Stress et olfaction Interactions environnement-phénotype: Axe corticotrope (HPA) - Effets sur la fonction olfactive : comment l'environnement ...
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Stress et olfaction
Interactions environnement-phénotype:
- Axe corticotrope (HPA)
- Effets sur la fonction olfactive : comment l’environnement peut affecter la perception sensorielle
Vincent Bombail, INRA NeuroBiologie de l’Olfaction, Jouy en Josas
Homéostasie • Maintien de la stabilité du milieu intérieur chez les métazoaires – Claude Bernard (milieu intérieur) – Walter Cannon (flight or fight - ANS) • L’homéostasie est un équilibre dynamique – implique la mise en place de régulations
Hans Selye
• Endocrinologie : injection d’extraits d’ovaires
– Effets chez groupes expérimentaux et les témoins
• Triad of stress (non spécifique):
– Hypertrophie surrénales
– Atrophie thymus
– Ulcères gastriques
• General adaptation syndrome
Stress aigu vs
stress chronique
Stress? • Cause (‘stressor’) vs effet – Selye: ‘strain’ • Réponse adaptative: – Physique (T°C, bruit) – Biologique (alimentation) – Social (isolation, compétiteurs) – Peur (prédateurs) – Hans Selye • Homéostasie vs allostasie
Stress chronique ou aigu
• Effets / conséquences
– Durée, intensité, réponses biologiques engendrées
– de molécule à comportement
• Adaptation ou pathologie
– Charge allostatique: ‘prix à payer’ pour réponse de stress
Physiology and Neurobiology of Stress and Adaptation: Central Role of the Brain. Bruce McEwen; Physiological Reviews (2007)
Axe corticotrope : réponse aux stresseurs
corticosterone
• Adaptation à des modifications de l’environnement
• Corticostérone/Cortisol Glucocorticoid Receptor (GR … et MR)
• Hormone pléiotropique: multiples tissus cibles
Excès ou manque de GC: pathologies • Cushing • Addison • Illustre les effets pléiotropiques – Glandes surrénales (1/2/3aire) – Variété de symptômes • Métabolisme, inflammation, reproduction, émotions/cognition…
Axe corticotrope
• Comment ça fonctionne?
corticosterone
Induction de la réponse
• Amygdale, hippocampe
• Exemples:
– Contention: X, tronc cérébral
– Odeur prédateur: BO, amygdale
• Convergent sur hypothalamus
– Noyau paraventriculaire (PVN)
Corticotropin Release Hormone in the PVN
Glandes surrénales (adrenal glands) • Récepteurs ACTH (MCR2) et AVP (V1a ) • Corticosterone = Kendall compound B • Plusieurs composés ont activité ‘glucocorticoïde’ (agonistes GR)
Sécrétion et métabolisme • Oscillations circadiennes et ultradiennes – Sécrétion pulsatile • (In)activation locale (shuttle): – 11b-HSD1 – 11b-HSD2
Mécanismes moléculaires d’action des GC
• Récepteur nucléaire GR (et MR… promiscuité)
• Affecte programmes transcriptionnels
GRE
Ashburner, M. in Developmental studies on giant chromosomes, (ed. W. Beermann) 101–151 (Springer, New York, 1972)Récepteur aux glucocorticoïdes (GR)
• DBD et LBD; AF1 et AF2
– e.g. réponse à signaux endocriens (steroides) et modulation par
signaux membranaires
– intégration
• Coactivateurs/corépresseurs
– Expression tissue-spécifiqueDans le noyau • GRE multi–array – 1200 GRE en tandem – GR-GFP
Régulation de programmes transcriptionnels
• Concentration/dose et cinétique d’induction de gènes
• Vagues d’induction/répression, forment réseaux
ANKRD1 : Ankyrin Repeat Domain 1
AREG : Amphiregulin
ID1 : Inhibitor Of DNA Binding 1
EMP1 : Epithelial Membrane Protein 1
Chen et al., 2012. Incoherent feed-forward
regulatory logic underpinning glucocorticoid
receptor action (PNAS)Glucocorticoid Receptor-Dependent Gene Regulatory Networks (PLoS Genetics)
Dimorphisme sexuel • Taux basal et réponse à stresseur • Selon état hormonal: – Cycle ovarien – Grossesse
Comment étudier les effets de la réponse de stress?
