UE5-Cours 10 : Conseil génétique, diagnostic prénatal et préimplantatoire
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UE 5 – Génétique
04/12/17 à 13h30
Pr. Verloes (PUPH)
Ronéotypeur : Luc Dacquay
Ronéoficheur : Galhiane Bodineau
UE5-Cours 10 :
Conseil génétique, diagnostic prénatal et
préimplantatoire
Les diapos contiennent l’ensemble du cours, que le professeur a lu. Pour cela il ne « juge pas
nécessaire de relire la ronéo puisque les diapos sont à disposition sur MOODLE ». L’ensemble de son
cours pourrait tomber à l’examen. Aussi il ne demande pas de recracher le cours mais d’être capable
de l’appliquer sur un cas clinique. Enfin le cours n’ayant pas de plan définit nous avons essayé d’en
créer un cohérent et il a été difficile de ne pas paraphraser les diapos très complètes.
Sommaire
Ronéo 11, cours n°1 Page 1 sur 12-Introduction
I- Conseil Génétique p.3
A- Risque Empirique
B- Hérédité Mendélienne, Difficulté pratique
C- Consultation génétique
D- Test Génétique
E- Notion de Risque
F- Choix des parents devant un risque
II-Diagnostic Prénatal p.8
A- Diagnostic Prénatal Non Invasif
B- Diagnostic Prénatal Invasif
III-Diagnostic Préimplantatoire p.10
IV- Interruption de Grossesse p.11
Ronéo 11, cours n°1 Page 2 sur 12INTRODUCTION
La Génétique médicale est une spécialité clinico-biologique récente, surtout hospitalière. Le champ
d’application de cette spécialité est vaste, concernant :
• Les maladies génétiques, de plus en plus nombreuses (>8000), avec des
conséquences familiales importantes et peu de thérapeutiques disponibles à l’heure
actuelle.
• Les anomalies de développement (>5500 syndromes), traitant de malformations
congénitales, d’handicap mental et de déficience intellectuelle. Ces anomalies ne sont
pas toujours génétiques.
Aujourd’hui, plus de 100 nouvelles affectations en génétique médicale sont découvertes chaque année.
Les consultations génétiques se répartissent en 3 types :
• Pédiatrique et périnatal
• Maladie de l’adulte
• Oncogénétique
I-CONSEIL GENETIQUE
Le conseil génétique est une consultation médicale centrée sur la survenue d’une maladie
génétique ou d’une malformation dans la famille.
Avec différents objectifs :
• Etablir un diagnostic, en expliquer les causes, l’histoire naturelle et la prise en charge.
• Évaluer le rôle des facteurs génétiques et le risque de récurrence.
• Mettre en œuvre une stratégie de prévention.
• Etude des apparentés et diagnostic présymptomatique.
Le conseil génétique concerne plusieurs personnes (le plus souvent un couple) et/ou un individu pas
encore né. Il y a souvent peu de thérapeutique. Le conseil génétique repose en grande partie sur la
prévention avec des interruptions de grossesse et des modes alternatifs de reproduction.
A-RISQUES EMPIRIQUES
Pour un couple non consanguin sans antécédents, il a pourtant un risque empirique de base lié à la
reproduction dans l’espèce humaine.
Risque d’avoir un enfant :
• Porteur d’une déficience intellectuelle : 3% (1/30)
• Porteur d’une malformation sérieuse: 3%
• Combiné: 4 à 5% (Le risque d’avoir l’un ou l’autre)
Ronéo 11, cours n°1 Page 3 sur 12B-HEREDITE MENDELIENNE, DIFFICULTES PRATIQUES
L’hérédité mendélienne est la transmission d’une anomalie génétique lors de la fécondation.
Théoriquement, on étudie et résume la transmission d’une mutation par un arbre de généalogique. On
étudie la généalogie jusqu’à la 3ème génération, au-delà il y a trop d’incertitude pour que l’investigation
soit pertinente.
Ci-dessus les symboles pour réaliser un arbre généalogique.
Cependant, de nos jours, avec les familles de petites tailles il est difficile en pratique de déterminer le
mode de transmission car il y a le plus souvent une seule personne atteinte dans la famille.
De plus pour une même maladie il peut y avoir plusieurs modes de transmission soit en raison d’une
hétérogénéité génétique, soit en fonction de la nature des mutations et de leurs effets.
C- CONSULTATION GENETIQUE :
1) Diagnostic et prise en charge
Les consultations de génétique permettent dans un premier temps de poser un diagnostic et de mettre
en place une prise en charge.
