immunitaire
L’hématopoïèse
Hématopoïèse, du grec hémato (de sang) et poïèse (création). Génération des cellules sanguines et
donc des cellules de l’immunité à partir de cellules souches hématopoïétiques. La moelle osseuse
rouge est l'organe de l'hématopoïèse. Chez un individu sain et adulte 1012-1013 nouvelles cellules
sanguines sont produites chaque jour.
Les cellules souches hématopoïétiques ont une capacité d’auto renouvellement infini, et sont
pluripotentes, ce qui signifie qu’elles peuvent se différencier en tous les types cellulaires.
Au cours de l’hématopoïèse, les cellules souches hématopoïétiques se différencient en progéniteurs
lymphoïdes, desquels dérivent les lymphocytes, ou en progéniteurs myéloïdes, qui vont donner les
polymorphonucléaires, les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques.
Figure 1.7. L’hématopoïèse
5Qu'est-ce que le
système immunitaire?
Figure 1.8. L'hématopoièse
Les granulocytes : polymorphonucléaires (PMN)
Les granulocytes aussi appelés polymorphonucléaires (PMN) ont été classifiés en fonction de la nature
de leurs granules cytoplasmiques et de la coloration de celles-ci par des colorants acides et/ou basiques.
Ce sont des cellules circulantes.
Les neutrophiles représentent 60 % des leucocytes circulants, ils sont recrutés très rapidement dans
les tissus en cas d’infection ou d’inflammation. Ce sont des phagocytes.
Les éosinophiles représentent 1 à 3% des leucocytes circulants, leur cytoplasme renferme des granules
contenant des enzymes lytiques et des substances toxiques envers les parasites. Les éosinophiles
sécrètent aussi des médiateurs de l’inflammation comme l’histamine.
Enfin, les basophiles dont les granules sont colorées par des colorants basiques représentent moins de
1 % des leucocytes sanguins. Leurs granules renferment de l’histamine. Ils jouent un rôle important
dans la réponse anti-parasitaire et au cours de la réponse allergique.
Figure 1.9. Les granulocytes
Tableau 1.4. Les granulocytes: éléments du programme et lien vers le site
"Immunité et vaccination"
Programme de Terminale, Thème 3A1 "La réaction inflammatoire, exemple de réponse innée"
Les granulocytes [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/cellules-
immunes-et-organes-lymphoides/fiches-cellules-immunitaires/les-granulocytes]
6Qu'est-ce que le
système immunitaire?
Figure 1.10. Les granulocytes : polymorphonucléaires
Les cellules présentatrices d’antigène et les lymphocytes
Une cellule présentatrice d’antigène est une cellule capable d’activer un lymphocyte T auxiliaire
CD4+ . Il existe trois types de cellules présentatrices d’antigène : les cellules dendritiques (les
seules capables d’activer les lymphocytes T naïfs), les macrophages, et les lymphocytes B.
L’activation des lymphocytes a lieu dans les organes lymphoïdes secondaires. Contrairement aux
lymphocytes B qui reconnaissent les antigènes sous leur forme native, les lymphocytes T reconnaissent
les antigènes lorsqu’ils sont apprêtés puis présentés sur des molécules du complexe majeur
d’histocompatibilité (CMH) à la surface des cellules présentatrices d’antigène.
Trois signaux sont nécessaires pour activer un lymphocyte :
• Signal 1 : reconnaissance de l’antigène par le BCR ou le TCR
• Signal 2 : co-signal délivré par la cellule présentatrice d’antigène à la cellule T ou par le lymphocytes
T CD4 au lymphocyte B.
• Signal 3 : signal cytokinique délivré par la CPA au LT CD4+ ou par le LT CD4+ au lymphocyte B
7Qu'est-ce que le
système immunitaire?
Figure 1.11. Les cellules présentatrices d’antigène et les lymphocytes
Tableau 1.5. Les cellules présentatrices d’antigène et les lymphocytes: éléments
du programme et liens vers le site "Immunité et vaccination"
Programme de Terminale, Thème 3A2 "L'immunité adaptative, prolongement de l'immunité innée"
• Les monocytes et les macrophages [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-
vaccination/cellules-immunes-et-organes-lymphoides/fiches-cellules-immunitaires/monocytes-
macrophages/]
• Les cellules dentritiques [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/
cellules-immunes-et-organes-lymphoides/fiches-cellules-immunitaires/cellules_dentritiques/]
• Les lymphocytes [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/cellules-
immunes-et-organes-lymphoides/fiches-cellules-immunitaires/les-lymphocytes/]
8Qu'est-ce que le
système immunitaire?