• Ça dépends de la question…
• Modèles
– In vitro/in vivo (agonistes/antagonistes)
– Génétiques (GR, 11bHSD1/2… perte, gain et altération de fonction)
– Aigu (contention, odeurs…)
– Chronique
• Homotypique
• Variable
• Marqueurs
– Moléculaires, physiologiques, comportementaux
• Reproductibilité
– Génétique (souches)
– Environnement (aliment; température)
– Expérimentateurs (-trice)
– Résilience des animauxRôle dans la programmation du phénotype adulte • Manipulation régime alimentaire • Dex, contention (etc) in utero • 11betaHSD2 (placenta) • Soins maternels
Rhythmicity in Mice Selected for Extremes in Stress Reactivity: Behavioural, Endocrine and
Sleep Changes Resembling Endophenotypes of Major Depression
Figure 1. Corticosterone increase in the stress
reactivity test (SRT) of the experimental animals
selected from the seventh generation of the high
(HR), intermediate (IR) and low (LR) reactivity
mouse lines.
Figure 4. Diurnal variation of immunoreactive
corticosterone metabolites (CM) in faecal
samples of high (HR), intermediate (IR), and
low (LR) reactivity males from generation VII
over the 24-h light-dark cycle.Axe corticotrope
• Effets sur les systèmes cibles?
corticosteroneStress : effets sur le CNS
• Dynamique cellulaire, neurogénèse
• Beta arrestine (GPCR)
• Neuromodulateurs (DA, 5-HT) et récepteurs
• Action sur activité électrique
• Comportements:
– Réactivité émotionnelle
– Mémoire (peur)
– Anxiété
– Dépression• Elevated plus maze (labyrinthe en croix surélevé); Open field; NSF • Nage forcée, tail suspension test (helplesness) • Sucrose preference test (anhédonie)
Stress et physiologie sensorielle • Douleur: – Aigu : analgésie – Chronique : hyperalgésie (inflammation) • Vision: – GR exprimé – Electroretinogram (patients depress/fct rétine) • Goût: – GR exprimé – Détection de saveurs (patients depress/gustation)
Stress et olfaction?
Olfaction • Reproduction, nutrition, interactions sociales • Muqueuse olfactive (et bulbe olfactif…)
MO: détection des odeurs
OB
Odour OM
Epithelium:
Olfactory Sensory Neurons
Olfactory
mucosa
Olfactory Ensheathing Cells:
cellules engainantes
Message
• De l’odorant au message
• Un grand nombre de types cellulaires, sujets à plasticitéGlucocorticoïdes et le système olfactif • Accélération du processus de régénération de la muqueuse olfactive après lésion chimique - cependant pas indispensables (Kimura et al., 1991) • Adrénalectomie sans impact sur le comportement olfactif (Doty et al., 1991) • Injection de dexaméthasone diminue la limite de détection de molécules odorantes chez le chien (Ezeh et al., 1992) • Présence des récepteurs dans la muqueuse olfactive par détection de leur ligand radioactif (Kern et al., 1997) • Présence de transcrit codant pour GR et de protéine GR dans la muqueuse olfactive (Robinson et al., 1998)
Glucocorticoïdes et la MO
1:5000 Rabbit serum
1:200 anti GR
MO: Robinson et al., 1998 MO: Nishimura et al., 2002 Foie
• Données essentiellement descriptives ou conflictuelles
(GR=récepteur nucléaire)
• Quel est l’effet d’un stress sur l’olfaction?Modélisation in vivo chez le rat
Odeurs de males étrangers / stressés Isolation
Température, vibrations,
Restriction alimentaire
bruit, lumière
