Approches médicamenteuses du TDAH des Enfants et des Adolescents
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Approches médicamenteuses du TDAH des Enfants et des Adolescents 2 juin 2021 Dr Michel Bader Spécialiste FMH en Psychiatrie et Psychothérapie Enfants, Adolescents et Adultes Privat-docent Faculté de Biologie et de Médecine de Lausanne Médecin agréé – Service Universitaire de Psychiatrie de l’Enfant et de l’Adolescent de Lausanne (SUPEA) Membre de la Société Suisse de Psychanalyse Full Member of the International Psychoanalytic Association
Plan - Introduction TDAH - Traitements médicamenteux TDAH - Stimulants - methylphenidate - dextroamphetamine - lisdexanfetamine - Non psychostimulants - atomoxetine - guanfacine - Cas particuliers & Effets à long terme - Conclusions
TDAH : Signes cliniques 1. Triade symptomatique: - déficit d’attention - hyperactivité - impulsivité 2. Axe neuropsychologique: - fonctions exécutives - « contrôle » 3. Auto-régulation émotionnelle: - labilité émotionnelle - faible tolérance aux frustrations - excitabilité, impatience 4. Conséquences: - rejet familial, scolaire, social - baisse de l’estime de soi
TDAH : Prévalence Les taux de prévalence sont importants : - 2-5% des enfants (DSM-III ou DSM III-R) - 7-8% des enfants aux USA (DSM-IV) - 5.3% des enfants à travers le monde (Polanczyk et al. 2007, 2014) - Les taux de prévalence diminuent nettement si les diagnostics cliniques sont connus : 2-5% d’enfants (DSM-IV)
TDAH : Approches pluridimensionnelles • Informations sur les TDAH (« bibliothérapie ») • Associations de parents (ASPEDAH) • Traitements médicamenteux • Psycho-éducation (parents, enfants, enseignants) • Psychothérapies (TCC, psychodynamique, familiale) • Approches « neurocognitives » • Approches « alternatives » (p.ex. mindfulness, régimes alimentaires, « manteau de plomb », autres) • Prises en charge spécifiques (ergothérapie, logopédie, psychomotricité, etc.) • Approches pédagogiques et éducatives * Considérer les traitements indiqués pour les problèmes associés
Conditions prescription d’un médicament • Evaluation diagnostique rigoureuse • Investigation des conditions développementales et des composantes somatiques (p.ex. données de base et cardio-vasculaire, intervalle QT?, etc.) • Rechercher, évaluer et si nécessaire traiter les comorbidités • Agir sur les circonstances environnementales • Mise en place d’un plan thérapeutique, dont le traitement médicamenteux est l’un des aspects • Evaluer contexte : risques abus / utilisation inappropriée, ambivalence, entourage
Médications du TDAH 1. Stimulants - Methylphenidate: Ritaline, Medikinet, Concerta, Equasym, Focaline (MPH-Mepha, MPH Sandoz) - Amphetamine: dextroamphetanine (Attentin ®), lisdexamfetamine : (Elvanse ®) 2. Atomoxetine (Strattera®) 3. Guanfacine (Intuniv®) (Clonidine - Catapressan®)* 4. Autres inhibiteurs recaptage noradrénaline - Buproprion (Wellbuttrin®)* 5. Pistes nouvelles médications: SPN-812 (Viloxazine®)* *label-off
Stimulants TDAH : Débats • Les psychotropes les plus étudiés en psychiatrie • Recommandation communauté scientifique 1ère approche du TDAH • Enjeux financiers et de santé publique : avec augmentation diagnostics TDAH et prescriptions • Similitudes pharmacologiques amphétamines et cocaïne : risques addiction ? • Polémiques médiatiques et « idéologiques » • Facteur sociétal des « neuroenhancers » dans un « contexte du culte de la performance »
TDAH Surmédication “When I wrote my first paper on ADHD in 1973, there were about 150,000 children with ADHD taking stimulants in the United States. Today it’s over five million! Some of the increase can be attributed to population growth and better diagnoses, but that’s a lot of children,” Alan Sroufe, Amodia, 17.11.2019
Cortese, 2020
From R. Barkley, Scientific American, Sept. 1998, p. 47; Reprinted with permission of Terese Winslow and Scientific American.