Figure 1.12. Les cellules présentatrices d'antigènes et l'activation des
lymphocytes
La réponse inflammatoire
Définitions
Le quadrilatère de Celse
Figure 1.13. Celse
Au Ier siècle après JC, le médecin romain Celse décrit les symptômes de la réaction inflammatoire :
tumor (œdème), rubor (rougeur), calor (chaleur), et dolor (douleur).
9Qu'est-ce que le
système immunitaire?
Les quatre grandes étapes de la réaction
Figure 1.14. Les quatre étapes de la réaction
La réponse inflammatoire s’articule en plusieurs phases
1. La première phase est tissulaire. Elle est la conséquence de la reconnaissance de motifs
pathogéniques ou de la perception de signaux de danger par des cellules immunitaires résidentes
des tissus.
2. La phase vasculaire correspond au recrutement de cellules immunitaires circulantes sur le site
de l’inflammation.
3. La phase effectrice comprenant la phagocytose puis la migration des cellules dendritiques vers
les organes lymphoïdes secondaires et l’activation de la réponse immunitaire adaptative.
4. La dernière phase est celle de la réparation du tissu lésé.
Tableau 1.6. Les barrières naturelles et la réaction inflammatoire: éléments du
programme et lien vers le site "Immunité et vaccination"
Programme de Terminale, Thème 3A1 "La réaction inflammatoire, exemple de réponse innée"
Les barrières naturelles et la réaction inflamatoire [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/
immunite-et-vaccination/immunite-innee-barrieres-naturelles-et-reaction-inflammatoire]
Figure 1.15. Le déroulement de la réponse inflamatoire
10Qu'est-ce que le
système immunitaire?
Le déroulement de la réponse inflammatoire
Le déclenchement : rôle des PRR
L’inflammation n’est pas toujours synonyme d’infection et peut être déclenchée par d’autres signaux
regroupés sous le terme de « signaux de danger » (DAMP : Danger Associated Molecular Pattern)
délivrés par des cellules endommagées (soi altéré, ex : cellules cancéreuses) ou des irritants chimiques
(ex : polluants) ou même des perturbations physiques (ex : forces mécaniques).
Nous ne traiterons dans cette vidéo que des «signaux pathogéniques » ou PAMP (Pathogen
Associated Molecular Pattern) qui sont des motifs conservés, exprimés par les micro-organismes
pathogènes (non soi, ex : lipolpolysaccharides à la surface des bactéries Gram négatives).
Ces motifs sont reconnus par les cellules du système immunitaire résidant dans les tissus (mastocytes,
macrophages et cellules dendritiques tissulaires) et exprimant des récepteurs de type PRR (Pattern
recognition receptor). Ils déclenchent l’activation (maturation) de ces cellules qui sécrètent alors
des médiateurs de l’inflammation (histamine, cytokines pro-inflammatoires, chimiokines, dérivés
lipidiques par exemple), eux-mêmes responsables de l’activation des cellules endothéliales et de
l’initiation de la phase vasculaire de la réponse inflammatoire.
Les cellules immunes résidentes des tissus jouent donc le rôle de cellules "sentinelles" puisqu'elles
réagissent rapidement suite à la détection d'un danger.
Figure 1.16. Le déclenchement de la réponse inflammatoire
Tableau 1.7. Le déclenchement de la réponse inflammatoire et le rôle des PRR:
éléments du programme et lien vers le site "Immunité et vaccination"
Programme de Terminale, Thème 3A1 "La réaction inflammatoire, exemple de réponse innée
Le rôle des PRR [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/immunite-
innee-barrieres-naturelles-et-reaction-inflammatoire/declenchement-de-la-reponse-inflammatoire-
role-des-recepteurs-de-l2019immunite-innee]
11Qu'est-ce que le
système immunitaire?
Figure 1.17. La notion de motif pathogénique et le prix nobel de mèdecine
Les médiateurs de l’inflammation
La reconnaissance de motifs pathogéniques PAMP ou de motifs de danger DAMP via les récepteurs de
type PRRs induit l’activation des cellules, qui vont alors sécréter les médiateurs de l’inflammation :
• histamine
• cytokines pro-inflammatoires (IL12, IL1β, IL6 et TNFα)
• chimiokines (cytokines chimiotactiques)
• médiateurs lipidiques (leucotriennes, prostaglandines, et facteur d’activation plaquettaire, PAF).
