Rapport Scientifique 1995-2015 - Programme PAC-CI Site ANRS de Côte d'Ivoire
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
Ministère de l’Enseignement Supérieur
Et de la Recherche Scientifique
Rapport Scientifique
1995-2015
Programme PAC-CI
Site ANRS de Côte d’Ivoire
1
Equipe PAC-CI, Mars 2015
Dr Hortense Aka-Dago, Dr Clarisse Amani-Bosse , Dr Xavier Anglaret (Coordinateur), Dr
Elise Arrive, Pr Alain Attia, Dr Anani Badjé, Mr Eric Balestre, Dr Arnousse Beaulière, Mme
Anne Bekelynck, Dr Renaud Becquet, Pr Emmanuel Bissagnene, Dr Auguste Blibolo, Mme
Charlotte Brives, Mr Christophe Broqua, Dr Juan Burgos, Dr Marie-Laure Chaix, Dr Patrick
Coffie, Dr Géraldine Colin, Mr Adoulaye Cissé (Responsable Administratif et Financier), Pr
François Dabis, Dr Christine Danel (Coordinatrice adjointe), Mr Bruno Debono, Dr Annabel
Desgrées du Lou, Dr Allé Baba Dieng, Dr Rosemary Dray-Spira, Pr Serge Eholié
(Coordonateur adjoint), Dr Didier Ekouevi (Directeur), Dr Arlette Emieme, Mr Raimi Fassassi,
Pr Madeleine Folquet, Pr Kenneth Freedberg, Mme Delphine Gabillard, Pr Pierre Marie
Girard, Pr André Inwoley, Dr Antoine Jaquet, Dr Kevin Jean, Mme Sophie Karcher, Dr
Claire Konan Bla, Pr Mariatou Kone, Mr Bertin Kouadio, Mme Arlette Kouame, Dr Serge-
Olivier Koule, Dr Karine Lacombe, Dr Joseph Larmarange, Dr Jérome Le Carrou, Dr
Frederic Le Marcis, Dr France Lert, Dr Valériane Leroy, Dr Charlotte Lewden, Dr Mariam
Mama Djima, Mme Fadiga Mamgbé, Dr Olivier Marcis, Dr David Meless, Pr Hervé Ménan,
Dr Eugène Messou, Dr Albert Minga, Dr Raoul Moh (Directeur adjoint), Mr Célestin N’chot,
Dr Camille N’dondoki, Pr Thérèse N’dri-Yoman (Coordinatrice), Dr Jean-Baptiste N’takpe,
Mr Serge Niangoran, Mr Maxime Oga, Mr Kouame N’Guessan, Dr Eric Ouattara, Dr
Timothée Ouassa, Pr Christine Rouzioux, Dr Nathalie de Rekeneire, Pr Roger Salamon, Dr
Benjamin Seri Dr Annie Sasco, Dr Hapsatou Toure, Dr Thomas d’Aquin Toni, Mr Pierre
Touret, Pr Marguerite Timite-Konan, Dr Siaka Toure, Dr Vincent Yapo, Mr Coulibaly Yaya
Contact
PAC-CI
USAC Extension, CHU de Treichville
18 BP 1954, Abidjan 18
Côte d’Ivoire
Tel : +225 21755960
Fax : +225 21249069
Email : pacci@pacci.ci
Site web: www.pacci.ci
2
RESUME
L’équipe Pac-ci (site ANRS de Côte d’Ivoire) est une équipe de recherche médicale crée en 1996 par
les gouvernements de la République de Côte d’Ivoire et de la République Française pour développer
la recherche sur l’infection par le VIH et les maladies associées (telles que tuberculose, paludisme,
ou cancers). La convention fondatrice du programme Pac-ci précisait que cette recherche devait être
utile à la population, et que l’activité de recherche ainsi développée devait contribuer à former de
jeunes professionnels de santé à la recherche médicale.
Les institutions de tutelle du programme Pac-ci sont : Pour la partie ivoirienne, le Ministère de
l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique, le Ministère de la Santé et de la Lutte
contre le SIDA, et le Ministère de l’Economie et des Finances ; Pour la partie française : l’Inserm,
l’ANRS, l’Université de Bordeaux et l’Ambassade de France en Côte d’Ivoire.
Depuis sa création, l’équipe Pac-ci a publié 371 articles scientifiques, encadré 84 étudiants en Master
et 36 en doctorat de sciences. Ces différentes recherches ont donné naissance à des grands
programmes de prévention et soins dans lesquels sont maintenant suivis des dizaines de milliers de
personnes infectées par le VIH. Pac-ci au fil des années à noué un nombre croissant de
collaborations nationales et internationales.
Ses trois axes de recherche historiques sont « la prise en charge des adultes infectés par le VIH »,
« la réduction de la transmission de la mère à l’enfant du VIH » et « la prise en charge des enfants
infectés par le VIH ». Sur ces axes, des résultats importants ont été obtenus et ont été à la base de
nombreuses recommandations opérationnelles de l’Organisation Mondiale de la Santé. Les outils de
recherche ont d’abord été cliniques, épidémiologiques et biologiques, puis se sont ouverts à
l’économie, la sociologie, l’anthropologie et la modélisation.
Avec l’appui de l’Institut de Santé Publique, d’Epidémiologie et de Développement (ISPED) de
l’Université de Bordeaux et de l’Inserm-ANRS, une génération de jeunes chercheurs ivoiriens a été
formée, qui sont maintenant en thèse ou en post-doctorat, dirigent les nouveaux projets et prennent
une part de responsabilité croissante dans la direction de l’équipe.
Pac-ci représente une expérience originale de partenariat binational qui a réussi à s’inscrire dans la
durée grâce à une forte capacité d’adaptation et d’innovation. Cette expérience de partenariat s’est
institutionnalisée encore un peu plus avec la création d’un Laboratoire International Associé (LIA)
de l’Inserm, en novembre 2013, ce qui ouvre des perspectives intéressantes dans le domaine de la
collaboration internationale en matière de recherche sur les maladies infectieuses et en matière
d’enseignement supérieur.
Les défis pour les années qui viennent sont :
o de poursuivre et intensifier ces efforts de formation pour préparer les générations suivantes,
o de s’ouvrir à la recherche sur des maladies infectieuses autres que le VIH et les maladies
associées,
o de renforcer la recherche en santé publique (épidémiologie, sciences sociales…) de plus en plus
nécessaire en parallèle à la recherche clinique,
o de consolider l’équipe sur le plan institutionnel, avec le soutien des autorités de tutelle.
