TCDD - Nederlandse Vereniging voor ...
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
NUMMER 3
OKTOBER 2016
TCDD T O X I C O L O G I E
SPECIAL THEME
PHARMACEUTICAL TOXICOLOGY
How safe are clinical trials?
é
Lessons from Tegenero and Bial
Mechanism of statin-induced myopathy
é
Laatste nieuws vers van de pers
ICT/EUROTOX 2022
in Maastricht!
NEDERLANDSE VERENIGING VOOR TOXICOLOGIE
Colofon In dit nummer
Toxicologische Communicatie, Data en Documentatie
2 Redactioneel
Bestuur
Voorzitter
F.R. (Flemming) Cassee, Rijksinstituut voor 4 Nieuws van het bestuur
Volksgezondheid en Milieu
Vice-Voorzitter
Juliette Legler (IVM/VU Amsterdam) 5 Annual Meeting and PhD days of the Netherlands Society
of Toxicology 2016
Secretaris
Minne Heringa, Rijksinstituut voor
Volksgezondheid en Milieu 7 Joep van der Bercken award
Milou Dingemans, Universiteit Utrecht, Utrecht
Penningmeester
Peter Theunissen, CBG-MEB 9 Big Data in Toxicology: paradigm shift or hype?
Lid
S. (Suzanne) Heemskerk, UMC St Radboud
Rob Stierum, TNO Kwaliteit van Leven 10 Aio Toxafette
Secretariaat
Minne Heringa, Rijksinstituut voor 11 Toxics 2017 Travel Award
Volksgezondheid en Milieu
Postvak 1, Postbus 1, 3720 BA Bilthoven
E-mail: secretaris@toxicologie.nl 12 Special theme: Pharmaceutical toxicology
Redactie
Femke Affourtit, RPS advies- en ingenieursbureau bv, Delft 16 Toxicologie nu en in de toekomst bij de Universiteit Utrecht
Jacqueline Biesterbos, Nederlandse Voedsel en Warenautoriteit
(NVWA), Utrecht
Martje de Groot, Universiteit Utrecht, Utrecht 19 Promotieladder en Registratie Cie
Harm Heusinkveld, IUF Leibniz Institute for Environmental Medicine,
Düsseldorf, Duitsland
Hedwig Braakhuis, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, 20 Double Interview
Bilthoven
Maaike Steenhof, Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, België
Barae Jomaa, AkzoNobel, Deventer 23 Werk van leden uitgelicht
Webredactie Mechanism of statin-induced myopathy
Samantha Kloet, Wageningen UR, Wageningen
Bestuursvergaderingen 2016 24 Proefschrift promopraatje
24 november Myrthe van den Dungen
Lidmaatschap en Adreswijzigingen
Marjan Sewradj-Mulder 25 Proefschrift promopraatje
Ledenadministratie NVT, p/a KNCV
Postadres: Postbus 249, 2260 AE Leidschendam Jacqueline Biesterbos
tel. 070 - 337 87 97
Via NVT website na inloggen http://www.toxicologie.nl
E-mail: ledenadministratie@kncv.nl 26 Workshop on the EUROTOX Registered Toxicologist (ERT)
- Developments in European education and registration of
Het lidmaatschap wordt automatisch verlengd tenzij de NVT-
ledenadministratie vóór 1 december van het lopende jaar schriftelijk toxicologists
of per e-mail een opzegging heeft ontvangen. Hiervan ontvangt u een
bevestiging.
27 Reisbeursverslagen
Contributie NVT SOT-report
Incl. abonnement TCDD 50,= euro
(extra kosten EEMS: 10,= euro)
Sluitingsdata kopij 2016
17 november
Kopijbus
redactie@toxicologie.nl
Website NVT
http://www.toxicologie.nl
TCDD
Vormgeving
Marleen Mulder
Green Bean Design, Nunspeet
www.greenbeandesign.nl T O X I C O L O G I E
TCDD 2
REDACTIONEEL
Beste lezers,
Wellicht hebben we elkaar reeds gezien of gesproken tijdens mechanisme van spierpijn door statines” heeft
de jaarvergadering in juni of heeft u mijn naam gelezen in het bij verschijning veel aandacht gekregen in de
redactionele stuk van Martje de Groot in de vorige TCDD editie. Zo Nederlandse pers en dit willen we u natuurlijk
niet, dan stel ik me bij deze graag aan u voor. Ik ben Maaike Steenhof, niet onthouden!
een van de drie nieuwe TCDD redactieleden en ben sinds één jaar
werkzaam als toxicoloog bij Janssen Pharmaceutica in Beerse, België. Ook de andere TCDD onderdelen, die niet
Vanuit mijn woonplaats Eindhoven kan ik filevrij reizen naar Beerse direct gerelateerd zijn aan het thema,
(uitgezonderd dagen waarop grenscontroles worden gehouden of een zijn zeer de moeite waard! Zo kunt u in
Door Maaike Steenhof
nieuw tolsysteem voor vrachtwagens wordt ingevoerd). Bij Janssen deze editie het dubbel interview lezen met
ben ik dan ook zeker niet de enige ‘grensarbeider’ en binnen mijn Professor Tinka Murk, Chair of Marine Animal
afdeling zijn meerdere mede-NVT-leden te vinden. Ik ben werkzaam Ecology (Wageningen University) en Juliette
binnen het preklinisch geneesmiddelenonderzoek en een van mijn Legler, Professor of Toxicology and Environmental Health (College
voornaamste taken is het coördineren en rapporteren van in vivo of Health and Life Sciences, Brunel University London). Verder
studies in het kader van ‘algemene toxicologie’. Toen het thema voor kunt u zich tegoed doen aan de Proefschrift-Promopraatjes van
deze TCDD editie werd gekozen, heb ik niet geheel toevallig gestemd Myrthe van den Dungen en mede-redactielid Jacqueline Biesterbos.
voor “Pharmaceutical toxicology”. Hopelijk leest u deze editie met In de AiO Toxafette komt dit keer een jonge ecotoxicoloog aan het
evenveel interesse en plezier als ik. woord. Henrik Barmentlo, een promovendus van het Centrum voor
Milieuwetenschappen Leiden (CML), beschrijft in een notendop
In het kader van het thema vindt u een ingezonden stuk van dr. de focus van zijn onderzoeksproject en vertelt over de ambitieuze
Jan-Willem van der Laan, werkzaam bij het College ter Beoordeling toekomstplannen daarvoor (al nieuwsgierig geworden? Ga dan snel
van Geneesmiddelen. Hij beschrijft het zeer ongelukkig verlopen naar pagina 10!).
fase I-onderzoek met de experimentele geneesmiddellen Tegenero
en Bial (“How safe are clinical trials? Lessons from Tegenero and In de volgende TCDD willen aandacht besteden aan het thema
Bial”). In de rubriek “Toxicologie nu en in de toekomst” komt prof. “Alternatieven voor dierproeven”. Dus werkt u aan een van de drie V’s
dr. Roos Masereeuw aan het woord. Zij heeft op 7 september (Vervanging, Vermindering, Verfijning) of bent u op de hoogte van
jongstleden haar oratie gehouden vanwege haar benoeming tot interessante, nieuwe ontwikkelingen op dit gebied, dan is uw bijdrage
hoogleraar Experimental Pharmacology bij het Utrecht Institute for meer dan welkom! Wij zien graag uw bijdrage in de redactionele email:
Pharmaceutical Sciences (UIPS) van de afdeling Farmaceutische redactie@toxicologie.nl!