Les médicaments anti-inflammatoires interviennent en inhibant certains médiateurs de l’inflammation.
Figure 1.18. Les médiateurs de l'inflammation
Tableau 1.8. Les médiateurs de l'inflammation: éléments du programme et lien
vers le site "Immunité et vaccination"
Programme de Terminale, Thème 3A1 "La réaction inflammatoire, exemple de réponse innée"
Les médiateurs de l'inflammation [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-
vaccination/immunite-innee-barrieres-naturelles-et-reaction-inflammatoire/les-mediateurs-de-
l2019inflammation]
12Qu'est-ce que le
système immunitaire?
Figure 1.19. Les acteurs moléculaires et cellulaires de l'inflamation
Les évènements vasculaires : recrutement des cellules
circulantes
Une réponse inflammatoire efficace nécessite le recrutement important et rapide de leucocytes
circulants.
La migration de ces cellules de la circulation sanguine vers le tissu lésé est dirigée par le gradient de
chimiokines libérées par les cellules activées via leurs PRR sur le site de l’inflammation.
Elle est permise par le ralentissement du débit sanguin, et les effets des médiateurs de l’inflammation
sur les cellules endothéliales.
Figure 1.20. Le recrutement des cellules circulantes
Tableau 1.9. Le recrutement des cellules circulantes: éléments du programme et
lien vers le site "Immunité et vaccination"
Programme de Terminale, Thème 3A1 "La réaction inflammatoire, exemple de réponse innée"
Les évènements vasculaires au cours d'une réaction inflammatoire [http://acces.ens-lyon.fr/acces/
ressources/immunite-et-vaccination/immunite-innee-barrieres-naturelles-et-reaction-inflammatoire/
les-evenements-vasculaires-au-cours-d2019une-reaction-inflammatoire]
13Qu'est-ce que le
système immunitaire?
Bibliographie
Figure 1.21. Bibliographie
14Chapitre 2. De la réponse adaptative
à la mémoire immunologique et à la
vaccination
Chloé Journo, ENS-Lyon
Introduction
Lien vers la conférence en vidéo synchronisée De la réponse adaptative à la
mémoire immunologique et à la vaccination [http://html5.ens-lyon.fr/Acces/FormaVie/20140317/
chloe_journo/delareponseadaptativealamemoireimmunologique_video.html]
Dans cette section, nous aborderons les deux propriétés essentielles de la réponse adaptative : la
spécificité et la mémoire. A partir de la description des mécanismes effecteurs de la réponse adaptative
(médiation cellulaire et médiation humorale), la notion de répertoire de récepteurs, à l'origine du
répertoire de spécificité de la réponse, sera dégagée. Nous introduirons alors la notion de mémoire
immunologique. Dans une troisième section, nous montrerons comment les propriétés de spécificité
et de mémoire de la réponse adaptative sont exploitées en vaccinologie.
Tableau 2.1. De la réponse adaptative à la mémoire immunologique : éléments
du programme et lien vers le site web "Immunité et vaccination"
Programme de 3ième, "Risque infectieux et protection de l’organisme"
Programme de Terminale S, "L'immunité adaptative, prolongement de la réponse innée" et "Le
phénotype immunitaire au cours de la vie"
La mémoire immunitaire [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/immunite-et-vaccination/
memoire-immunitaire/]
Agents infectieux, immunité et stratégies vaccinales [http://acces.ens-lyon.fr/acces/ressources/
immunite-et-vaccination/virus-et-immunite/]
15De la réponse adaptative à
la mémoire immunologique
et à la vaccination
Figure 2.1. Introduction
La réponse adaptative
On distingue deux branches de la réponse adaptative :
• la réponse à médiation humorale, dans laquelle des lymphocytes B se différencient en plasmocytes
sécreteurs d'anticorps ;
• la réponse à médiation cellulaire, dans laquelle des lymphocytes T se différencient en lymphocytes
cytotoxiques.
Figure 2.2. Réponse à médiation humorale et réponse à médiation cellulaire, les
deux branches de l'immunité adaptative.