3Sommaire
1. Présentation du Programme PAC-CI/site ANRS de Côte d’Ivoire ....................................... 5
1.1. Historique ..................................................................................................................................... 5
1.2. Cadre institutionnel actuel ............................................................................................................ 5
1.3. L’année 2013-2014 : Changement de direction et d’organisation ................................................ 6
1.4. Bilan synthétique 1995-2015 ........................................................................................................ 6
2. Equipe et partenaires ................................................................................................................. 9
2.1. Equipe centrale ............................................................................................................................. 9
2.2. Equipes partenaires ..................................................................................................................... 10
3. Recherches en cours ................................................................................................................. 15
3.1. Recherches sur la prévention de la transmission mère-enfant (PTME) ..................................... 15
3.2. Recherches sur la prise en charge de l’enfant ............................................................................. 16
3.3. Recherches sur la prise en charge de l’adulte ............................................................................. 17
3.4. Recherches en biologie ............................................................................................................... 19
4. Commentaires ........................................................................................................................... 21
4.1. Sur les thèmes de recherche ........................................................................................................ 21
4.2. Sur la formation et l’enseignement ............................................................................................. 22
4.3. Sur les budgets d’investissement et de fonctionnement ............................................................. 23
4.4. Sur le recrutement ....................................................................................................................... 23
5. Conclusions................................................................................................................................ 25
Contact ............................................................................................................................................... 68
41. Présentation du Programme PAC-CI/site ANRS de Côte d’Ivoire
1.1. Historique
L’Agence Nationale de Recherches sur le SIDA et les Hépatites Virales (ANRS), a été crée en 1992
par le gouvernement français pour promouvoir la recherche sur le VIH/SIDA. Initialement
Groupement d’Intérêt Public, elle a été intégrée à l’Inserm en Janvier 2012 en tant qu’agence
autonome.
Pour promouvoir la recherche en dehors du territoire français, l’ANRS a créé des « sites de
recherche » en partenariat avec les autorités de pays partenaires. Il y a actuellement huit sites de
recherche ANRS : Sénégal, Côte d’Ivoire, Burkina Faso, Cameroun, Egypte, Brésil, Cambodge et
Vietnam.
Le programme « Pac-ci/site ANRS de Côte d’Ivoire » a été ouvert en 1995, puis formalisé en 1996
par convention entre le Ministère ivoirien de la Santé, le Ministère ivoirien de l’Economie et des
Finances, le Ministère français de la Coopération et l’ANRS. Cette convention fondatrice fixait
deux objectifs : (i) la formation du personnel de santé à la recherche médicale sur le VIH/SIDA ; (ii)
la mise en œuvre de recherches médicales sur le VIH/SIDA dont les résultats devraient rapidement
utiles aux personnes affectées par la maladie.
1.2. Cadre institutionnel actuel
En 2010, les partenaires ivoiriens et français, jugeant le bilan positif, ont consolidé le programme
Pac-ci par une révision de la convention.
Cette convention révisée, signée en février 2010, a quatre caractéristiques :
- Elle accueille de nouveaux signataires, qui sont désormais :
Pour la partie ivoirienne : Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche
Scientifique, Ministère de la Santé et de la Lutte contre le SIDA, et Ministère de
l’Economie et des Finances ;
Pour la partie française : Inserm, ANRS, Université Bordeaux Segalen (devenue
Université de Bordeaux en 2014) et Ambassade de France en Côte d’Ivoire.
- Elle élargit les missions du programme Pac-ci, dont l’objectif est maintenant de développer la
recherche scientifique et médicale non seulement sur le VIH/sida mais aussi sur les autres maladies
infectieuses ;
- Elle réaffirme les principes de fonctionnement (utilité pour l’amélioration de la prise en charge
clinique, respect des règles éthiques et de bonne pratique, attachement à un vrai partenariat
international, et importance de la formation des jeunes chercheurs), et fixe des règles d’évaluation
binationales ;
- Elle précise les engagements des partenaires ivoiriens et français en termes de mise à disposition
de postes, de budgets de fonctionnement et de soucis de l’évolution des carrières dans le champ de la
recherche.
En 2013, le développement institutionnel de PAC-CI s’est poursuivi de façon substantielle. Ainsi
une convention de coopération a été signée le 6 novembre 2013 entre les différents partenaires
suivants pour créée le tout premier Laboratoire International Associé (LIA-INSERM) en Afrique
subsaharienne.
L’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm)
L’Université de Bordeaux
L’Université Félix Houphouët Boigny d’Abidjan
5Les objectifs sont de :
favoriser le développement de la recherche biomédicale relative à la recherche sur le VIH et
autres maladies infectieuses en Afrique sub-saharienne,
favoriser les échanges entre universitaires, chercheurs et le cas échéant, membre du
personnel technique et administratif,
promouvoir les échanges d’étudiants.
1.3. L’année 2013-2014 : Changement de direction et d’organisation
En décembre 2012, Mr Kouadio Bertin, après 12 ans au Programme PAC-CI, a quitté la direction
exécutive pour se consacrer entièrement aux activités de l’ONG Aconda-VS Côte d’Ivoire. Le Dr
Xavier Anglaret a exercé par interim la fonction de Directeur Exécutif de PAC-CI de janvier 2013 à
Octobre 2014, jusqu’à ce qu’une nouvelle Direction soit mise en place 15 octobre 2014. Elle est
composée de :
Dr Didier Koumavi Ekouevi, Directeur Exécutif
Dr Raoul Moh, Directeur Exécutif Adjoint
Mr Adoulaye Cissé, Responsable Administratif et Financier
Un audit organisationnel a été mené par l’ANRS et conduit par le Secrétaire Général, le
Responsable des Affaires Financières et la Chargée du Contrôle de Gestion de l’ANRS. Cet audit a
été conduit sur site du 3 au 6 mars 2014 et a permis de vérifier les bonnes pratiques administratives
et comptables et de procéder à une vérification des missions des employés, de l’existence et de
l'application de procédures. Plusieurs recommandations ont été faites à l’association PAC-CI et sont
en cours de mises en œuvre.