Wetenschappen van de Universiteit Utrecht. In het onderdeel “Werk
van leden uitgelicht” kunt u lezen over recent werk van de vakgroep Veel leesplezier namens de redactie,
Farmacologie en Toxicologie van het Radboud Universitair Medisch
Centrum in Nijmegen. Een van hun publicaties “het langgezochte Maaike Steenhof
Heeft u naar aanleiding van deze TCDD
iets toe te voegen of aan te merken,
heeft u ideeën voor een volgend thema,
of wilt u graag een aankomende
promotie of aankomend evenement
aankondigen, neem dan contact met ons
op via redactie@toxicologie.nl. Wij kijken
uit naar uw input.
TCDD 3
NIEUWS VAN HET BESTUUR
Door Flemming Cassee
Nieuws van het bestuur
Na een boeiende en enerveerde jaarvergadering is het bestuur direct aan de slag gegaan met de
toezegging om een werkgroep in te stellen die, op basis van de voorstellen van Paul Scheepers (voorzitter
Registratiecommissie, RT), zich buigt over aanpassingen in de wijze van herregistratie. De essentie,
zoals ook al door Paul in de vorige TCDD was geschetst, is te komen tot een transparante wijze van beoordelen en
dit ook traceerbaar te maken. Dat moet uitmonden in een systeem waarbij de procedure tot herregistratie voor
zowel de RT als de aanvrager makkelijker wordt. Uiteindelijk streven we, denk ik, ook naar een op EUROTOX niveau
geharmoniseerd systeem. Vooral het onderdeel waardering in punten leverde nogal wat zorg op bij een deel van onze
leden. De werkgroep is nu samengesteld uit een brede vertegenwoordiging vanuit de vereniging.
Er is afstemming geweest met het Concilium Toxicologicum (CT) het te onderschrijven want dat is een vereiste.
omdat daar de “Besluiten” worden genomen over de eisen die we Tijdens de huishoudelijke vergadering de gebruikelijk zaken als
stellen aan een geregistreerd toxicoloog. Vanuit het CT zal Martin nieuwe bestuursleden, rapportages van EUROTOX 2015 in Porto, en
van de Berg als technisch voorzitter de werkgroep gaan leiden. voortgang van EUROTOX 2017 in Bratislava. Ook is gestemd voor
De werkgroep krijgt tot taak het huidige voorstel van de RC te Ljubljana, Slovenië voor EUROTOX 2019. Daarnaast werd bekend
herzien op basis van commentaar van de leden, met zo nodig een gemaakt dat de NVT de volledige steun krijgt van EUROTOX om
(ingelaste) ledenvergadering. De werkgroep stuurt een herzien ICT/EUROTOX in 2022 in Maastricht te organiseren. Theo de Kok,
voorstel aan het CT voor “Besluiten” hierover. De werkgroep bestaat Henk van Loveren, Jos Kleinjans en ondergetekende hebben ons
verder uit Catheline den Besten namens het CT, Rob Stierum ‘bid’ in Mérida verdedigd tijdens de business meeting van IUTOX.
namens het bestuur, Paul Schepers namens de RT en vier ‘gewone’ De meeting vond plaats op 6 oktober, net voor het verschijnen van
leden: Marc Ruijten (Crisistox), Lonneke Wilms of Fenneke Linker deze TCDD, en was erg spannend. De NVT had competitie van China
(DSM), Liesbeth Heijink (Astellas) en Jessica Broeders (CTGB). Ik en Taiwan om gekozen te worden als vereniging die ICT 2022 gaat
ga er van uit dat we snel wat horen van het resultaat van deze organiseren. En vooral de Chinezen hadden ook een goede (maar wel
werkgroep. wat lange… ) presentatie. Voor Nederland heeft Theo ons aanbod
gepresenteerd. Na wat gedoe bij het stemmen, werd uiteindelijk
EUROTOX en IUTOX bij het Gala diner door scheidend voorzitter IUTOX Herman Autrup
Een aantal leden ben ik tegen gekomen bij EUROTOX 2016 in Sevilla. bekend gemaakt dat we hebben gewonnen! We kunnen ons gaan
Deze stad was een half jaar geleden gekozen in plaats van Istanbul. voorbereiden op het organiseren van ICT 2022 in Maastricht in
Het congrescentrum zat buiten de stad en omdat er niet echt wat combinatie met EUROTOX.
te zien was in de nabije omgeving en vooral omdat het buiten ruim
boven de 40 (!) graden Celsius was bleven de congresgangers de Tot slot wederom een oproep aan de leden om ook gedurende het
sessies goed bezoeken. Wel was er wat overcapaciteit want in de jaar met ondersteuning van de NVT activiteiten te organiseren voor
grote zaal konden ruim 2000 mensen terwijl er net iets meer dan een breder publiek om de waarde van toxicologie als vakgebied
1000 deelnemers waren. Als je dan vier tot vijf paralelsessies hebt, te promoten. Eerder dit jaar heeft het bestuur van EUROTOX al
wordt het wel erg leeg in zo een groot auditorium. In brede zin een artikel in Toxicology Letters gepubliceerd over dit thema maar
waren de sessies goed opgezet, voor brede doelgroepen en toch dat is in mijn ogen nog steeds preken voor eigen parochie. We
met voldoende wetenschappelijke diepgang. Goed ontvangen HESI moeten het belang ook onder de aandacht blijven brengen van ‘Den
CITE Lecture 2016 door Martin van den Berg “The use of in vitro Haag’ en ‘Brussel’ en ook van andere financiers. We hebben het
models: On the road from hazard to risk assessment”. goed voor elkaar in Nederlands met een prachtige postdoctorale
De postersessies kwamen denk ik wat minder goed uit de verf opleiding, maar als we geen acties ondernemen voorzie ik ook dat
door de zeer kleine ruimte waar de borden onhandig waren bij verschillende universiteiten de aandacht voor de toxicologie zal
opgesteld. Vanuit Nederland goede bijdragen van ‘education verslappen. Ook het bestuur zal in de komende periode dit op de
courses’, workshops en symposia. Vanuit het EUROTOX bestuur agenda zetten.
werd daar ook waardering voor uitgesproken. Helaas is de deadline
voor het indienen van voorstellen altijd 18 maanden voor de start
van de volgende EUROTOX. Dus wie in 2018 in Brussel wat wil Flemming Cassee
organiseren…, begin snel en zorg dat het bestuur de kans krijgt om Voorzitter
TCDD 4
ANNUAL MEETING
Annual Meeting and PhD days of the
Netherlands Society of Toxicology 2016
Positive feedback was received about this year’s Date: June 1-2, 2016
Place: Soesterberg, the Netherlands
Annual Meeting and PhD days. The overall evaluation By Christina Giannakou
Theme: Time: When old meets new
of the conference by the audience was: Very good.
The president of the Netherlands Society of Toxicology, Prof.
dr. Flemming Cassee opened the NVT PhD days and the Annual
meeting 2016. The NVT PhD days started with an inspiring lecture
from Prof. dr. Bas Blaauboer, continued by speed presentations of
current research by PhD- and master students. After audience and
jury voting, four PhD students had a second opportunity to give
a short pitch presenting their topic and compete for the Speed
presentation prize. The first day ended in a musical challenge
travelling with music through time from the 1950’s to today with
guide DJ Marcel van Drunen, Mars Music. (picture 1).
2
Workshops on career and personal development were also part of
the Annual meeting and the PhD days (see website). This year an
interactive workshop was part of the program entitled: “Juvenile
toxicity: are we missing the point?”, given by Dr. Majorie van Duursen,
IRAS Utrecht University and Dr. Jan Willem van der Laan, CBG.
(pictures 3)
1
3
For the toxicologist, time might mean e.g. the duration of an
exposure, waiting until toxic effects are observed, or the risks that
different age groups may face (such as children and elderly) and
the effect that the change of the day/time rhythm can have on the
response of the body. So the initial keynote lecture of the second
day was given by Prof. dr. Bert van der Horst, on our body clock and
toxicity. The selected platform presentations of PhD students at the
third and fourth year introducing their research topics followed and
the session closed with pitches from various sections of the Society.