Hodgkin et al., Eur Child Adolesc Psychiatry, 2012; 21: 477-492
Pharmacothérapie Rôle correcteur de la médication pour le TDAH comme des lunettes pour le cerveau… Thomas E. Brown, 2013 – Efficacité dans 70-80% cas pour réduire > 50% symptômes du TDAH – Évaluation et suivi médical nécessaire – Avec approche multidisciplinaire
Psychostimulants • Methylphenidate : Ritaline®, Ritaline® SR, Ritaline® LA, Concerta®, Medikinet®, Equasym® • Dexmethlyphenidate : Focalin ® • Dextroamphetamine : Attentin ® (Dexamin ®) • Lisdexamfetamine : Elvanse ® • Amphétamine-dextroamphetamine: Adderrall ®* * prescription label-off
MPH action rapide : pharmacocinétiques • Début d’action environ 20 minutes après la prise et premier pic 30-45 minutes après la prise de MPH (Medikinet®, Ritaline®) • Pic plasmatique maximal observé en 2.4 heures • Demi-vie d’élimination plasmatique MPH 2.9 h • Durée d’action clinique entre 3h – 4h Prises multiples nécessaires (2x-3x/j) • Prise de préférence pendant/après ingestion nourriture pas indispensable Steingard et al., 2019
Dextroamphétamine : pharmacocinétiques • Début d’action 15-20 minutes après la prise et premier pic 30-45 minutes après la prise de DEX (Attentin®, Dexamin®) • Pic plasmatique maximal observé en 3-4 h heures • Demi-vie d’élimination plasmatique DEX 4-6 h • effets > MPH : dose moitié de 2/3 dosage début puis augmentation progressive selon réponse clinique et monitoring effets secondaires • Prises multiples nécessaires (2x-3x/j) • CYP2D6 métaboliseurs différences Steingard et al., 2019
Stimulants courte durée d’action • Effet courte durée • Evaluation dosage efficace par étape • Prise plus flexible • Fluctuations effets on–off dans la même journée (montagnes russes) • Problèmes de compliance (2x-3x/j) • Encadrement par adultes extérieurs famille pour les jeunes enfants • Risques d’abus si écrasable («sniff», injection)
Psychostimulants longue durée action 1. Méthylphénidate • Ritaline SR 20 mg (1-2x/j) retiré du marché Suisse 2020 • Ritaline LA 20 mg, 30 mg, 40 mg (1x/j) / MPH-Mepha • Concerta 18 mg, 27 mg, 36 mg, 54 mg (1x/j) • MPH Sandoz 18 mg, 27 mg, 36 mg, 54 mg (1x/j) • Medikinet MR 5 mg, 10 mg , 20 mg, 30 mg, 40 mg (1x/j) • Equasym XR 10 mg, 20 mg, 30 mg (1x/j) 2. Dexméthlyphénidate (Focaline®) • Focaline XR 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg (1x/j) 3. Lisdexamfetamine (Elvanse®) • Elvanse 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg (1x/j)
MPH longue durée action Durée d’action • Medikinet Retard 8 heures • Ritaline LA 8 heures • Concerta 12 heures • Focalin XR 11-12 heures • Equasym XR 8 heures Proportions IR / LR • Concerta 22 / 78% • Medikinet Retard 50 / 50% • Ritaline LA 50 / 50% • Focalin XR 50 / 50% • Equasym XR 30 / 70%
Stimulants longue durée d’action • Meilleure compliance • Prise unique le matin au domicile (pratique, moins de stigmatisation) • Diminution effet on-off durant la journée • Diminution risques d’utilisation abusive (effets moins rapides et moins intenses) • Possibilité d’ajouter courte durée action pour initier ou/et prolonger effets cliniques
Effets secondaires des stimulants • Effets secondaires liés au dosage • Baisse de l’appétit • Prolongement délai endormissement, insomnie • Céphalées • Irritabilité • Douleurs abdominales • Tics moteurs • Perte de poids • Sensation d’être amorphe, « down », déprimé
Formation du principe actif à partir du LDX Clivage enzymatique du LDX en D-amphétamine, le principe actif1 Hydrolyse Clivage Lisdexamphétamine L-lysine D-amfétamine (promédicament) (principe actif) ● L’hydrolyse enzymatique en L-lysine et en D-amphétamine a lieu surtout dans les érythrocytes1-3 1. Pennick. 2010; 2. Information professionnelle Elvanse®; 3. Shire data on file, SPD489-045 v1