L’année 2014 a également vu la création en commun entre l’ANRS, l’Inserm et l’Université de
Bordeaux, d’un centre de méthodologie et de gestion d’essais clinique internationaux (MEREVA
http://mereva.isped.u-bordeaux2.fr/), qui a vocation à devenir une plateforme sous-régionale et
continentale, basée en partie à Abidjan au Programme Pac-ci, pour la conception et la gestion de
grands essais cliniques internationaux dans le domaine des maladies infectieuses.
1.4. Bilan synthétique 1995-2015
Les grandes caractéristiques du bilan de ces 20 années de partenariat sont :
- Une activité de recherche importante, illustrée par le volume de publications scientifiques (371
depuis 1995 – figure 1 page suivante, et liste exhaustive en annexe 1). Depuis 2005, le
programme PAC-CI, produit en moyenne entre vingt et vingt cinq publications chaque année.
- Une activité de formation importante : 39 thèses de médecine ou de pharmacie, 95 diplômes
universitaires, 84 masters, et 36 thèses de sciences (liste exhaustive depuis 1995 en annexes 3 à
6) ;
6Nombre par an
30
25 25 27
25 23 Articles originaux
22
21 22
20
20
19
14 14
15 15 15
12
10 11
9
7 Revues/comment
5 4
1
0 Lettres
Figure 1. Nombre de publications scientifiques impliquant le programme PAC-CI entre
1995 et 2014.
Nombre cumulé
100
Thèses de science
90
Master
80
DU
70
60
50
40
30
20
10
0
Figure 2 : Nombre de masters, thèses ou Diplômes Universitaires effectués dans le cadre du
Programme PAC-CI, 1995-2014
7- L’émergence et le développement de grands programmes de santé publique développés par des à
partir d’équipes d’abord formées au cours des travaux de recherche ANRS puis s’étant
autonomisées au milieu des années 2000 sous formes d’ONG (associations Aconda et
Ko’khoua). Ces ONG sont devenues des grands opérateurs de mise en œuvre des services de
soins aux personnes vivant avec le VIH en Côte d’Ivoire. Maintenant indépendantes de Pac-ci,
elles en restent des partenaires très solides pour les projets de recherche
- L’enracinement dans la durée de partenariats stables en Côte d’Ivoire, en France, en Europe, et
aux Etats-Unis et dans le cadre de grandes collaborations multilatérales internationales.
Beaucoup de ces collaborations ont pour caractéristique de mettre en réseau des équipes de
recherche de pays du Sud, avec le soutien de promoteurs français, européens ou américains
(IeDEA West Africa, CEPAC international, Réseau MONOD).
-
En 2014-2015, Le développement des activités de recherche a été rapide et significatif en nombre
et en importance avec l’arrivée de nouveaux projets (Fati, Thilao, Statis, FIT-2, Reflate, Innavirvax,
Oppera, Dot-ci, Utmca...) qui s’ajoutent aux anciens encore en cours (Temprano, Iedea, Preco-ci,
Monod...). Les nouveaux projets sont de plus en plus multi-pays et multilingues, et pour un certain
nombre d’entre eux coordonnés par Pac-ci. Le programme Pac-ci a ainsi atteint un volume
d’activité de recherche jamais atteint auparavant. Les résultats ou états d’avancement de ces études
sont détaillées au chapitre 4 (liste exhaustive des projets en cours en annexe 2).
82. Equipe et partenaires
Le Programme Pac-ci est composé d’une « équipe centrale » inter-projets, et « d’équipes
partenaires ».
2.1. Equipe centrale
L’équipe centrale est hébergée dans les locaux du programme Pac-ci, dans l’enceinte du CHU de
Treichville. Elle comprend 55 employés dont 49 ivoiriens, 2 français, 1 béninois, 1 camerounais, 1
sénégalais et 1 togolais. Elle est sous la coresponsabilité de deux Coordonnateurs (un ivoirien, dit
Coordonnateur « Sud », et un français, dit Coordonnateur « Nord »), de deux Coordonnateurs
adjoints, d’un Directeur Exécutif et d’un Directeur Exécutif adjoint.
Les postes de coordinateurs existent depuis le début du programme. Ils ont été occupés
successivement :
o coté ivoirien, par Auguste Kadio (PU-PH, Service des Maladies Infectieuses et
Tropicales, CHU de Treichville) de 1994 à 1998, puis par Thérèse N’Dri-Yoman
(PU-PH, Service de Gastro-entéro-hépatologie, CHU de Yopougon) de 1998 à ce
jour ;
o côté français, par Roger Salamon (PU-PH, centre Inserm 897) de 1994 à 2006,
puis par Xavier Anglaret (DR1, Centre Inserm 897) de 2006 à ce jour.
En 2011 ont été créés deux postes de coordonateurs adjoints, confiés à Serge Eholié (PU-PH,
Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, CHU de Treichville) et à Christine Danel (Médecin
interniste et épidémiologiste, chercheuse ANRS contractuelle).
Le poste de directeur a été créé en 2000. Ce poste a été occupé successivement par Mr
Philippe Lepère de 2000 à 2004, puis par Mr Bertin Kouadio de 2005 à 2012, par Xavier
Anglaret de 2012 à 2014. La fonction au poste de Directeur Exécutif est assurée par Dr
Didier Ekouevi depuis octobre 2014, assisté par Dr Raoul Moh.
Le Directeur est appuyé par une équipe de gestion, compatibilité et logistique, qui comprend
o un responsable administratif et financier (Adoulaye Cissé)
o une responsable administrative (Adrienne Aboua),
o un chef comptable (Madikona Dosso),
o quatre comptables (Guy Gnepa, Gérard Kouame, Anasthasie Yapo, et Francine
Kouadio),
o un responsable logistique (Romuald Konan),
o une aide gestionnaire en pharmacie (Sylvie Konan),
o quatre coursiers (Yao Kouakou, Cheftin Kouadio, Kouassi Kra, Marcelin Irie),
o et deux techniciens de surface (Cynthia Goli, Adama Kone).