La spécificité dans la phase effectrice de la réponse à
médiation cellulaire
Dans la réponse à médiation cellulaire, les lymphocytes T cytotoxiques sont des effecteurs. Ils
reconnaissent la cellule cible (cellule infectée par exemple) et lui délivrent des signaux aboutissant à sa
lyse. Ces signaux sont de deux natures : médiateurs solubles de type perforine/granzyme et médiateurs
membranaires de type FasL.
Une cellule cible est reconnue comme telle car elle présente à sa surface des antigènes du non-
soi (dérivés d'un agent infectieux) ou du soi altéré (antigènes tumoraux par exemple). Ces
16De la réponse adaptative à
la mémoire immunologique
et à la vaccination
antigènes sont présentés sous la forme d'épitopes associés aux molécules du CMH (complexe
majeur d'histocompatibilité) de classe I. La spécificité de la réponse réside donc dans le fait qu'un
lymphocyte T donné reconnaît uniquement un épitope donné (ou quelques épitopes partageant une
structure proche). Cette spécificité est portée par les récepteurs des lymphocytes T ou TCR (T-cell
receptors) : un lymphocyte T donné n'exprime qu'un TCR (en de multiples exemplaires), spécifique
d'un épitope donné.
Figure 2.3. Le TCR, récepteur à l'origine de la spécificité de la réponse
adaptative à médiation cellulaire.
Un TCR donné ne reconnaît qu'un épitope donné. L'interaction TCR / CMH-épitope est renforcée par
la molécule CD8 portée par le lymphocyte T cytotoxique.
Figure 2.4. Médiation cellulaire
La spécificité dans la phase effectrice de la réponse à
médiation humorale
Dans la réponse à médiation humorale, les anticorps sont les molécules effectrices. On distingue quatre
modalités effectrices :
• la neutralisation : l'anticorps, en se fixant à une toxine bactérienne par exemple, neutralise ses
effets biologiques délétères ;
17De la réponse adaptative à
la mémoire immunologique
et à la vaccination
• l'opsonisation : l'anticorps, en se fixant à la surface d'une bactérie, augmente l'efficacité de sa
phagocytose (par les macrophages par exemple) ;
• l'activation du complément : l'anticorps, en se fixant à la surface d'une bactérie, induit sa lyse par
le complément ;
• l'activation de la cytotoxicité médiée par les anticorps : l'anticorps reconnaît un épitope de surface
sur une cellule cible et en se liant aux récepteurs de fragments constants (Fc) portés par différentes
cellules de l'immunité innée, déclenche la lyse de la cellule cible.
La spécificité de la réponse humorale réside donc dans le fait qu'un anticorps donné ne reconnaît
qu'un épitope donné (ou quelques épitopes proches d'un point de vue structural). Un plasmocyte donné
ne sécrète qu'un seul anticorps (en de multiples exemplaires) correspondant à la forme sécrétée du
récepteur des lymphocytes B (ou BCR, B-cell receptor).
Figure 2.5. Les anticorps, molécules effectrices à l'origine de la spécificité de la
réponse adaptative humorale.
Un anticorps donné (en haut) ne reconnaît qu'un épitope donné (en rouge) à la surface d'un antigène
(en bleu clair, en bas).
18De la réponse adaptative à
la mémoire immunologique
et à la vaccination
Figure 2.6. Médiation humorale
Répertoire de récepteurs
L'étroite spécificité des récepteurs de l'immunité adaptative (TCR et BCR) pour l'épitope implique
que de multiples variants de récepteurs, reconnaissant chacun un épitope donné, soient générés. C'est
ce que l'on appelle le répertoire de récepteurs. Ces varaiants de récepteurs présentent une structure
similaire, mais diffèrent au niveau de boucles, dites hypervariables, qui constituent le site de liaison
à l'épitope.
Figure 2.7. Site de liaison à l'épitope et séquences hypervariables.
Le site de liaison à l'épitope porté par une chaîne du récepteur est indiqué en rouge et est constitué de
trois boucles hypervariables (HV1 à 3). Ces boucles hypervariables sont situées au sein d'un domaine
de la chaîne protéique appelé domaine variable (en jaune).
Le répertoire de récepteurs n'est pas codé tel quel dans le génome, mais il est généré au cours de
la maturation des lymphocytes T et B dans les organes lymphoïdes primaires. Les locus génétiques
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la mémoire immunologique
et à la vaccination
codant les récepteurs comportent une séries de modules géniques. Ils subissent des réarrangements
dits somatiques qui aboutissent à la combinaison aléatoire de certains de ces modules à l'origine de
la très grande diversité du répertoire.