Ce sont des consultations longues (45 min à 1 heure min) au cours de laquelle on réalise :
➢ Une approche diagnostique (pouvant nécessiter plusieurs consultations) permettant de faire :
• L’anamnèse et la réalisation de l’arbre généalogique
• Examen clinique des sujets atteints ainsi que des photographies (témoins objectifs de
l’évolution de la maladie)
• Si besoins, prescription d’examens complémentaires : biologie, génétique, imagerie…
• Eventuellement : bilan complémentaire en hôpital de jour
➢ Conseil génétique
➢ Prescriptions diverses en rapport avec la prise en charge et/ou la coordination des soins. Elles
assurent le suivi multidisciplinaire et coordonné.
Ronéo 11, cours n°1 Page 4 sur 12➢ Soutien psychologique
2) Le Suivi
Qu’il y ait un diagnostic ou non le suivi est important. Les avancées de la science en génétiques sont
suffisamment importantes pour révolutionner rapidement la prise en charge de certaines maladies.
Le suivi se fait de différentes manières :
• Suivi des patients & de la fratrie
-Suivi médical.
-Mise à jour (y compris progrès biologiques) & réévaluation.
• Organisation des investigations familiales par recherche de
- Translocations chromosomiques familiales.
- Maladies AD et XLR (plusieurs générations).
- Maladies AR communes : dépistages des apparentés hétérozygotes.
A la fin de la consultation de génétique on oriente le patient et on coordonne une procédure
thérapeutique (avec d’autre praticiens : les généticiens ne s’occupent pas de la thérapie)
D-LES TEST GENETIQUES
1) Particularité du test génétique
Tout d’abord le diagnostic génétique est une démarche individuelle qui a des conséquences
familiales.
L’examen génétique ne peut être réalisé qu’à des fins médicales, judiciaires ou de recherche
scientifique, et ce uniquement dans des laboratoires autorisés. (Et non par curiosité).
Il existe un conflit d’intérêt entre droit de savoir (pour les apparentés) et secret médical (pour le
médecin). Ce conflit s’est résolu récemment dans le cadre de la loi de bioéthique par l’obligation
légale des patients d’informer les apparentés à risque.
2) Conditions de réalisation d’un examen génétique postnatal
➢ Sujet malade
• Dans tous les cas, par un médecin, après information et recueil du consentement.
• Mineur : consentement parental indispensable.
➢ Sujet sain majeur
• Diagnostic présymptomatique possible.
▪ Un résultat anormal indique un risque morbide élevé.
▪ Par un médecin d’une équipe pluridisciplinaire, après information et
consentement
Ronéo 11, cours n°1 Page 5 sur 12• Diagnostic de prédisposition
▪ Un résultat anormal indique une augmentation légère d’un risque morbide
▪ N’entre pas dans le cadre du diagnostic présymptomatique
▪ Par un médecin, après information et consentement
• Diagnostic de porteur sain
▪ Un résultat anormal n’a pas de conséquence pour la personne, mais seulement
pour sa descendance.
▪ N’entre pas dans le cadre du diagnostic présymptomatique.
▪ Par un médecin, après information et consentement.
▪ De préférence par un généticien.
➢ Sujet sain mineur
• Uniquement si un résultat anormal modifie la prise en charge de l’enfant.
• A un âge adapté aux complications attendues.
• JAMAIS si l’anomalie n’a pas de conséquence morbide dans l’enfance, et qu’il n’y a
pas de mesure préventive à appliquer avant 18 ans.
• Seule exception : si indispensable pour interpréter les données familiales (rare).
Il y a des critères permettant d’identifier les affections graves causées par des anomalies génétiques :
1) Le risque de décès prématuré
2) Le risque de handicap sévère en particulier le risque d’impossibilité
d’autonomie à l’âge adulte
3) La gravité ou le caractère incurable : au regard de l’état des connaissances et
de la littérature au moment de la consultation.
3) Contraintes règlementaires
➢ Tout test génétique (caryotype / étude de l’ADN) est soumis à l’obligation de consentement
signé.
➢ On ne peut pas faire de test génétique à un mineur asymptomatique, sauf si :
• Il y a un bénéfice médical direct pour lui (complication évitable à l’âge pédiatrique).
• Le test est indispensable au conseil génétique de ses parents.
➢ Rendu du résultat :
• Seul le médecin prescripteur de l'examen est habilité à communiquer les résultats de
cet examen à la ou les personne(s) concernée(s).
• Le médecin prescripteur est en charge de l’information à la parentèle.