Le « comité de direction » comprend, outre les deux coordonateurs, les deux coordinateurs
adjoints, et le directeur exécutif (Didier Ekouevi, CR-1 Inserm), le directeur exécutif adjoint
(Raoul Moh), deux chercheurs seniors de l’équipe : Eugène Messou, et Patrick Coffie,
chercheurs statutaires au Département de Dermatologie-Infectiologie de l'UFR des Sciences
Médicales de l'Université Cocody Abidjan (UCA) et détachés à PAC-CI ; les chefs de
projet : Albert Minga, Maxime Oga, Clarisse Bosse, Divine Avit, Géraldine Colin, Alle
9Baba Dieng, Benjamin Landry Séri et les responsable des différents pôles (financier,
administrative, logistique et informatique)
Les chercheurs sont appuyés par une équipe de monitorage qui comprend
Quatre médecins moniteurs d’étude clinique (Anani Badjé, Jean Baptiste N’tapé,
Boris Tchounga, Gérard Menan),
Un biologiste, moniteur d’étude biologique (Arlette Emieme)
Une équipe spécialisée en Gestion des données
o Responsable du pole informatique (Célestin N’Chot)
o Un assistant informaticien (Elvis Amani)
o Cinq gestionnaires de bases de données/développeurs d’application
(Bessekon Serge Niangoran, Séverin Lenaud, Jean Claude Azani, Yapi
Cyrille Yao, Larissa N’guessan-Koffi)
o Trois opérateurs de saisie (Bertine Siloue, Jules Mahan, Rosamonde Yao).
o Un responsable technicien d’études clinique, (Antoine Kouamé) et 6
technicien(ne)s d’étude clinique (Victoire Kouadio, Yamissa Siloué, Patrick
Kouabenan, Ferdinand Kouamé, Martin Kouadio, Christian Kouadio, )
Une traductrice (Alvine Gomene)
La liste complète du personnel travaillant sur le site ANRS de Côte d’Ivoire est disponible en
annexe 7.
2.2. Equipes partenaires
Les équipes partenaires sont des équipes universitaires ou hospitalo-universitaires ou des équipes de
recherche auxquelles appartiennent les investigateurs des études menées dans le cadre du
programme Pac-ci, ou des centres de soins dans lesquels se déroulent ces recherches.
Les partenaires actuels sont :
En Côte d’Ivoire:
Les trois CHU d’Abidjan :
o CHU de Treichville :
le service des Maladies Infectieuses et Tropicales (SMIT, dirigé par le Pr
Emmanuel Bissagnene),
le Centre de Diagnostic et de Recherches sur le Sida (CeDReS, dirigé par
le Pr Hervé Ménan) ;
o CHU de Yopougon :
le service de Médecine et de Gastro-entérologie (dirigé par le Pr Thérèse
N’dri-Yoman),
le service de Pédiatrie (dirigé par le Pr Laurence Adonis-Koffy)
le service de Gynécologie-Obstétrique (dirigé par le Pr Mamourou Koné) ;
o CHU de Cocody : le service de Pédiatrie (dirigé par le Pr Madeleine Folquet),
Les quatre grands centres de soins extrahospitaliers spécialisés dans le VIH :
o le Centre de Prise en charge et de Formation (CePReF, directeur : Dr Eugène
Messou) à Yopougon-Attié,
10o le Centre Médical de Suivi des Donneurs de Sang (CMSDS, directeur : Dr Albert
Minga) au Centre National de Transfusion Sanguine,
o le Centre Intégré de Recherches Biocliniques d’Abidjan (CIRBA, directeur : Dr
Henri Chenal),
o l’Unité de Soins Ambulatoires et de Conseil (USAC, directeur : Dr Serge-Olivier
Koule) ;
Des structures de soins générales autres que les CHU : les Hôpital généraux de
Yopougon Attié et d’Abobo Nord, l’hôpital El Rapha, les FSU communautaires
d’Anonkoua Kouté, d’Abobo-Avocatier, de Yopougon Wassakara et de Yopougon
Niangon, le Centre associatif La Pierre Angulaire
Des institutions de recherche :
o l’Ecole Nationale de Statistiques et des Sciences Economiques Appliquées
(ENSEA, dirigée par Mr Koffi N’guessan),
o le Département de Psychologie et l’Institut d’Ethnosociologie (dirigé par le Pr
Mariatou Kone) de l’Université Abidjan Cocody
o L’institut Pasteur de Côte d’Ivoire (dirigé par le Pr Mireille Dosso).
Des institutions de santé publique :
o le Programme National de Prise en Charge des Personnes affectées par le VIH
(PNPEC) du Ministère de la Santé et de la lutte contre le SIDA SIDA (dirigé
par le Dr Abo-Yao) ;
o la Pharmacie de la Santé Publique (PSP) (dirigée par le Pr Ange Yapi)
Des partenaires associatifs :
o l’équipe Esther de Côte d’Ivoire (coordonnateur : Dr Jean Marie Masumbuko)
o les associations Aconda (directeur : Dr Toure Siaka) et Ko’khoua (directeur : Dr
Albert Minga).
o le Réseau Ivoirien des personnes vivant avec le VIH (RIP+, Président : Mr
Coulibaly Yaya).
Dans les sites cliniques ou biologiques où se déroulent les études Pac-ci, 63 personnes
(médecins, assistants sociaux, techniciens d’étude clinique, techniciens de laboratoires) sont
payées sur les budgets des études.
En France :
A Bordeaux : L’équipe de recherche sur le VIH en Afrique (dirigée par le Pr François
Dabis) du Centre Inserm 897 (dirigé par le Pr Christophe Tzourio) de l’Institut de Santé
Publique Epidémiologie et Développement (ISPED, dirigé par le Pr Louis-Rachid Salmi)
à l’Université de Bordeaux (Président : Manuel Tunon de Lara).
Le centre Inserm 897 et l’ISPED sont des partenaires centraux de l’équipe Pac-ci, avec une
forte implication à trois niveaux :
le coordinateur Pac-ci côté français est affilié à l’équipe de recherche sur le VIH en Afrique du
Centre Inserm 897, et les autres chercheurs affiliés (François Dabis, PU-PH, Valériane Leroy,
DR2 Inserm, Renaud Becquet, CR1 Inserm, Annie Sasco, DR2 Inserm, Didier Ekouevi, CR1
Inserm) co-animent les principales thématiques de recherche de Pac-ci avec leurs collègues
ivoiriens ;
ii) les chercheurs et post-doctorants : Elise Arrive, Juan Burgos Satos, Patricia Demazert,
Sophie Desmonde, Antoine Jaquet, Julie Jesson, Olivier Marcy, Nathalie de Reikeinere, Joanna
Orne-Gliemann, Eric Ouattara.