Lisdexamfetamine Elvanse®
Lisdexamfetamine Elvanse® • Prodrug à action différée avec molécule inactive • Enfants, adolescents et adultes TDAH • Prise 1x/jour le matin • Efficacité 12h – 13h • Après absorption rapide par le tube digestif, conversion dans le sang en d-amphetamine active • Posologie adaptée progressivement • Diminution des abus liés aux amphétamines • Prise avec ou sans nourriture, contenu dans liquide ou nourriture Findling et al. 2013; Hodgkin et al., 2012
Profil d’effets indésirables d’Elvanse®1 Enfants et adolescents Adultes ● Très fréquents (≥ 1/10) ● Très fréquents (≥ 1/10) Diminution de l’appétit, troubles du sommeil, Diminution de l’appétit, troubles du sommeil, céphalées, douleurs abdominales supérieures céphalées, sécheresse buccale (enfants), perte de poids ● Fréquents (≥ 1/100 bis < 1/10) ● Fréquents (≥ 1/100 bis < 1/10) Manque d’appétit, agitation marquée, Manque d’appétit, tics (enfants), labilité angoisses, diminution de la libido, affective, hyperactivité psychomotrice, hyperactivité psychomotrice, étourdissements, agression (enfants), étourdissements, agitation, tremblements, tachycardie, somnolence, mydriase, sécheresse buccale, palpitations, dyspnée, diarrhée, douleurs diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales supérieures, nausées, abdominales supérieures (adolescents), hyperhidrose, dys-fonction érectile, irritabilité, éruption cutanée, irritabilité, fatigue, fièvre fatigue, nervosité, augmentation de la tension, perte de poids 1. Information professionnelle Elvanse® 2014
Contre-indications Stimulants • Antécédents d’effets secondaires connus aux stimulants • Glaucome • Maladie cardio-vasculaire • Hyperthyroïdie • Hypertension • Trouble psychotique (relative) • Antécédents d’abus de substance (possible sous surveillance)
En raison de problèmes techniques lors du remplissage de MPH-Mepha LA10 mg Depocaps, il est possible que des capsules soient vides. Des capsules vides peuvent entraîner un effet insuffisant précise le Bureau fédéral de la consommation. Le Matin, Polizei News, 21.01.2020
Stimulants : Interactions • ↑ sérotonine extracellulaire et risque syndrome sérotoninergique • Inhibiteurs-MAO • Antipsychotiques : ↓ effets amphétamines • Antihypertenseurs (beta-bloqueurs): crise hypertensives • Interactions : alcool ↑ concentration d-MPH et ↑ effets subjectifs; lithium, tricycliques, • Augmentation possible effets antidouleurs
Stimulants : Effets positifs • Augmentation concentration & persévérance • Diminution hyperactivité et impulsivité • Augmentation du contrôle cognitif, comportemental et émotionnel • Augmentation efficacité scolaire • Diminution parcours scolaires et formation difficiles • Meilleures relations familiales et avec les pairs • Meilleure intégration sociale • Réduction troubles comportements et antisociaux
Stimulants : Autres effets • Meilleure mémoire de travail • Augmentation langage interne à soi-même (pex se questionner pour résoudre problèmes, métarègles) • Amélioration contrôle moteur (p.ex. écriture) • Amélioration de l’estime de soi • Ouverture, écoute, dialogue • Mieux mettre en mots les émotions • Effets sur les symptômes TDAH dans d’autres troubles (p.ex. spectre autistique)
Risques à long terme des médications • Croissance ? OUI grandeur - poids : quelle importance clinique ? Greenhill et al, 2020; Carucci et al, 2021 • Pression artérielle ? OUI mais le plus souvent minime – facile à monitorer- semble liés à effets pharmacologiques sans persistance Liu et al., 2019 • Abus de substances ? NON si prise contrôlée • Dépression et suicide ? NON • Troubles bipolaires : NON • Psychose: NON Quinn et al, 2017 Krinzinger et al., 2019 Raman et al., 2018