➢ Découvertes fortuites :
• Le médecin est habilité à informer les patients de tout résultat pouvant avoir une
conséquence clinique (sans rapport avec la prescription) si l’anomalie génétique
fortuitement découverte peut être prise en charge.
• La délivrance d'une telle information ne pourra se faire qu'avec le consentement
exprès du patient
Concerne tous les examens pangénomiques : ACPA – exome
➢ Information des apparentés
• Le patient doit, au cas où une anomalie génétique grave serait diagnostiquée, informer
les membres de sa famille potentiellement concernés. Il est informé, avant la
réalisation de l'examen de cette obligation.
Ronéo 11, cours n°1 Page 6 sur 12• L’information d’un apparenté doit se faire par l’intermédiaire des patients eux-mêmes
• Les patients ont l’obligation d’informer leurs apparentés si la pathologie détectée chez
eux
- Implique un risque morbide pour les apparentés (Maladie dominante a
expression retardée)
- Peut conduire à un conseil génétique pour leur apparenté (hétérozygotes
autosomique récessif ou translocations équilibrées)
➢ Le diagnostic présymptomatique des maladies à expression tardive de l’adulte se fait dans le
cadre de consultations multidisciplinaires spécialisées (cancer, démences préséniles, chorée…)
/ !\ Attention
❖ Ne pas confondre le diagnostic présymptomatique avec dépistage de porteur asymptomatique
(hétérozygote, translocation équilibrée). Le premier sera bientôt symptomatique donc malade
alors que le dépistage concerne les porteurs asymptomatiques.
❖ Le diagnostic présymptomatique ne concerne pas le diagnostic de prédisposition par
identification de facteurs de susceptibilité (variants génétique augmentant le risque de
développer une maladie, avec un risque faible)
E- NOTION DE RISQUE
Pour la plupart des parents, l’aspect quantitatif du risque est moins important que l’aspect qualitatif
(sévérité)
La sévérité “subjective” vécue (par le malade ou ses apparentés) peut être très différente de la sévérité
“objective” du médecin
Echelle “pratique” des risques :
• Risque Faible : < 5%
• Risque Modéré : 5-10%
• Risque Important : > 10%
F-CHOIX DES PARENTS DEVANT UN RISQUE :
Suite à une consultation génétique et avec le diagnostic d’un risque pour leur descendance, les parents
peuvent :
• Prendre le risque de procréer : ils pourront alors bénéficier
- d’un diagnostic prénatal (DPN)
- d’un diagnostic préimplantatoire (DPI)
- ou pas de diagnostic s’il le souhaite.
• Ne pas prendre de risque :
- en s’abstenant
- en adoptant
- en bénéficiant d’un don de gamète
- en bénéficiant d’un don d’embryon
Ronéo 11, cours n°1 Page 7 sur 12Procréation aidée
En France l’aide à la procréation se fait dans des centres dédiés : Les Centres d'Etudes et de
Conservation des Œufs et du Sperme (CECOS). Leurs activités sont encadrées par la loi 2004-800
du 6 août 2004 concernant le don de gamètes (don de sperme ou d'ovocytes) et du don d'embryons.
Le donneur (sperme, ovocytes ou embryons) doit répondre aux caractéristiques suivantes :
• Etre non contagieux avec un caryotype normal.
• Age : 18-44 ans pour les hommes contre pour les femmes 37 ans
• Gamètes issues de couples ou célibataires qui ont déjà au moins un enfant avec un maximum
de 10 grossesses par donneur
• Embryons : couples ayant d’embryons congelés après une FIV pour lesquels ils n’ont plus de
projet parental
• Sperme congelé conservé 6 mois avant utilisation (sérologies de contrôle)
• Ovocytes : vitrification
De plus les CECOS doivent préserver un anonymat dans les 2 sens.
II- DIAGNOSTIC PRENATAL (DPN)
Définition :
"Le diagnostic prénatal s'entend des pratiques médicales ayant pour but de détecter in utéro chez
l'embryon ou le fœtus une affection d'une particulière gravité. Il doit être précédé d'une consultation
médicale de conseil génétique".
Il y a 2 types de DPN : Non invasif et invasif
A- DPN NON INVASIF
Le DPN non invasif est permis par l’échographie (apparue dans les années 80). Permettant :
• Le suivie de la grossesse normale
• La détection de malformation ou de pathologies gravides
Depuis l’examen échographique est soumis à 2 consentements signés par la mère : un pour l’écho de
dépistage et un pour l’examen morphologique du fœtus
L’échographie permet un dépistage efficace des anomalies fœtales, sans danger sur la grossesse.