11 (ii) les ingénieurs du Centre Inserm 897 et de l’ISPED (Delphine Gabillard, statisticienne,
Sophie Karcher, ingénieur en système d’information, Jérôme Le Carrou, moniteur, Eric
Balestre, gestionnaire de bases de données/statisticien, Karen Malateste, statisticienne,
Sophie Dattez, monitrice, Pierre Touret, développeur d’applications)
Equipe adminsitative : Gwenaelle Clouet, Alexandra Doring, Elodie Rabourdin, Elodie
Vernoux
travaillent à temps partiel au partenariat entre l’ISPED/centre Inserm 897 et l’équipe Pac-ci dans le
cadre du centre de monitorage et de gestion (CMG) des études cliniques dénommé « Mereva » ;
(iii) c’est à l’ISPED que se déroule l’essentiel des formations des cadres de l’équipe Pac-ci
(annexes 3 à 6) ; (iv) quatre équipes du Centre Inserm 897 et/ou de l’ISPED servent d’équipes
référentes à Pac-ci dans les domaines de la méthodologie (CIC-EC7 dirigé par le Pr Geneviève
Chêne), des statistiques (équipe biostatistiques dirigée par le Dr Hélène Jacquemin Gada), de
l’informatique (CREDIM dirigé par le Dr Gilles Palmer) et de la documentation (centre de
documentation, dirigé par Mme Evelyne Mouillet).
En France
A Bordeaux
o Centre Inserm Unité 897
o Institut de Santé Publique Epidémiologie et Développement (ISPED)
o l’Université de Bordeaux
o l’UMR 5115 du CNRS et de Sciences Po Bordeaux (Les Afriques dans le Monde –
LAM),
o CHU Pellegrin
Services de virologie
Service d’immunologie
A Paris
o l’Inserm
o le service des Maladies Infectieuses et Tropicales du CHU Saint Antoine
o le service des Maladies Infectieuses et Tropicales du CHU Bichat/Claude Bernard
o l’IMEA
o le service de virologie du CHU Necker / EA 3620 Université Paris Descartes
o le service de virologie du CHU Bichat
o le laboratoire de Pharmacologie du CHU Bichat
o AFETI
o le CEPED, UMR Université Paris Descartes-INED-IRD
o l’Equipe Epidémiologie des déterminants professionnels et sociaux de la santé,
Inserm-UVSQ, UMRS 1018
12 A Montpellier
o Université de Montpellier
o Institut de Recherche et de Développement, UMI 233
A Nantes
o Hôpital Laënnec
En Europe
le département des maladies infectieuses et tropicales du Klinikum der Universität de
Munich
le service de pédiatrie du CHU Des Enfants de la Reine Fabiola, Université Libre de
Bruxelles
le Laboratoire de Virologie du Centre de Recherche Public-Santé (CRP-Santé) à
Luxembourg
Aux Etats-Unis
L’équipe CEPAC international, de la Harvard School of Public Health & Massachusetts
General Hospital, Boston, Ma
L’International Center for AIDS Care and Treatment Programs (ICAP), Columbia
University, New York
En Afrique
Burkina Faso
o le service de pédiatrie au CHU Yalgado Ouédraogo
o le service de Médecine Interne CHU Yalgado Ouédraogo
o le service de pédiatrie de l’hôpital Charles de Gaulle
o le Centre Murazà Bobo-Dioulasso
o Hôpital de jour du CHU SourôSanouàà Bobo-Dioulasso
Cameroun
o Hôpital Centrale de Yaoundé
o Clinique de la Cathédrale
o Faculté de Médecine et des Sciences Biomédicales, Université de Yaoundé 1
o Centre Pasteur Cameroun
o Centre de Recherche pour la Santé des Armées
Guinée
o Centre de Traitement Ambulatoire, CHU Donka
13 Mali
o le service de médecine interne du CHU du Point G
o le service de Gastro entérologie du CHU Gabriel Touré
o le CESAC (centre de soins d’animations et de conseils)
Sénégal
o le Centre Régional de Recherche et Formation (CRCF)
o Service des Maladies Infectieuses du CHU Fann
Ouganda
o Mbarara University of Science and Technology
Tanzanie
o le NIMR - Mbeya Medical Research Programme, Hospital Hill de Mbeya
Togo
o Le Laboratoire BIOLIM, de l’Université de Lomé
o Le Département de Santé Publique de l’Université de Lomé
o Le service des maladies infectieuses, CHU Sylvanus Olympio
En Asie
au Vietnam
o Clinical research unit Pham Ngoc Thach Hospital
o ANRS Ho Chi Minh City
au Cambodge
o National Center for HIV/AIDS, Dermatology and STD (NCHADS)
Amérique Latine
Brésil
o Laboratory on Clinical research on STD/AIDS – IPEC/FIOCRUZ
143. Recherches en cours
Depuis sa création, le programme Pac-ci a trois « thèmes » ou « sujets » de recherche prioritaires :
- la prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant,
- l’amélioration de la prise en charge de l’adulte infecté par le VIH,
- l’amélioration de la prise en charge de l’enfant infecté par le VIH.
Sur ces thèmes, les outils de recherche ont été d’abord épidémiologiques, cliniques, et biologiques.
Au fil des années d’autres disciplines sont venues appuyer les recherches sur ces thèmes, notamment
la sociologie, l’anthropologie, l’économie et la modélisation. Les paragraphes suivants résument les
recherches passées et en cours sur chacune des trois thématiques. Même si la recherche en biologie
n’est pas un thème en soi, elle fait l’objet d’un paragraphe spécifique car elle illustre l’effort de mise
en place par les partenaires Pac-ci d’un plateau technique de haut niveau (le laboratoire du CeDReS),
indispensable à la recherche clinique et épidémiologique.
3.1. Recherches sur la prévention de la transmission mère-enfant (PTME)
Passé : les recherches de l’équipe ont traversé deux phases.