During both days, members and PhD/master students could present
their research in a poster presentation. (picture 2).
TCDD 5
ANNUAL MEETING
Table 1. Number of attendees Table 2. Prizes awarded during NVT conference 2016 (pictures 4)
NVT conference 2016 Award Winner Research Institute
Total day 1 & 2: 136 Platform presentation Steven Hiemstra Leiden Academic Centre for Drug Research
PhD students: 24 Speed presentation PhD Anke Tukker Institute for Risk Assessment Studies- Utrecht University
Master students: 28 Poster presentation PhD Mireille Sthijns Maastricht University
Speed presentation MSc Emma Kasteel Institute for Risk Assessment Sciences- Utrecht University
Poster presentation MSc Rens van Meijel Radboudumc
Best discussion (new award) Tom van Haaren Radboudumc
4
Table 3. Jury members NVT conference 2016 Table 4. Changes in NVT board members
Jury member Employer Departing members New members
Dr. Joris Lensen Charles River Prof. dr. Juliette Legler, vice-president Prof. dr. Henk van Loveren, vice president
Prof. dr. Juliette Legler Brunel University London Marleen Theunissen, secretary Dr. Milou Dingemans, secretary
Prof.dr. Bas Blaauboer Institute for Risk Assessment Sciences - Utrecht University Dr. Martijn Rooseboom, counciller
dr. Sylvia Notenboom Groningen University
Dr. Peter Theunissen College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG)
Dr. Suzanne Heemskerk Radboudumc
An important subtheme of this years’ annual meeting was devoted
to Toxicologic Pathology organized by Dr. Ruud Woutersen and Dr.
Frieke Kuper from TNO. The title of the mini symposium was “The
future of Pathology in Risk assessment” focusing on the role of
pathology in toxicology and the importance of pathology in risk
assessment.
During the lunch break the Business meeting of the Society took
place where all the members were welcome to attend (Table 1). The
5
day was concluded with an award ceremony (Table 2+3). The NVT
PhD days and the Annual meeting was closed with a reception.
The organizing committee (picture 5)
Thank you very much for joining our annual meeting of this year,
Rob Stierum, Suzanne Heemskerk, Peter Theunissen, Viktoriia
helping to a successful meeting and looking forward to seeing you
Starokozhko, Arné Oerlemans, Floris Groothuis, Christina Giannakou
all again to the next year’s meeting!
TCDD 6
ANNUAL MEETING
Joep van der Bercken award
As a tribute to the neuro-toxicologist professor Joep
van den Bercken from the Utrecht University, the
Dutch Society of Toxicology established a prize to
stimulate research on young toxicologists.
The prize, worth € 1,000, is awarded annually at the annual
meeting of the NVT. The selection of candidates and the award
ceremony takes place under the responsibility of a committee
chaired by the president of the association (Table 5). This year, six
entries that were all of good quality, were assessed (Table 6). The
award committee had a hard time to choose the best thesis as the
topics where rather diverse and across the diversity of toxicology.
Table 5. The review panel of the Joep van den Berken prijs 2016
Panel member University
Prof. Ivonne Rietjens Wageningen University (picture 6)
Prof. Martin van de Berg Utrecht University (picture 7)
Prof. Frans Russel Radboud University Nijmegen (picture 8)
Prof. Willie Peijnenburg University of Leiden / RIVM (picture 9)
Prof. Gerard Mulder University of Leiden (picture 10)
Award winner Bas ter Braak
Prof. Daan Touw University Medical Center Groningen (picture 11)
6 7 8 9 10 11
Table 6. The candidates for the Joep van den Berken prijs 2016
Candidate University Title thesis Promotor(s)
Jia Shao UM Application of omics to immunotoxicology Van Loveren
Joantine van Esterik VU Assessment of the role of early life exposure to Legler en De Boer
endocrine disrupting compounds
Bas ter Braak LUMC Carcinogenicity of insulin analogues Van de Water
Erkai He VU Incorporating toxicokinetics and toxicodynamics in Van Straalen
metal bioavailability
Sjors Schulpen UU The application of mouse and human embryonic Piersma
stem cells
Jochem van der Veen UM Towards an animal-free integrated testing strategy Van Loveren
for the indentification of skin sensitizing chemicals
Altogether the thesis of Bas ter Braak entitled “Carcinogenicity or Insulin Analogues” Thesis cover
has been rated as the best. The jury mentions that "Of all the reviewed theses this is the
most original, well published papers, good mechanistic targets and the thesis has nice
aesthetics and the work is very original."
TCDD 7
ANNUAL MEETING
The thesis
Overview of thesis: The research described in this thesis,
shows that glargine has an increased mitogenic potential,
but that there is no direct evidence that this also leads to an
increased risk of developing cancer in a living organism. All
other commercial insulin analogues were not found to induce
increased cell division as compared to normal human insulin. This
is an original combination of state-of-the-art techniques and original
hypothesis mechanistic approach. Parts of the thesis were published in journals
with good impact. Very original presentation with additional photos to beginning each chapter.
Millions of diabetic patients use insulin-like molecules, also called with the p53R270H/+WAPCre mouse model. This model develops
insulin analogues, to regulate their blood glucose levels. Besides spontaneous human relevant mammary gland tumors in about 50
the improved pharmacokinetic parameters it was found that weeks. We found that frequent injections with insulin analogues
some of these analogues have an increased binding affinity for did not decrease the tumor latency time in this model. Fifty of
the cancer-related insulin like growth factor 1 receptor (IGF1R). these tumors were isolated and via next generation sequencing
Consequently, these molecules might be involved in cancer we found that none of the chronic insulin analogue treatments
initiation and/or progression. To get a better insight into insulin induced genetic instability. In contrast to compounds that were
analogue induced carcinogenicity, we extensively investigated the able to induce the IGF1R in vivo, glargine did not show an enhanced
carcinogenic potential of all clinically available insulin analogues. We glycolysis programming or a sustained proliferative signalling.
demonstrated that one insulin analogue (glargine) induced tumor Overall, we found no compelling evidence that any of the clinical
cell growth via IGF1R activation in human breast cancer cell line available insulin analogue increases breast cancer risk. We think
model. However, in the human body the injected glargine is rapidly that with this research we have contributed to the improvement of
metabolized into M1 and M2, these glucose lowering metabolites did the quality and consistency of the preclinical safety data supporting
not show an increased activation of mitogenic pathways or lead to the development of insulin analogues.
increased cell proliferation. Next we performed in vivo experiments
Bas ter Braak was born in Zelhem, The Netherlands, in 1987.
He obtained both his BSc and MSc degrees in Biotechnology at
the Wageningen University. During his studies he completed
three graduation Master projects (at the Wageningen
University, at the Lisbon Technical University in Portugal and
at the Emory University in the United States). Directly after
completing his studies in 2010 he started working as a PhD
student at the Leiden Academic Center for Drug Research
at the Leiden University, on the project “Carcinogenicity of
insulin analogues”. Bas defended his thesis on June 18th
2015. Since then he is employed as a post-doctoral researcher
at the Leiden University on a project in which cell signalling
reporter stem cell models are established for the mechanistic
understanding of liver disease.
TCDD 8
ANNOUNCEMENTS
Big Data in Toxicology:
paradigm shift or hype?
Join the 1st Joint meeting of the Dutch and Belgian Environmental Mutagen Society
24 November at ‘Diergaarde Blijdorp’ in Rotterdam
It is our great pleasure to invite
you to participate in the joint
meeting of the Belgian and Dutch
Environmental Mutagen Society.