Au cours de la réponse immunitaire adaptative, les lymphocytes naïfs spécifiques de l'antigène
sont sélectivement activés. Ils subissent une expansion clonale et se différencient en lymphocytes
effecteurs : le répertoire évolue donc avec les rencontres successives des agents infectieux.
Figure 2.8. Répertoire de récepteurs
Activation des lymphocytes T
L'activation des lymphocytes naïfs se déroule dans les organes lymphoïdes secondaires. L'activation
d'un lymphocyte T donné requiert deux signaux :
• le premier signal est perçu par le TCR qui reconnaît l'antigène dont il est spécifique, présenté
dans le contexte du CMH par une cellule présentatrice de l'antigène ;
• le deuxième signal est perçu par les récepteurs dits de co-stimulation, en particulier CD28, qui
reconnaissent des molécules de co-stimulation exprimées à la surafce des cellules présentatrices de
l'antigène. L'expression de ces molécules de co-stimulation n'est pas constitutive mais est induite
par la reconnaissance de PAMPs : seule une cellule présentatrice de l'antigène préalablement activée
sera donc capable d'induire l'activation du lymphocyte T.
Cette nécessité d'un double signal permet un contrôle étroit de l'activation des lymphocytes T,
activation qui peut se révéler délétère si elle est mal contrôlée.
Par ailleurs, un troisième signal sous forme de cytokines sécrétées par les cellules présentatrices
de l'antigène, permet d'orienter la différenciation des lymphocytes T vers un devenir particulier (par
exemple, différenciation en LTh1, LTh2, etc...).
20De la réponse adaptative à
la mémoire immunologique
et à la vaccination
Figure 2.9. Activation des lymphocytes T
Activation des lymphocytes B et bilan
Dans le cas d'une réponse B dite "T-dépendante", l'activation d'un lymphocyte B suit la séquence
d'évènements suivante :
• un lymphocyte Th spécifique de l'antigène est activé par une cellule présentatrice de l'antigène (voir
la section précédente) ;
• le lymphocyte B interagit avec l'antigène par son BCR, l'internalise et expose des peptides dérivés
de l'antigène à sa surface, associés à des molécules de CMH-II. Ceci correspond au premier signal
d'activation;
• le lymphocyte B se comporte désormais comme une cellule présentatrice de l'antigène vis-à-vis du
lymphocyte Th activé : cette deuxième activation du LTh induit en retour l'expression à la surface
cellulaire de molécules nécessaires à l'activation du lymphocyte B (CD40L en particulier) : il s'agit
alors du deuxième signal d'activation du lymphocyte B ;
Des cytokines sécrétées par le LTh contribuent également à l'activation du lymphocyte B.
Figure 2.10. Coopération cellulaire au cours de l'activation d'un lymphocyte B.
21De la réponse adaptative à
la mémoire immunologique
et à la vaccination
Figure 2.11. Activation des lymphocytes B et bilan
La mémoire immunologique
Propriétés
Lorsque l'on rencontre un antigène pour la deuxième fois, la réponse immunitaire adaptative dirigée
contre cet antigène présente des propriétés particulières : elle se met en place plus rapidement et
plus efficacement. Dans le cas de la réponse humorale, cela traduit le fait que les lymphocytes B
mémoire spécifiques de l'antigène prolifèrent et se différencient plus vite que les lymphocytes B naïfs,
mais également qu'ils sont plus fréquents au sein de la population totale de lymphocytes B. En outre,
les immunoglobulines produites lors de la réponse mémoire sont majoritairement de l'isotype IgG
(à la différence de la réponse primaire pendant laquelle les immunoglobulines sont de type IgM), et
présentent une affinité globale plus élevée pour l'antigène.
Figure 2.12. Propriétés de la réponse humorale mémoire : isotypes et affinité.
Deux composantes cellulaires impliquées dans la mémoire humorale sont décrites :
• les plasmocytes à longue durée de vie sont des cellules capables de sécréter des anticorps pendant
de longues durées, même en l'absence de persistance de l'antigène. Ces cellules résident dans la
moelle osseuse ;
• les cellules B mémoire sont elles non différenciées en plasmocytes, mais elles sont capables de se
diviser et de se différencier rapidement lors d'une nouvelle rencontre avec l'antigène. Ces cellules
résident dans les organes lymphoïdes secondaires.