- De 1996 à 2005, la question centrale était d’identifier les modes de transmission, les chiffrer, et
valider les grandes interventions destinées à réduire cette transmission pendant la grossesse,
l’accouchement et l’allaitement. Pendant cette période, l’équipe a réalisé : (i) une série d’essais
thérapeutiques pour identifier les meilleurs molécules puis combinaisons de molécules permettant de
diminuer ces risques ; (ii) des recherches sur les bénéfices et inconvénients respectifs des
allaitements artificiel et maternel, et sur les meilleures combinaisons entre traitement
médicamenteux et pratiques d’allaitement pour limiter le risque global de transmission. C’est ainsi
qu’on est passé entre les essais Ditrame ANRS 049 et Ditrame Plus ANRS 1201 et 1202 de taux de
transmissions du VIH à l’enfant de 30% à 18 mois sans intervention à moins de 7% en combinant
des associations médicamenteuses en peripartum avec un relai par allaitement de remplacement ;
(iii) un ensemble de recherche en sciences sociales (Ditrame Plus 3 ANRS 1253), qui a évalué pour
la première fois, le rôle du dépistage prénatal et de la connaissance du statut VIH sur les
comportements sexuels, de procréation et alimentation.
- De 2005 à 2010, les principales questions ont porté sur : (i) l’opérationnalité de l’allaitement de
remplacement ; (ii) l’identification des blocages à la montée en puissance des interventions de
PTME sur le terrain ; (iii) l’identification du meilleur régime médicamenteux en termes de risques de
sélection de résistance, de tolérance, et d’efficacité chez la mère et l’enfant; (iv) l’articulation entre
PTME, traitement ARV de la mère et traitement ARV de l’enfant, avec notamment les questions de
toxicité pour l’enfant. Pendant cette période, l’équipe a réalisé : l’étude PEARL (financée par les
CDC), pour évaluer la couverture effective en interventions de PTME en Côte d’Ivoire ainsi qu’au
Cameroun, en Zambie, et en Afrique du sud par des enquêtes en population et une étude
pharmacologique anonyme et non corrélée sur sang de cordon dans un panel de maternités ; l’étude
ARVAM-CI (financée par Sidaction), pour évaluer l’effet de l'utilisation de multithérapies
antirétrovirales chez des mères sur la cinétique des antirétroviraux dans le lait maternel et le plasma
des enfants allaités, l'acquisition de virus résistants dans le lait maternel et leur transmission à
l’enfant ; l’essai TEmAA ANRS 12109, pour évaluer la pharmacocinétique et la tolérance de la
combinaison tenofovir-emtricitabine par la femme enceinte et le nouveau né dans trois pays (Afrique
du Sud, Cambodge et Côte d’Ivoire) ; et l’étude « PMTCT costing », financée par l’UNICEF,
estimant le coût unitaire puis national de la délivrance des interventions de PTME et de prise en
charge pédiatrique dans cinq pays (Côte d’Ivoire, Namibie, Rwanda, Ukraine et Chine).
15Présent et perspectives :
Les questions actuelles sur cette thématique sont :
(i) comment combiner au mieux sur le terrain les interventions validées dans la dernière
décennie (stratégie B/B+) de l’OMS pour atteindre l’objectif désormais atteignable de
« zéro transmission du VIH de la mère à l’enfant » (objectif affiché par les Nations Unies
d'ici à 2015) ;
(ii) comment continuer à affiner tout particulièrement les connaissances sur la tolérance des
molécules utilisées pour renforcer l’arsenal thérapeutique disponible ;
(iii) comment combiner au mieux les connaissances sur le traitement ARV de l’adulte et sur la
PTME pour choisir de façon optimale les meilleurs régimes de traitement ARV à la fois
pour la mère et pour l’enfant (en termes de tolérance et de risque de transmission).
L'équipe en charge de cette thématique s'attache maintenant à « rebondir » sur ce sujet encore
porteur scientifiquement, sur deux manières
o l’évaluation scientifique des stratégies opérationnelles garantissant l'accès aux
interventions déjà validées auprès de toutes les femmes enceintes et allaitantes
infectées par le VIH, pour atteindre l’élimination de la transmission mère-enfant ;
o L’évaluation scientifique des stratégies combinées de prise ne charge de toutes les
dimensions de la santé reproductive des femmes vivant avec le VIH.
Plusieurs analyses sont ainsi en cours au sein de la collaboration IeDEA West Africa (groupe
thématique WADA Women). Les objectifs sont i) d’étudier les intentions de fécondité et leurs
facteurs prédictifs; ii) estimer l'incidence et les facteurs associés à l’incidence de la grossesse; iii)
estimer l'incidence et les facteurs associés de complications de la grossesse; iv) comparer l'évolution
de la réponse au traitement antirétroviral ; v) étudier l'association des grossesses incidentes avec des
résultats néfastes sur la santé: perte de suivi, la progression de la maladie du sida et la mortalité
maternelle.
La constitution d’une cohorte prospective interventionnelle de femmes infectées par le VIH est en
cours.
Enfin, un projet de recherche opérationnelle sur l’élimination de la transmission mère-enfant du
VIH est envisagé pour 2015.
3.2. Recherches sur la prise en charge de l’enfant
Passé : entre 1996 et 2006, les essais de PTME Ditrame ANRS 049 et Ditrame Plus ANRS 1201 ont
amené à suivre des nouveau-nés et nourrissons infectés et ainsi à étudier l’histoire naturelle de cette
maladie. Ces études ont montré que les enfants infectés par le VIH par transmission maternelle
avaient un fort taux de mortalité dans les 18 premiers mois de vie, malgré une prophylaxie par le
cotrimoxazole. Parallèlement, la cohorte Projet enfants ANRS 1244/1278 a suivi des enfants infectés
de plus de 18 mois, et a été une des premières cohortes d’enfants africains vivant avec le VIH
permettant de : (i) décrire la morbidité/mortalité chez l’enfant infecté, (ii) illustrer la faisabilité et
l’efficacité du traitement ARV de l’enfant, (iii) insister sur les besoins de la prise en charge psycho-
sociale globale du couple mère-enfant VIH+ (ANRS 1277).
A partir de ces études de base, menées dans une période ou les TARV étaient peu ou pas disponibles,
les équipes Pac-ci ont identifié trois sujets prioritaires : (i) le dépistage et le traitement antirétroviral
précoce des enfants infectés par transmission materno-fœtale ; (ii) la prise en charge des adolescents
infectés ; (iii) le monitorage des grands programmes pédiatriques d’accès aux soins, pour repérer les
nouvelles questions de recherche opérationnelle posées par la prise en charge pédiatrique à large
échelle qui s’est mise en place entre 2003 et 2010.