New technologies and data-mining
in (geno)toxicology are rapidly
emerging in the 21th Century.
These assays provide us with ‘Big-
data’ on specific genes, pathways
and molecular mechanisms. The
question remains however, how to
interpret these data in the context
of complex toxicological phenomena
and multifactorial diseases. Hence,
the handling of big data is partly
based upon existing ‘classical’
toxicity endpoints.
The BEMS/DEMS 2016 meeting gathers academic, regulatory and
industrial scientists. This year we especially invite young researchers
in the field of product development, (bio)monitoring, medical and
IMPORTANT DATES:
human/environment safety to present the latest output. During this Registration open: 22th of August
meeting we will build a forum to discuss applied new techniques, Abstract submission deadline: 21st of October
share outcomes and provide support in the interpretation of the Early bird registration deadline: 28th of October
findings. We aim to connect traditional (eco)toxicological outcome
Registration deadline: 16th of November
and the data provided by newest technologies. Can we speak of a
‘paradigm shift’ in human and environmental sciences enhancing
More information can be found on: (provide link)
the way we cope with resources and outcome of today’s societal
health and safety problems? We look forward to welcoming you in
Rotterdam!
Giel Hendriks and Lode Godderis
DEMS chair and BEMS chair
TCDD 9
AIO/OIO TOXAFETTE
De Toxafette
Henrik Barmentlo By Henrik Barmentlo
Stel jezelf voor en vertel over je AiO project: voorspellen lastig. Mijn onderzoek richt zich erop dit probleem
Ik ben Henrik Barmentlo en ik ben nu een jaar geleden op te lossen. Dat wil ik nu proberen door met mijn vakgroep
begonnen aan mijn AiO positie bij de Conservation Biology een situatie te bestuderen in de natuur in plaats van in
groep aan de universiteit van Leiden. Ik omschrijf mijzelf als het lab. Dit houdt in: het uitvoeren van experimenten in 36
een ecotoxicoloog, iemand die de effecten van chemische sloten die door ons onderzoeksinstituut in samenwerking
stoffen op de natuur (in mijn geval waterkwaliteit) vaststelt. met een landschapsarcitect zullen worden aangelegd. Deze
Mijn huidig onderzoek richt zich op de consequenties “proefsloten”, met verschillende waterplanten en -dieren,
van gewasbeschermingsmiddelen (een net woord voor zullen worden aangedreven door de natuur. Zoiets realiseren
bestrijdingsmiddelen) in ons water. Hier wordt uiteraard al is lastig en kostbaar, daarom probeer ik met mijn vakgroep via
veel onderzoek naar gedaan, maar veelal in lab opstellingen. crowdfunding de financiele middelen te werven.
Deze onderzoeken zijn goed vergelijk- en repliceerbaar. Noot van de redactie: de crowdfunding actie is gestart op 19
Maar ze hebben als nadeel dat je veel andere drukken september en loopt tot 31 okotber 2016:
(bijvoorbeeld weersomstandigheden en predatie) die toxiciteit www.steunleiden.nl/projecten/levend-lab. Ook is er een
kunnen beinvloeden, niet goed kunt bestuderen. Dat maakt facebookpagina aangemaakt voor dit onderzoek:
daadwerkelijk de toxiciteit van een bestrijdingsmiddel www.facebook.com/levendlab. Hierbij nodigen we de
geinteresseerde lezer van harte uit om
een kijkje te nemen op (een van) beide
websites!
Waarom ben je juist dit gaan
doen?
Dat is eigenlijk simpel. Ik ben altijd
betrokken geweest met de natuur.
Vijf jaar biologie studeren aan de
Universiteit van Amsterdam heeft mij
laten inzien dat wij mensen simpelweg
niet goed met de natuur omgaan.
Aangezien Nederland een Waterland
is, was het eigenlijk een heel logische
stap om onze waterkwaliteit te gaan
bestuderen.
Wie of wat inspireert je binnen
de toxicologie en wat zou je na
je promotie willen doen?
Ik vind (eco)toxicologie ontzettend
interessant omdat het zo divers en
een ‘black box’ is. Vaststellen wat één
stof op één organisme doet is relatief
gemakkelijk. Maar wat er gebeurd er
met de rest van het ecosysteem als
Huidige situatie Situatie na aanleg ‘proefsloten’ deze soort uitvalt door toedoen van de
TCDD 10ANNOUNCEMENT
Toxics 2017
stof? Deze vragen zijn lastig op te lossen, en dat maakt het voor
Travel Award
mij interessante wetenschap. Ik ben er nog niet uit wat ik na
mijn promotie wil gaan doen. In ieder geval wil ik graag binnen
We are inviting applications for a Travel
de ecotoxicologie blijven. Award for a postdoctoral fellow or non-
fellow postdoctoral trainee to attend
Wat is een grote uitdaging voor het vakgebied
a conference in 2017. The nominations
toxicologie?
Bewustwording. Het lijkt voor zich te spreken dat ons water and applications will be assessed by an
schoon is, al onze chemicaliën bevattende materialen veilig Evaluation Committee presided by the
zijn en we ons geen zorgen hoeven te maken over dergelijke
Editor-in-Chief, Prof. Dr. David Bellinger.
zaken. Maar dit spreekt uiteraard niet voor zich. Ik heb in mijn
onderzoek al veel mensen gesproken hierover en het meest
voorkomende antwoord dat ik heb ontvangen is: “Daar heb ik Candidates’ Requirements:
eigenlijk nooit over na gedacht.” a. Postdoctoral fellow or non-fellow postdoctoral trainee
involved in toxicology research.
Denk je jezelf tegen te komen en hoe ben je van b. Will attend an international conference in 2017 (oral
plan deze tegenslagen op te vangen? presentation or poster).
Dat schijnt wel een beetje bij een promotieonderzoek te horen. c. A
pplicants are required to submit the following
Mocht dit gebeuren, dan zie ik dat ter zijnde tijd wel. Ik probeer documents:
me niet druk te maken voor de dag van morgen. Bovendien – Outline of current and future work (500 words).
heb heb ik tot nu toe gewoon ontzettend veel plezier in mijn – CV, including a complete list of publications.
onderzoek. – The conference he/she plans to attend and the work
that will be presented.
Doorgegeven vraag van Anke Tukker: Wat is het – A letter of recommendation from a supervisor or PI.
leukste dat er tijdens je AiO tijd tot nu toe gebeurd d. P
reference will be given to applicants meeting one or
is? Heb je iets meegemaakt wat je van tevoren niet both of the following requirements:
had verwacht? – commit to submitting a paper based on their
Dankjewel voor de vraag Anke, het is alleen teveel om op te conference presentation to Toxics in the future;
noemen eigenlijk! Tot nu toe vind ik alles ontzettend leuk. Van – demonstrate a commitment to future research or a
les geven, tot stages begeleiden tot, uiteraard, zelf onderzoek professional career in toxicology.
uitvoeren. Wat ik niet verwacht had, is dat ik ontzettend nauw
samenwerk met veel collega’s en we de onderzoeken echt The Award will consist of 800 Swiss Francs.
gezamenlijk uitvoeren. Dit geeft ontzettend veel energie om Please send your applications to toxics@mdpi.com by
verder te gaan. 30 November 2016. The winners will be announced by
the end of January 2017.
Aan welke AiO wil je deze Toxafette doorgeven en
welke vraag zou je hem/haar willen stellen?
Ik wil deze Toxafette graag doorgeven aan Milo de Baat, AiO
bij de Universiteit van Amsterdam. Ik weet dat Milo veel
aan communicatie moet doen in zijn positie. Heb je daar een
strategie voor en lukt dat goed tot nu toe?