22De la réponse adaptative à
la mémoire immunologique
et à la vaccination
Figure 2.13. Propriétés
Mécanismes moléculaires et acteurs cellulaires
Les deux propriétés de la réponse humorale mémoire (évolution des isotypes et de l'affinité) sont
liées aux processus de commutation isotypique et d'hypermutation somatique. La commutation
isotypique consiste en un ré-arrangement des gènes des immunoglobulines (réarrangement somatique).
L'hypermutation somatique est elle un processus de mutagenèse aléatoire au sein du locus des
immunoglobulines, et en particulier au sein de la séquence codant le domaine variable, qui aboutit
à la diversification du répertoire. Suite à cette diversification, les lymphocytes B qui présentent une
affinité plus élevée pour l'antigène sont sélectionnés et survivent. La maturation d'affinité suit donc
un processus d'évolution darwinienne à l'échelle cellulaire.
Figure 2.14. La maturation d'affinité : un processus de diversfication / sélection
à l'échelle cellulaire.
23De la réponse adaptative à
la mémoire immunologique
et à la vaccination
Figure 2.15. Mécanismes moléculaires et acteurs cellulaires
La vaccination
La vaccination mime une première rencontre avec l'antigène et permet la mise en place d'une réponse
mémoire qui sera plus efficace pour contrôler l'infection elle-même.
Figure 2.16. Vaccination et réponse mémoire.
Du cahier des charges à la composition
Un vaccin doit répondre au cahier des charges suivant. Il doit être :
• sûr, c'est-à-dire ne pas induire de pathologie ;
• protecteur à long terme ;
• pratique (faibles coûts, stabilité, facilité d'administration).
On peut classer les vaccins selon leur degré de sophistication, leur immunogénicité et leur sûreté.
Ainsi par exemple, les premiers vaccins obtenus historiquement sont des vaccins vivants atténués
et des vaccins inactivés. Les micro-organismes sont entiers : on est au plus proche de l'infection par
les micro-organismes virulents, ces vaccins sont en général très immunogènes mais assez peu sûrs. A
l'inverse, des protéines des micro-organismes recombinantes, qui entrent dans la composition des
nouveaux vaccins (vaccin contre les papillomavirus humains par exemple), sont peu immunogènes
seules mais très sûres. On peut alors avoir recours aux adjuvants pour favoriser la mise en place
efficace d'une réponse immunitaire.
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la mémoire immunologique
et à la vaccination
Figure 2.17. Du cahier des charges à la composition
Les adjuvants
Les adjuvants permettent d'augmenter l'immunogéncité des préparations vaccinales. Les adjuvants
classiques sont des dérivés de l'adjuvant de Freund (émulsion d'huile dans l'eau) et de l'alun. Leur
utilisation est avant tout empirique, mais on a montré aujourd'hui qu'ils permettent un relargage
progressif de l'antigène, une meilleure prise en charge par les cellules présentatrices de l'antigène
et une réponse immunitaire innée plus efficace. Certains adjuvants plus spécifiques sont aujourd'hui
à l'étude : en utilisant des dérivés de ligands de PRR (pathogen recognition receptor, on cherche à
stimuler le système immunitaire inné de façon sélective, et ainsi à orienter la réponse adaptative vers
une réponse efficace.
Figure 2.18. Les adjuvants
Corrélats immunologiques et développement
rationnels de vaccins
Certaines infections résistent aujourd'hui à la mise au point d'un vaccin efficace. C'est en particulier
le cas pour le VIH. En général, la difficulté à produire un vaccin efficace provient du fait que les
corrélats immunologiques de protection, c'est-à-dire la qualité de la réponse immunitaire qui confère
une protection vis-à-vis de l'infection, sont assez mal compris. L'enjeu de la recherche actuelle est donc
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la mémoire immunologique
et à la vaccination
de caractériser quelle(s) composante(s) de la réponse immunitaire permet de protéger les individus et
d'identifier la composition vaccinale qui permette d'induire cette(ces) composante(s) via l'activation
d'une réponse innée de qualité donnée.
Figure 2.19. Vers l'identification des corrélats immunologiques de protection.
Figure 2.20. Corrélats immunologiques et développement rationnels de vaccins
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