16Entre 2006 et 2011, l’équipe a alors mené l’étude Peditest ANRS 12165, évaluant l’acceptabilité du
dépistage du VIH en routine dans des consultations vaccinales et pédiatriques chez des enfants âgés
de six à 22 semaines à Abidjan ; l’étude Peditest DBS ANRS 12183 dont l’objectif était d’évaluer
la faisabilité et les performances diagnostiques de la technique DBS utilisée dans des conditions de
terrain pour le diagnostic précoce qualitatif et quantitatif du VIH chez les enfants ; l’étude Prado-CI,
financée par Sidaction, évaluant les enjeux psycho-sociaux de la prise en charge du VIH chez les
adolescents infectés suivis dans le programme de soins de l’ONG Aconda ; et la collaboration Kids
ART-LINC ANRS 12147 analysant les indicateurs de suivi des programmes dans des centres de
soins pédiatriques de 16 pays africains dont la Côte d’Ivoire
Présent et perspectives : Les études suivantes sont en cours.
- L’essai MONOD ANRS 12206, est un essai randomisé de phase II-III, multicentrique
international (Côte d’Ivoire et Burkina Faso) évaluant la simplification du traitement
antirétroviral de l’enfant en une prise par jour et épargnant le LPV/r dans les stratégies de
prise en charge précoce des nourrissons. Les enrôlements dans cet essai sont terminés avec le
recrutement de 161 enfants de moins d’un an infectés par le VIH (103 à Abidjan, 58 à
Ouagadougou). Les résultats seront disponibles en 2015.
- Le volet pédiatrique de la base de données internationale « IEDEA West Africa »
(collaboration pWADA financement NIH) ;
- Le volet pédiatrique de la collaboration CEPAC international (Afrique du Sud, Afrique de
l’Est, Côte d’Ivoire), qui utilise les technique de modélisation mathématique pour évaluer
différentes interventions de prise en charge du VIH pédiatrique (financement NIH).
3.3. Recherches sur la prise en charge de l’adulte
Passé : entre 1996 et 2010, l’essai Cotrimo-CI ANRS 059, la cohorte Cotrame ANRS 1203, la
cohorte Primo-CI ANRS 1220, et l’étude ANRS 12222 ont couvert trois champs : (i) la description
du spectre de morbidité/mortalité associé à la maladie à VIH, et les facteurs associés à sa
progression; (ii) l’intérêt précoce de la prophylaxie par le cotrimoxazole, découlant directement de la
spécificité du spectre infectieux (risque précoce de maladies bactériennes et de paludisme); (iii) la
description des premières expériences de mise sous ARV en Côte d’Ivoire. L’essai Trivacan ANRS
1269 a étudié entre 2002 et 2008 plusieurs stratégies d’interruption programmée des ARV chez des
personnes en succès thérapeutique, concluant à ne pas recommander ces interruptions en cohérence
avec les essais menés à la même période dans les pays du nord. En 2009, l’étude Efficience-CI
ANRS 12137 a évalué le coût de la prise en charge de l’infection à VIH chez l’adulte et a estimé la
part des dépenses de santé dans le budget des ménages comportant une personne infectée et
démontré le rôle majeur dans ces dépenses des traitements hors ARV.
Après ces études clinique et de santé publique, l’équipe Pac-ci a identifié six questions prioritaires:
(i) les bénéfices/risques à débuter plus précocement le traitement ARV, et à le coupler ou non à une
prophylaxie antituberculeuse; (ii) le monitorage des grands programmes adultes d’accès aux soins ;
(iii) la coïnfection par l’hépatite B ; (iv) l’infection par le VIH-2, et (vi) l’échec virologique et les
résistances.
Présent et perspectives : Les études suivantes sont en cours
- L’essai randomisé Temprano ANRS 12136 est un essai de phase III qui évalue l’intérêt de
débuter le traitement ARV beaucoup plus précocement (dès 800 CD4/mm3) que ce qui est
actuellement recommandé. Il se déroule chez 2000 personnes, suivies pendant 30 mois dans
9 centres de soins d’Abidjan. Il a débuté en mars 2008, et se terminera en décembre 2014. Il
comporte deux études complémentaires, anthropologique (étude Temprano Anthropo ANRS
12242) et sociologique (étude Temprano Social ANRS 12239) sur les thèmes de la
17perception et des conséquences des traitements très précoces, et trois études complémentaires
sur des questions biologiques (voir paragraphe 5.4).
- L’essai randomisé FATI ANRS 12237 (cofinancement ANRS+EDCTP) est un essai de
phase II multi pays (Côte d’Ivoire et Tanzanie) qui évalue la tolérance et de la fozivudine,
inhibiteur nucléosidiques de la transcriptase reverse proche de la zidovudine mais dont on
attend une moindre toxicité hématologique. Les 120 patients inclus ont été suivis pendant 6
mois et les résultats seront analysés en Mars 2015 en vue d’une phase III.
- La cohorte « ERV », dans laquelle le suivi de routine de 1500 personnes adultes sous ARV
dans le programme de l’ONG Aconda (suivis au CePReF) et EGPAF (suivis au CNTS) est
enrichi d’une mesure systématique de la charge virale avec génotype de résistance tous les
six mois. Ce complément virologique a été initialement financé par le NIH/NIAIDS pour les
12 premiers mois de suivi ; le relai du financement à 24 mois a été assuré par l’ANRS dans le
cadre de l’étude internationale de résistances secondaires (ANRS 12186). Un financement
pour le suivi de 30 à 70 mois a été accepté fin 2011 par l’ANRS (ANRS 12186).
- La cohorte THILAO (ANRS 12269) est une cohorte thérapeutique multi-pays (Côte
d’Ivoire, Sénégal, Mali, Burkina Faso) de personnes en échec de seconde ligne de traitement
ARV et qui soit continueront le même régime après une phase intensive de renforcement de
l’observance efficace soit recevront un traitement de 3ème ligne en cas d’échec après le
renforcement. Ce projet a débuté en avril 2013.
- L’essai FIT-2 (ANRS 12294) est un essai randomisé non comparatif de phase IIb, multi pays
(Côte d’Ivoire, Sénégal, Burkina Faso, Guinée et Togo) évaluant l’efficacité et la tolérance
de trois traitements antirétroviraux de première ligne, associant ténofovir-emtricitabine ou
lamivudine à zidovudine, ou à lopinavir/ritonavir ou à raltegravir chez des adultes infectés
par le VIH-2 en Afrique de l’Ouest. Les inclusions devront démarrer en juin 2015.