TCDD 11SPECIAL THEME: PHARMACEUTICAL TOXICOLOGY How safe are clinical trials? Lessons from Tegenero and Bial In January 2016 the pharmaceutical news was filled with an alarm from France about a clinical trial with volunteers, which led to severe adverse effects and even the death of one of the victims. Within the world of the regulatory authorities the message came in as a shock. How could this happen? What went wrong? Our thoughts did go back to 10 years earlier, when in March 2006 there was a By Jan Willem van der Laan similar alarm in the United Kingdom. Are there similarities between the cases? Medicines Evaluation Board The TeGenero Case On 13 March 2006, six healthy male volunteers received a and revealed the expected pharmacodynamics effects, such as monoclonal antibody in experimental stage TGN1412, and two expansion of the CD4+ and CD8+ T-cells. No signs of toxicity, received a placebo in a Phase 1 clinical trial in the London area. hypersensitivity or other systemic immunological deviations were TGN1412 is a superagonistic monoclonal antibody at the T-cell observed. Therefore, it was decided that a 50 mg/kg/week dose antigen CD28. Within a few hours all six volunteers were taken to could be taken as a No-Observed-Adverse-Effect-Level. With an a hospital intensive care unit. They all suffered from a very severe additional safety factor, the proposed starting dose was set at systemic inflammatory reaction that progressed to multiorganic 0.1 mg/kg. The clinical conditions are described extensively by failure. Since the CD28 protein exhibits a high species specificity Suntharalingam et al (2006). The phenomenon occurring in the in its tertiary structure, cynomolgous monkeys were seen as the human volunteers was characterized with hindsight as related to a most appropriate animals to be used for safety assessment. Cytokine Storm, inducing a cascade of events with blood pressure Standard toxicology studies were conducted under GLP lowering, hemorrhagic events and general deterioration. TCDD 12
SPECIAL THEME: PHARMACEUTICAL TOXICOLOGY
The BIA10-2474 Case memory impairment (two volunteers).
On January 10 2016, a cohort of eight healthy male volunteers were The clinical symptoms suggest that only the central nervous
included (six receiving active treatment and two the placebo) in system was affected. In the most affected volunteer the
the multiple-ascending dose part of a clinical trial in Rennes and cerebrospinal fluid (tested in three subjects) was highly
received the Fatty-Acid-Amide Hydrolase (FAAH) inhibitor coded abnormal with increased spinal fluid protein and the presence of
BIA10-2474. The clinical trial unit was located in Rennes, in the neutrophils, suggesting tissue inflammation, but this was not
western part of France. A single-dose trial (with 64 volunteers, 48 found in the other subjects. Using MRI anomalies were observed
subjects receiving active treatment) was conducted successfully with highly variable intensity, affecting the hippocampus and the
and a multiple-dose part (dosing for 10 consecutive days) was the pons, while in the deceased volunteer also thalamus and cerebral
next step, without separate approval by a Regulatory Authority. It cortex were involved. The phenomena are compatible with a toxic/
is common use for experimental small-molecule pharmaceuticals metabolic process and an inflammatory process was suggested to
nowadays to write just one proposal, including directly the be unlikely.
protocols of the single as well as the multiple dosing part.
Scientific description of BIA10-2474
The disaster started when the first volunteer (after having FAAH is the enzyme degrading anandamide, a lipid acting as
received five daily dosages of 50 mg) was hospitalized in the the signal mediator in the endocannabinoid system. BIA10-2474
evening of 10 January 2016, two others were hospitalized a day was the 8th or 9th FAAH-inhibitor being developed and reaching
later (after having received a sixth dose that morning), a further the Phase 1 stage. FAAH-inhibitors are intended to be used for
two others on 12 January (a day after the last administration), and treatment of neuropathic pain. Its mode of action is based on the
the last volunteer (no symptoms) on January 13. Main symptoms formation of a covalent bond of the hydrolase serine 241 and the
were: very severe headaches in all volunteers, cerebellar syndrome carbamate or urea electrophilic carbon, resulting in an irreversible
in three volunteers, consciousness disorders in three volunteers inhibition. However, in vivo the effect of BIA10-2474 appeared to
ranging from sedation to coma (the deceased volunteer), and be partially reversible. BIA10-2474 exerted a low affinity for its
TCDD 13SPECIAL THEME: PHARMACEUTICAL TOXICOLOGY
target enzyme, which is exceptional as there are 300 members in view there is a risk of overfocus in such cases. In certain respect
the serine hydrolase superfamily. The selectivity for just the FAAH this is also true in the case of Tegenero. It is hardly unavoidable,
is not documented. FAAH-inhibitors from Pfizer or J&J have an though, and can be corrected only after a longer period when
active concentration in the nanomolar range, whereas BIA10-2474 emotions have calmed down.
is only active in the low micromolar range.
The regulatory authorities in the United Kingdom and Europe
A lot more can be said about the pharmacodynamics of the took the Tegenero case very seriously. After evaluation of the case
compound, but it is better to refer to the public data available at itself by or on behalf of the primary responsible authority, the
internet. The Investigator’s Brochure reveals that toxicity studies Secretary of State for Health, the European Medicines Agency and
have been conducted with four different species (mice, rats, dogs its scientific committee the Committee for Medicinal Products for
and monkeys) which is unusual. The company has explained this Human Use (CHMP), took action by writing a guideline. Initially it
by a very delayed start of the First-in-Human trials, leading to was developed as guidance for “high-risk” products, but it is clear
a more complete nonclinical dossier available when conducting that no volunteer in a Phase 1 unit is willing to test a high-risk
the clinical trials. In rats and mice cerebral damage was seen, product.
especially in the hippocampus, but at very high dosages. This
damage, even ad posteriori discussed by the Temporary Specialist The guideline was renamed as “Risk-mitigation” but the
Scientific Committee (TSSC), seems to be common to rodents. association with products at high risk has never disappeared, as is
It was therefore agreed that it could not be taken as a signal, clear from discussions around the BIAL case.
although it was not seen with other FAAH-inhibitors. A relation
between these effects and primary pharmacodynamic properties The way of handling in the Bial case is pretty much the same.
is unclear, but the possibility that a secondary pharmacological The French authorities have evaluated the case in detail and have
effect could be responsible has been insufficiently studied. In reported about this evaluation (link to report). Just before the
monkeys during 4-week studies axonal dystrophy was observed summer the EMA officially announced a small group to evaluate
in the medulla oblongata (spinal bulb) at high dosages (100 mg/ whether the facts around the BIAL case would call for an update
kg/24h). In addition clearly dose-dependent toxicity was observed of the Guideline on Strategies to identify and Mitigate Risks
in monkeys as oedema of the Meissner plexus of the digestive for First-in-Human Clinical trials with Investigational Medicinal
tract. In another study with cynomolgus monkeys one female Products (Link). In the July meeting the CHMP released a Concept
animal died after up-titration over 12 days (9 days with 75 mg/ Paper describing the main issues. The CHMP is not expected to
kg/24h). In a dose-ascending study two animals had to be put evaluate the Bial Case itself publicly, but between the lines of
down for ethical reasons (final dose 250 mg/kg/24h). These the Concept Paper the most important points of criticism can be
premature deaths occurred at very high multiples of the Human identified.
Equivalent Dose (HED). It is, however, not made clear what was
the cause of death in these cases and a relation with treatment May be the most important issue is the statement that the
cannot be excluded. Guideline on Risk Mitigation would have covered also this clinical
trial with BIA10-2474. The fact that TGN1412 as an antibody
was the start of the guideline in 2006, does not mean that its
principles are applicable to monoclonals only (although some
descriptions of factors of risk indeed suggest this).