En France 3 échos de contrôle se font :
• Au 1er semestre : 11-14S
• Au 2ème semestre : 22-24S
• Au 3ème semestre : 32-34S
L’écho renseigne sur le bien-être du fœtus, la croissance fœtale, la présence de malformations
majeures.
Pour le DPN non-invasif il est aussi possible de réaliser une IRM (après 22 SA) et un scanner 3D, en
cas de troubles morphologiques importants.
INNOVATION - DEPISTAGE NON INVASIF : (NIPT)
Principe : la destruction cellulaire fœtale, induit la libération dans le sang placentaire d’ADN fœtal.
Cet ADN libre passe dans la circulation maternelle.
Ronéo 11, cours n°1 Page 8 sur 12A partir de la 7ème SA, il est possible de faire des dosages de cet ADN fœtal circulant dans le sang
maternel.
Il s’agit ensuite d’extraire ADN libre circulant puis de le fragmenter. Le séquençage de tous les
fragments en parallèle, à l’aide du séquençage nouvelle génération est l’étape suivante. On attribue
ensuite chaque fragment à son chromosome d’origine pour évaluer l’excès relatif de matériel.
La spécificité et sensibilité de NIPT >99%.
➢ Analyse quantitative de l’ADN Fœtal circulant : Chromosome surnuméraire
➢ Analyse qualitative de l’ADN Fœtal circulant. Séquences absentes recherchées : recherche
du sexe fœtal via SRY ou le groupe rhésus
Cette technique de dépistage modifie la prise en charge d’une patiente dont l’examen échographique
serait anormal :
• Si les résultats du dépistage sont positifs on oriente la patiente vers un DPN invasif (voir infra)
pour faire le diagnostic.
• Si les résultats du dépistage ne montrent pas d’anomalies, alors pas de DPN invasif. On évite
ainsi un geste invasif et ses risques pour le fœtus.
Cette technique de dépistage n’est pas remboursée par la Sécu mais est relativement accessible (390€)
B-DPN INVASIF
Le DPN invasif et se fait en étudiant des prélèvements. Il est soumis à un consentement maternel. De
plus il y a un risque de mortalité fœtale.
Il y a 3 types de prélèvements possibles : [Chronologiquement]
➢ Choriocentèse :
▪ Prélèvement de villosité trophoblastique sous contrôle
échographique.
▪ Entre 11 et 13 SA (IVG encore possible)
▪ Moins réalisé que l’amniocentèse ~1000/ans
▪ Analyse d’ADN Fœtal par un caryotype de cellules placentaires
(cependant les cellules placentaires ont une instabilité génétique plus
importante)
Il y a 2 types de choriocentèse, transabdominal et transcervical. Les deux prélèvements se font sous
contrôle écho et on les même risque et complication. Risque Fœtal 1-2%
Ronéo 11, cours n°1 Page 9 sur 12Choricenthèse transabdominal Choriocenthèse transcervical
➢ Amniocentèse :
▪ Prélèvement de liquide amniotique, sous contrôle écho
▪ A partir de 15 SA
▪ Analyse d’ADN fœtal par caryotype fœtal
▪ Examen le plus réalisé ~ 35 000 /an
▪ Risque le plus faible : 0,5% (~200 complications/ ans)
➢ Cordocentèse : prélèvement de sang fœtal
▪ Sous contrôle écho
▪ A partir de 20-40 SA
▪ Rarement réalisé (~400/an)
▪ Risque complication : 2-4%
III-DIAGNOSTIC PREIMPLANATOIRE (DPI)
Le Diagnostic préimplantatoire repose sur la fécondation et l’analyse in vitro de de cellules
embryonnaires et de :
• L’analyse de globule polaire si l’anomalie est transmise par la mère prélevé
entre J0 et J1.
• L’analyse de blastomère a J3
• L’analyse de trophectoderme du blastocyte a J5.
Ronéo 11, cours n°1 Page 10 sur 12Avant d’implanter l’embryon pour la grossesse avant J7.
Ce sont les prélèvements de trophectoderme à J5 qui ont les meilleurs résultats.
Le DPI permet des analyses par :
• FISH analyse chromosomique direct
• Analyse de l’ADN par PCR ciblé, PCR multiple ou CGHarray.
Inconvénient de la DPI :
➢ Lourd complexe et cher :
Mise au point nécessaire pour toutes nouvelle mutation, et les délais sont importants
➢ Indications particulières :
• AgeRonéo 11, cours n°1 Page 12 sur 12
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