- L'essai TAC (ANRS 12311) est un essai de phase IIb, non randomisé, non comparatif, sans
insu, multicentrique. Son objectif principal est d'évaluer la réponse virologique soutenue
(RVS) 12 semaines après un traitement oral, sans interféron, de 12 ou 24 semaines associant
sofosbuvir et ribavirine, chez des patients infectés par le VHC de génotype 1 ou 4 (pour le
traitement de 24 semaines) ou 2 (pour le traitement de 12 semaines), co-infectés ou pas par
le VIH, et naïfs de traitement anti-VHC. Il prévoit d'inclure 120 patients dans 3 pays
(Cameroun, Côte d'Ivoire, Sénégal) répartis en 40 patients par génotype avec 50% de co-
infectés VIH/VHC et 50% de mono-infectés VHC. Il doit comporter une sous-étude
économique et une autre testant les performances de l’Antigène VHC. Les inclusions
devront démarrer en juin 2015.
- L’essai REFLATE TB-2 (ANRS 12300) est un essai pilote randomisé multicentrique de
phase III qui évalue la non-infériorité du raltégravir comparé à l’efavirenz en association
avec la lamivudine et le ténofovir chez des adultes infectés par le VIH1 naïfs et ayant une
tuberculose active traitée par la rifampicine. Le nombre de sujet nécessaire est 560 patients
repartis sur 5 pays (Côte d’Ivoire, France, Brésil, Mozambique, Vietnam). Le début des
inclusions est prévu pour le 2e trimestre 2015 et chaque patient sera suivi 48 semaines. Il
comporte une étude complémentaire coût efficacité avec l’équipe CEPAC.
- L’essai STATIS, (ANRS 12290), Il s’agit d’un essai randomisé multicentrique (Cambodge,
Côte d’Ivoire, Ouganda, Vietnam) de supériorité, sans insu, à deux bras, pour comparer à 24
semaines le risque de survenue du décès ou d’infections bactériennes invasives entre deux
stratégies expérimentales chez des adultes infectés par le VIH-1 qui commencent une
thérapie antirétrovirale (ARV) avec un taux de CD4- L’étude MEDHAR, (ANRS 12254). Il s’agit d’une étude transversale auprès de 2000
adultes infectés par le VIH venant en consultation ambulatoire dans 20 centres sélectionnés
en collaboration avec le Ministère de la Santé et de la Lutte contre le Sida (MSLS) selon la
pyramide sanitaire ivoirienne (urbain, périurbain et rural) qui permettra la description et
l’analyse de la cohérence des prescriptions des médicaments non ARV.
- L’étude TB MACA (ANRS 12310) est une enquête transversale dans les bâtiments des
longues peines et les bâtiments des femmes (1300 personnes) prévue pour débuter 2015,
visant à évaluer l’importance de la tuberculose et la prévalence des résistances à la Maison
d’arrêt et de correction d’Abidjan. L’étude se fera en collaboration avec le Programme
Esther.
- L’étude UTMAC (ANRS 12335) est une étude transversale d'un durée de 18 mois portant
sur l'usage des traitements chez les PVVIH sous traitement antirétroviral à. Elle comporte
deux volets. le premier volet qui est quantitatif devra inclure environ 1500 adultes infectés
par le VIH-1 à Abidjan en Côte d’Ivoire et décrira les différents recours thérapeutiques
(médecine moderne, médecine complémentaire alternative, automédication) que les PVVIH
adultes sous TARV utilisent pour se traiter. Ce volet évaluera aussi leurs effets sur la santé
(adhérence, interactions médicamenteuses). Le deuxième volet, qualitatif en lien avec les
sciences socio anthropologiques permettra mieux comprendre et décrire les représentations et
les déterminants socioculturels pouvant agir sur l’usage des MTC. L'étude UTMAC se fera
en collaboration avec la chaire sur l’adhésion au traitement de la faculté de pharmacie de
l’Université de Laval, l'Institut Pasteur de Côte d'Ivoire et le Laboratoire de Pharmaco-
Toxicologie GH X Bichat-Cl Bernard.
- La collaboration IeDEA West Africa (financement NIH) consiste en la mise en commun de
données « programmes » issues des grands centres de prise en charge de Côte d’Ivoire
(CePReF, SMIT, USAC, CIRBA, CNTS) et de huit autres pays d’Afrique de l’Ouest.
L’expérience des cinq premières années de cette collaboration montre que : (i) ces bases de
données sont très importantes pour suivre l’évolution des grands indicateurs tels que la
mortalité et les perdus de vue, localement, ou en comparaison entre plusieurs centres ou
pays ; (ii) il est possible de constituer un réseau des centres partenaires sur lequel peuvent se
greffer plus aisément des études spécifiques permettant d’obtenir des données plus fines
complétant les données de routine : c’est l’exemple de la cohorte ERV au CePReF (une
cohorte « améliorée » dans un seul grand centre), ou des études multicentriques « cancer » et
« cohorte VIH-2 » actuellement en cours dans la collaboration IeDEA.
- La collaboration CEPAC international (financement NIH et ANRS 1286) associe trois
pays (Côte d’Ivoire, Afrique du Sud, Inde) à la France et aux USA avec deux objectifs :
o L’évaluation cout-efficacité des interventions de prise en charge du VIH ;
o L’aide par les modèles statistiques à la recherche clinique, sur trois aspects : (i) aider
à la conception d’essais (taille d’échantillon, faisabilité), (ii) projeter à long terme les
résultats des essais cliniques ; et (iii) étudier des questions qui ne se prêtent pas à la
réalisation d’un essai clinique.
La liste exhaustive des projets en cours sur le site ANRS de Côte d’Ivoire est présentée en annexe 2
3.4. Recherches en biologie
Passé : Les recherches en biologie du site couvrent quatre domaines : (i) Quantification virale : dans
l’étude ANRS 1263, le CeDReS, laboratoire de référence du programme PAC-CI, en partenariat
avec le service de virologie du CHU Necker, Paris, a évalué et validé la RT-PCR en temps réel
Taqman avec un seuil de 300 copies /ml, montrant une excellente reproductibilité, une bonne
corrélation, et des sensibilité et spécificité de 100% pour le diagnostic pédiatrique précoce. Une
19Vous pouvez aussi lire