Another aspect, common to the two cases, is the statement in the
documentation that effects related to primary pharmacodynamics
are not considered adverse (Report of the CSST). This is a frequent
mistake in pharmaceutical toxicology. In many cases adverse
Response of the authorities effects are related to primary or secondary pharmacology. It
Authorities have to take their responsibility in this type of is my personal opinion that the concept of NOEL (or NOAEL
disasters and they usually take measures to prevent repetition. A when focusing on Adverse effects) should be withdrawn from
lot of decisions in this way are “single-case driven”. Although very pharmaceutical toxicology, enabling a real evaluation of the
understandable, and fully justified from a human safety point of positive and negative impact of pharmacodynamic effects. I know
TCDD 14of micromolar, where usual drugs have
affinities in the nanomolar range (i.e.
1000 times more potent), and no data are
present about its potential action to many
other hydrolases or other enzymes.
Conclusion:
It can be clear from the concept paper
that there are more issues that have
been identified, also with respect to the
clinical study design. Not everything can
be solved by increasing prescriptions in
a guideline. It is always important that
the sponsor of the compound, as well as
the competent authority responsible for
approval of a trial take their responsibility
in a natural way, by a thoughtful process
that this is also focusing too much on one aspect of toxicology, in designing the animal studies to establish safety and in designing
and I agree that establishing a dose without adverse effects is a clinical protocol that allows for flexibility in case of unexpected
important. However, in all situations it is important to mention findings. A Guideline should support the thinking process and not
what the character is of the effect that is defined as adverse. replace it.
Simply applying a figure and a number as a safety factor does not
reflect an intelligent scientific approach. After all, we have to keep in mind that over the last decade several
thousands of First-in-human clinical trials are being conducted in
For the Tegenero case the concept of the Minimally Anticipated the EU, and that two clinical trials with serious consequences for the
Biologically Effect Level (MABEL) has been introduced, mainly volunteers are being discussed here (EMA, 2016). In the long run, it is
by the expert group from the ABPI (Association of British important to keep clinical trials safe to get new drugs eventually on
Pharmaceutical Industries). The MABEL is a human dose, an the market without compromising human safety.
anticipated dose to be applied in the human situation.
Therefore, it is important to conclude that the concept of MABEL,
as is emphasized in the Concept Paper, is applicable also in the
case of small molecules.
One of the difficulties in the BIAL case is the dissociation between
References
pharmacokinetics and pharmacodynamics. The company was
not very clear about the character of reversibility, but later on Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, Brett SJ, Castello-Cortes A,
it became clear that the compound irreversibly inhibits the Brunner MD, Panoskaltsis N. (2006) Cytokine storm in a phase 1
FAAH. This means that the strength of the effect is not linearly trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. N Engl J Med.
355:1018-1028.
dependent on the plasma concentration of the drug, and the
duration is dependent on the de novo synthesis of the enzyme
Report of the ANSM Temporary Scientific Committee: ansm.sante.
rather than the reversal of the binding of the drug to the enzyme. fr/var/ansm_site/storage/original/application/744c7c6daf96b141bc
9509e2f85c227e.pdf
The concept paper also indicates that specificity and selectivity
of targets should be better defined under pharmacodynamics. In EMA, 2016. Press Release 27 May, 2016 http://www.ema.europa.
eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2016/05/
the BIAL case the compound is claimed to be a specific inhibitor
news_detail_002538.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
of FAAH leading to an increase of anandamide. However, the
affinity of the drug for the enzyme is in the order of magnitude
TCDD 15REISBEURSVERSLAGEN
Toxicologie nu en in
de toekomst bij de
Universiteit Utrecht
Het Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences legt haar Door Roos Masereeuw,
hoogleraar Experimentele
onderzoeksfocus op zgn. Biopharmaceuticals, gericht op kennis van
Farmacologie bij het Utrecht
de biochemie, vaccins, stamcellen, biomoleculen en voeding. Binnen Institute for Pharmaceutical
de faculteit wordt nauw samengewerkt met scheikunde en biologie, en Sciences van de faculteit
daarbuiten in Utrecht en omstreken met het UMCU, Diergeneeskunde, Bètawetenschappen aan de
Universiteit van Utrecht.
diverse bedrijven en het RIVM.
De afdeling Farmacologie houdt zich bezig met het ontwikkelen, therapie. Patiënten die lijden aan chronisch of eindstadium
begrijpen en valideren van nieuwe concepten voor de nierfalen hebben een ernstig verstoorde nierfunctie. Als gevolg
beheersbaarheid van ziekten door geneesmiddel- en/of hiervan worden afvalstoffen onvoldoende verwijderd uit hun
voedingsinterventies. Met mijn komst naar Utrecht in juni 2015 is bloed. Hoewel dialyse er op gericht is om zoveel mogelijk van
een geheel nieuwe lijn gestart waarbij niet het behandelen van de deze afvalstoffen bij nierpatiënten te verwijderen, kan deze
symptomen van de ziekte centraal staat, maar het aanzetten van behandeling de nierfunctie helaas niet voldoende overnemen. Onder
het weefsel tot volledig dan wel gedeeltelijk herstel of het compleet nierpatiënten die behandeld worden met dialyse blijft de mortaliteit
vervangen van het weefsel. Dit wordt regeneratieve farmacologie hoog (15-20% per jaar), terwijl de kwaliteit van leven relatief laag
genoemd en is een nieuw en complex onderzoeksveld wat vraagt is. Een van de redenen hiervoor is dat dialyse voornamelijk kleine,
om een multidisciplinaire aanpak, maar waar de farmacologische (en niet-eiwitgebonden stoffen uit de bloedcirculatie verwijdert. De
toxicologische) principes nog steeds gelden (1). uitscheiding van grotere, complexe en eiwitgebonden afvalstoffen
is onvoldoende, waardoor deze zogenoemde uremische toxines
Binnen mijn onderzoek staat o.a. het vervangen van de blijven stapelen in het bloed. Hiervan zijn er inmiddels meer dan
nierfunctie bij patiënten met eindstadium nierfalen centraal. honderdvijftig geïdentificeerd, en de afvalstoffen kunnen een
Dit onderzoek is gestart
vanuit het Biomedical Coated
Materials programma Collage
dat in 2008 diverse
onderzoekers samenbracht
in het Biologische
kunstnierproject, kortweg
Biokid. Samen met mijn
collega’s stond ik – toen
nog werkzaam bij het
Radboudumc – voor de
grote uitdaging, om met de
technische universiteiten
van Eindhoven en Twente
en het UMC Groningen te
L-Dopa
werken aan een nieuwe
Uncoated
nierfunctie vervangende
TCDD 16nadelig effect op biologische en biochemische lichaamsprocessen Een fiber van
hebben. (2). Voor de uitscheiding van deze uremische toxines is polyethersulfon
dat bekleed
levend nierweefsel, en in het bijzonder proximale tubuluscellen,
wordt met
nodig. Dit was een ontdekkingen die de Amerikaanse fysioloog
humane niercellen
Homer Smith al in 1953 beschreef in zijn boek ‘Van vis tot filosoof’ vormen samen
(3). In zijn onderzoek naar de adaptatie van de nier tijdens een functioneel
het evolutionaire proces, ontdekte Smith een vissensoort dat nierbuisje. (Jansen
uitstekend in staat is om te leven zonder een glomerulus, het et al. 2015, 2016)
filterorgaan van de nier, maar uitsluitend met nierbuisjes die de
afvalstoffen verwijderen (4).