Stress chronique imprédictible et variable (CVS); 18 jours, 2h / jValidation du modèle CVS
*
• CVS : effets consistants avec activation soutenue de l’axe corticotrope
• Phénotype pseudo-dépressif des ratsConséquences fonctionnelles sur l’olfaction :
EOG et apoptose
• CVS : réduction de l’amplitude de dépolarisation et cinétique de repolarisation
pour limonène et hexanal
• Associé à une augmentation de l’apoptose (perte de neurones olfactifs)Muqueuse olfactive : nombre de neurones olfactifs Li et al., 2015 Neuroscience Letters. Reduced amount of Olfactory Receptor Neurons in the rat model of depression
GR dans la muqueuse olfactive? (Glucocorticoid Receptor)
Potentiel pour une réponse aux glucocorticoïdes
GR β tub III S100 + GR S100 + GR
Dexamethasone / RU486, 8h in vitro
mRNA augmenté: Atp1b1
mRNA diminué: Ccl2, ETA, ETB
• GR est exprimé et fonctionnel (OEC?)Le modèle déxaméthasone
2mg/kg, ip, 6h
• Agoniste GR
• Stress aigu
• Supra-physiologique challenge
– Pas de rétrocontrôle
– Non pulsatile
• Reproductibilité
• Effets? adaptationDe retour in vivo : activation aigue de GR Dexaméthasone (2mg/kg ip, 6h) DEX (une dose) réduit l’amplitude de dépolarisation EOG et affecte mRNA
%weigh loss 6h post injection total distance
Open field : anxiété et locomotion/exploration
total distance (arbitrary unit)
8 250
6 200
%weigh loss
4 150
2 100
0 %weigh loss 6h post injection 50 total distance
e
EX
total distance (arbitrary unit)
lin
8 2500
-2
*
D
sa
e
EX
lin
6 200
D
sa
%weigh loss
4 150
2 100
0 50
e
EX
lin
-2 0
D
sa
e
EX
lin
D
sa
%DIST centre %time centre
20 25
n centre area% distance in centre area
20
15
15
10
10
5
%DIST centre 5 %time centre
200 250
e
e
EX
EX
lin
lin
20
D
D
15
sa
sa
15Habituation/dishabituation
Cort et Fluoxetine: effet sur anxiété et dépression
Validation du
modèle de stress
chroniqueEffets sur la sensibilité olfactive
Le stress
chronique réduit
la perception
olfactiveLa neurogénèse du BO impactée, pas la MO Hippocampe Bulbe Olfactif Muqueuse Olfactive
Dans le même sens… • ‘Maternal high-fat diet acts as a stressor increasing maternal glucocorticoids’ signaling to the fetus and disrupting maternal behavior and brain activation in C57BL/6J mice’ • Mères stressées par régime gras: déficits olfactifs? Bellisario et al., 2015. Neuropsychopharmacology 2015
En résumé
• Stress chronique:
– Remodelage de la MO (inflammation?) et BO (neurogénèse)
– Perception olfactive? (quantité vs qualité/valeur)
• Stress aigu:
– Activité des neurones affectée par cellules non neuronale
– Paradoxalement la sensibilité olfactive semble améliorée
Pharmacological DEX
Chronic stress
GRChez les animaux autres que les rongeurs?
When the sense of smell meets emotion :
anxiety-state-dependent olfactory processing
and neural circuitry adaptation (Krusemark et
al. 2013, J Neurosci)
Pacharra et al (2015) trier test and foul smelling
compound
• Induction d’un état anxieux/stressé affecte la perception olfactive
• Nombreuses revues sur ‘dépression-déficits olfactifs’• Interactions environnement-phénotype
– Environnement changeant engendre réponse de stress
• Adaptation, pleiotropie
– Altère la perception de l’environnement et le
comportement (décision, PFC)
• Les hormones agissent sur notre perception
– Bon appétitVous pouvez aussi lire