Het Biokidproject heeft uiteindelijk geleid tot een functionerend,
driedimensionaal nierbuisje, dat bestaat uit een holle buis bekleed om daadwerkelijk het bloed van een nierpatient te kunnen zuiveren.
met een enkele niercellaag. Het werken hieraan ging stap voor Daarnaast is een belangrijke beperking van het gebruik van de
stap. Eerst door het juiste membraan te selecteren dat in het zogenoemde ciPTECs dat deze cellen mogelijk een immuunreactie
lichaam van een patiënt geen ongewenste reactie geeft. We hebben kunnen geven wanneer ze bij patiënten zullen worden toegepast,
gekozen voor polyethersulfon, omdat dit materiaal ook in de huidige of zelfs tumor- en/of oncogeen kunnen zijn. Momenteel doen we
dialysebehandeling als membraan wordt toegepast. Niercellen onderzoek naar de veiligheid en effectiviteit van de nierceltherapie.
hechten niet vanzelf op een synthetisch membraan, daarom hebben Deze Biokid kent vooralsnog een extracorporale toepassing, echter
we eerst een gepolymeriseerde dopaminelaag aangebracht (5). in de toekomst zou een implanteersysteem de voorkeur verdienen
Dopamine vormt in oplossing een polymeer dat o.a. mosselen omdat dit een continue en patiëntvriendelijke oplossing kan bieden.
uitscheiden om zich te kunnen hechten aan rotsen. Bovenop de Ook zal in de toekomst worden gekozen voor het gebruik van
polydopaminelaag wordt vervolgens nog een laagje collageen stamcellen boven een niercellijn bij het opbouwen van een nier of
aangebracht dat van nature in de nier voorkomt en stevigheid nierfunctie-vervangende constructen, want dan kan het lichaam
geeft aan het celmembraan. Tenslotte worden hierop de niercellen van de patiënt zelf als donor worden gebruikt. Dit is mogelijk met
aangebracht. Hierbij hebben we gebruik gemaakt van volledig behulp van geïnduceerde pluripotente stamcellen, gekweekt uit
gedifferentieerde proximale tubuluscellen, omdat die in staat zijn een willekeurige cel van het lichaam en met de unieke eigenschap
om de afvalstoffen uit het bloed te verwijderen (6). om onder invloed van de juiste cocktail aan groeifactoren alle
verschillende celtypen in ons lichaam te kunnen vormen (10),
Deze niercellen zijn afkomstig van een gezonde jonge donor waaronder ook de verschillende celtypen van de nier (11).
en oorspronkelijk zo’n tien jaar geleden geïsoleerd uit urine en
conditioneel geimmortaliseerd (ciPTEC), waardoor een cellijn is In nauwe samenwerking met onderzoekers van het Regenerative
ontstaan (7). Deze cellen zijn eerst uitvoerig gekarakteriseerd op Medicine Center in Utrecht gaan we ons richten op het gebruik
nierfunctionele eigenschappen. In mijn promotieonderzoek en in van deze stamcellen om nieuwe therapieën te ontwikkelen die
de periode daarna had ik al uitgebreid onderzoek naar proximale kunnen bijdragen aan (nier-)weefselherstel. Een van onze recent
tubulusepitheelcellen gedaan, en met name hoe deze cellen gestarte projecten richt zich op de ontwikkeling van implanteerbare
met geneesmiddelen omgaan en wat de cellulaire processen van functionele nierbuisjes die uit stamcellen in een hydrogel zijn
geneesmiddel-geïnduceerde toxiciteit zijn. Voor de uitscheiding van gemaakt en met behulp van een driedimensionale printer in
geneesmiddelen in de urine bevatten de proximale tubuluscellen buisvorm worden geprint. Hiermee kan een orgaanconstruct worden
een variëteit aan transporterende eiwitten (8). Deze kennis konden verkregen met als grootste uitdaging om tot een functioneel
we vertalen naar het Biokidproject, aangezien deze transporters ook weefsel te komen na implantatie. Hiervoor is het noodzakelijk dat
verantwoordelijk zijn voor de verwijdering van de uremische toxines met behulp van bioreactoren het interne milieu zo goed mogelijk
uit het lichaam (9). Met de humane nierbuisjes hebben we recent de wordt nagebootst. In eerste instantie richten we ons dan ook op het
actieve uitscheiding van eiwitgebonden stoffen kunnen aantonen ontwikkelen van mini-organen in een micro-fluidica omgeving. Deze
(6), het ultieme bewijs dat voor behandeling van het uremisch ‘organen-op-chips-technologie’, waarbij miniatuur orgaankweken
syndroom een biologische component noodzakelijk is. aan flowsystemen worden gekoppeld, bieden weefsels de
mogelijkheid om in een driedimensionale structuur te functioneren.
De nierbuisjes zijn een eerste stap in de ontwikkeling van de Een orgaan als de nier is bij uitstek geschikt voor deze technologie,
biologische kunstnier, maar het staat nog ver van een klinische aangezien dit orgaan in het lichaam grote vloeistofstromen kent.
toepassing. Hiervoor is meer onderzoek nodig naar de capaciteit Met deze ‘nier-chips’ kunnen we de factoren bestuderen die
van de buisjes en de hoeveelheid cellen/nierbuisjes die nodig zijn essentieel zijn voor de ontwikkeling tot een goed functionerend
TCDD 17weefsel en onderzoek doen naar effectiviteit en veiligheid van verpakkingsmateriaal voor stamceltherapie te ontwikkelen. Een
geneesmiddelen voor de nier, een toepassing die we in nauwe juiste verpakking van de cellen kan helpen bij het sturen van de
samenwerking met de afdeling Farmacologie-Toxicologie van het stamcellen naar een bepaald weefsel om hier de optimale dichtheid
Radboudumc bouwen (12). te bereiken. Dit kan worden gezien als equivalent aan een maximale
geneesmiddelconcentratie, zoals onder de klassieke farmacologie
Mijn huidige en toekomstige onderzoek beperkt zich niet wordt bepaald. Het gewenste effect is uiteraard volledig herstel
tot de nier. In een recent gestart project van onze afdeling van het weefsel, wat weer afhankelijk is van de celdichtheid. Maar
in samenwerking met Wageningen Universiteit, Danone cellen kunnen na toediening ook migreren naar andere weefsels
Nutricia Research en een aantal andere voedingsmiddelen- en daar ongewenste effecten teweegbrengen. Dit betekent dat
technologische bedrijven wordt gewerkt aan een darm-chip voor een optimale regeneratieve therapie de farmacologische
waarbij effecten van voedingscomponenten op de darmbarrière en toxicologische principes nog steeds in ogenschouw genomen
kunnen worden bestudeerd. Hierbij zullen ook componenten van moeten worden.
het immuunsysteem en de darmflora worden meegenomen,
omdat deze van cruciaal belang zijn voor het behouden van de
darmbarrière. En ook de combinatie van nier en darm ligt in de
toekomstplannen. Recent werd duidelijk dat een toename van
uremische toxines in het bloedplasma van patiënten met ernstig Referenties
nierfalen niet alleen komt doordat de nieren niet goed in staat
1. Christ GJ, Saul JM, Furth ME, Andersson KE. The pharmacology of
meer zijn om deze stoffen uit te scheiden, maar ook omdat de
regenerative medicine. Pharmacological reviews. 2013;65(3):1091-
hoeveelheid uremische toxines die gevormd worden bij deze 133.
patiënten toeneemt. Dit wordt de darm-nier-as genoemd. Er blijkt 2. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J,
een relatie te bestaan tussen de ziekte uremie en een veranderde Vanholder R, et al. Normal and Pathologic Concentrations of
samenstelling en stofwisseling van de darmflora, met een afname Uremic Toxins. JAmSocNephrol. 2012;23(7):1258-70.
3. Smith HW. From fish to philosopher: Summit, N. J., CIBA
van gezonde groepen darmbacteriën en een toename in de
Pharmaceutical Products Inc.; 1961.
productie van uremische toxines. Er is niet veel bekend over hoe
4. Lowenstein J. The anglerfish and uremic toxins. FASEB J.
deze uremische toxines beide orgaansystemen kunnen beïnvloeden 2011;25(6):1781-5.
en om dit mechanistisch te kunnen bestuderen biedt een darm- 5. S chophuizen CM, De Napoli IE, Jansen J, Teixeira S, Wilmer
nier-chip uitkomst. MJ, Hoenderop JG, et al. Development of a living membrane
comprising a functional human renal proximal tubule cell
monolayer on polyethersulfone polymeric membrane. Acta
Daarnaast is de organen-op-chips-technologie ook zeer geschikt
Biomater. 2015;14:22-32.
om ziekteprocessen na te bootsen om zodoende nieuwe
6. Jansen J, Fedecostante M, Wilmer MJ, Peters JG, Kreuser UM, van
geneesmiddelstrategieën uit te kunnen testen, of zelfs om den Broek PH, et al. Bioengineered kidney tubules efficiently
excrete uremic toxins. Sci Rep. 2016;6:26715.
7. Wilmer MJ, Saleem M, Masereeuw R, Ni L, van der velden T,
Russel FG, et al. A novel conditionally immortalized human
proximal tubule cell line expressing functional influx and efflux
transporters. Cell Tissue Res. 2010;339(2):449-57.
8. Masereeuw R, Russel FG. Therapeutic implications of renal
anionic drug transporters. PharmacolTher. 2010;126(2):200-16.
9. M asereeuw R, Mutsaers HA, Toyohara T, Abe T, Jhawar S, Sweet
DH, et al. The kidney and uremic toxin removal: glomerulus or
tubule? Seminars in nephrology. 2014.
10. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T, Tomoda
K, et al. Induction of pluripotent stem cells from adult human
fibroblasts by defined factors. Cell. 2007;131(5):861-72.
11. Takasato M, Er PX, Chiu HS, Maier B, Baillie GJ, Ferguson C, et al.
Kidney organoids from human iPS cells contain multiple lineages
and model human nephrogenesis. Nature. 2015;526(7574):564-8.
12. Wilmer MJ, Ng CP, Lanz HL, Vulto P, Suter-Dick L, Masereeuw R.
Kidney-on-a-Chip Technology for Drug-Induced Nephrotoxicity
Screening. Trends Biotechnol. 2016;34(2):156-70.
Roos Masereeuw bij het uitspreken van de inaugurale rede ‘Zo goed
als nieuw – een andere kijk op de farmacologie’, 7 september 2016.
TCDD 18OVERIG
Promotieladder
Woensdag 5 oktober 2016
Tijd: 10:30 uur
Promovendus: Ruud Bueters
Titel: Multi-hit hypothesis in kidney
development: drug effects and interactions
with extrauterine growth restriction
Locatie: Radboud Universiteit Nijmegen,
Aula, Comeniuslaan 2, Nijmegen
Promotor: prof. Dr. L.P.W.J. van den Heuvel
(KU Leuven)
Copromotor: dr. M.F. Schreuder
Registratie Cie
Inschrijving Register
Voorletters Achternaam Route Besluit Datum inschrijving Datum afloop registratie
K. Beekmann Onderzoeker Toxicoloog 1 25-08-2016 26-04-2021
J.W.H. Biesterbos Onderzoeker Toxicoloog 1 25-08-2016 26-04-2021
N. Xiaoyu Onderzoeker Toxicoloog 1 25-08-2016 26-04-2021
H. Li Onderzoeker Toxicoloog 1 25-08-2016 26-04-2021
S.H.W. Schulpen Onderzoeker Toxicoloog 1 25-08-2016 26-04-2021
M. Meijer Onderzoeker Toxicoloog 1 25-08-2016 26-04-2021
H.M. Braakhuis Onderzoeker Toxicoloog 1 25-08-2016 26-04-2021
D.W. de Lange Onderzoeker Toxicoloog 1 25-08-2016 26-04-2021
J.F. Cooper Deskundige Toegepaste Toxicologie 2 25-08-2016 26-04-2021
F.M. van Otterdijk Deskundige Toegepaste Toxicologie 2 25-08-2016
Inschrijving TiO
Voorletters Achternaam Opleider Datum inschrijving
A.C. Punt Dr. P.J. Boogaard 26-04-2016
H.I. Akhideno Prof.dr. N.M. van Straalen 25-08-2016
S. Suparmi Prof.dr.ir. I.M.C.M. Rietjens 25-08-2016
G. Papadi Prof.dr.ir. I.M.C.M. Rietjens 25-08-2016
E.A. Spronck Prof.dr. M. van den Berg 25-08-2016
TCDD 19DOUBLE INTERVIEW
Humans, the environment
and a Brexit
Professor Tinka Murk, Chair of Marine Animal Ecology at Wageningen University
and Juliette Legler, Professor of Toxicology and Environmental Health at the College
of Health and Life Sciences, Brunel University London discuss pressing topics in
toxicology and international multi-disciplinary research during a double interview
with Barae Jomaa, from the editorial team of TCDD. By Barae Jomaa
BJ: Both of you have varying experience with zebrafish and been fairly successful in finding funding for that so I am somehow
environmental toxicology. Our special theme for this issue at a crossroads between environmental sciences and human health
will be on pharmaceutical toxicology. With that in mind, which is where my research is going and it’s gone.
how relevant are environmental sciences? Most people are
concerned with human health and people dying in clinical BJ: Is that what you are doing at Brunel University?
trials but how concerned are people about what happens in Many readers still know you from your tenure at the Vrije
the environment? Universiteit (VU) and would like to hear about your new
activities.
TM: It is fundamentally different if you talk about people taking
medicine in a trial or to be cured or when you are unintentionally JL: I was at the VU University of Amsterdam for 15 years and then
exposed to toxic compounds. With medicines you are prepared went to Brunel and I continue my research from Amsterdam in
to take more risks or you know that you take a toxic compound Brunel. But the interesting thing about Brunel is that the institute
that, at just the right dose, should cure you. If you don’t take any that I’m in is very much focused on all aspects of the environment
medicine then you expect your food and environment to be safe. that affect human health. So environment in terms of chemical
So it’s a different role for food and environmental toxicology with exposures which my group is focused on but also the sense of
respect to human safety compared to pharmaceutical toxicology. built environment, economic well-being, psychological welfare
The urgency felt for environmental toxicology to protect e.g. polar and the environment. So it’s a really multi-disciplinary group of
bears at Svalbard again is something completely different, although environmental scientists in the broadest sense of the word.
wildlife can be sentinel species indicating what humans may be
experiencing to a lesser extent. BJ: So what are you adding to it specifically because you were
brought in to bring in a certain set of expertise so what is it
BJ: Is it something that you get when you are applying for exactly that you are bringing in?
grants: the relevance of the topic whether it is for humans or
the environment? Does it get different attention? JL: I am bringing in expertise and understanding about how chemical
exposures early on in life affect the whole life-long susceptibility to
JL: In the last 10 years I haven’t done much research that is purely disease. So early environmental origins of disease. This idea is new
for environmental sciences. My research has been about how the there and where the focus used to be very much on the effects of
environment influences human health in the end. I moved a bit chemicals on fish in the environment, at Brunel, there has also been
away from wanting to protect the environment so that we would a move towards understanding how chemicals in the environment
have healthy fish in our waters which is what I used to study more. affect human health.
Not that I am not interested in that anymore but I think that my
research has turned away a bit more towards how important it is to BJ: Tinka, is that something that you both are interested in
have a healthy environment. To stay healthy as humans. I think that because I know that you have been working on epigenetic and
there is a growing awareness that chemicals in our environment I know that this is something that can be affected early on in
don’t only affect the organisms in our environment but they are life?
important for our own health as well. So it’s all interrelated. I have
TCDD 20Vous pouvez aussi lire