Situations particulières • Jeunes enfants (< 6 ans) : pas d’indication sauf cas particuliers • Tics / Gilles de la Tourette (dosage, non stimulant) • Epilepsie (crises nouvelles ou aggravation antérieures: stop médications comportant risques, réflexion) • Psychoses (stop médication, réflexion) • Anxiété, dépression, TOC, autisme, etc : titration dosage plus lente et contacts réguliers • Ambivalence (parents, proches, patient) • Compliance (adolescents): « oublis », conflit autonomie / efficacité – effets secondaires • Risques d’abus de substance, trafic (ados, adultes) : Vigilance prescriptions Cortese et al., 2013
Stimulants : Réponses cliniques • Aucun profil clinique permet de prédire les effets d’une médication • Aucun lien entre le dosage efficace et la sévérité des symptômes et le poids • Recommandation d’optimiser le dosage selon les patients (début dosage faible, action rapide ou action longue durée selon les guidelines, contacts réguliers au début avec patients et les parents) Huss et al., 2017; Cortese et al. 2018; Cortese, 2020
Non psychostimulants • Atomoxetine – Strattera® • Guanfacine – Intuniv® • Clonidine* – Catapressan® • Bupropion* – Wellbruttin® Zyban® • Nouvelles médications: SPN-812 Viloxazine®** * label off **non disponible Suisse
Atomoxetine: mechanism of action The mechanism of action of atomoxetine in ADHD is thought to be related to its selective inhibition of noradrenaline reuptake Presynaptic neuron Presynaptic neuron Tyrosine Tyrosine Dopamine Dopamine Noradrenaline (NA) Noradrenaline (NA) NA NA NA Atomoxetine NA NA transporter Synaptic cleft NA NA NA Receptor Postsynaptic neuron Postsynaptic neuron Simpson et al. Drugs. 2004;64(2):205-22. Image copyright owned by Eli Lilly and Company.
Proposed effects of atomoxetine in brain regional catecholamine neurotransmission (rat models) posterior parietal cortex NA prefrontal cortex (PFC) NA & DA striatum amygdala nucleus accumbens (NA) NA hippocampus Regions potentially affected by atomoxetine’s action on the NA transporter Bymaster et al. 2002
Atomoxetine - Strattera ® • Inhibiteur recapture noradrénaline présynaptique et renforce transmission neuronale noradrénergique • Pas de potentiel d’abus • Effet après un plus long temps de latence (4-6 semaines) • Prise unique quotidienne matin ou matin & soir • Pic plamastique max 1h-2 h après prise avec demi- durée de vie 5 h • Complications hépatiques très rares (CYP2D6, 93% métaboliseurs lents population caucasienne)
Strattera : Indications - Prescrit en principe en Suisse en deuxième intention TDAH, en première intention dans des situations particulières (p.ex. abus de substance, toxicomanie) - Association possible en bi-thérapie avec un psychostimulant en évaluant par étape les efficacités et tolérabilités respectives (prescription label off)
Atomoxetine - Strattera - instauration du traitement sur 4 à 6 semaines avec dose de départ de 0. 5mg/kg/j, puis augmentation progressive du dosage avant d’atteindre un seuil d’action optimal : en principe 1.2 mg/kg/j jusque 1.4 mg/kg/j ou 1.7 mg/kg/j sans dépasser en principe 80 mg/j > 70 kg poids jusqu’à 100 mg/j - réponse graduelle maximale 10-12 semaines (3 mois) - Monitorer avant/pendant ttt fonction cardiaque - nécessité d’une prise quotidienne régulière sans « pause thérapeutique » Savill et al, 2015
Effets Atomoxetine - Strattera ® • Réduction symptômes TDAH • Augmentation efficacité scolaire • Augmentation estime de soi • Amélioration fonctionnement familial • Amélioration fonctionnement social • Réduction insonmie et endormissement plus rapide • Association efficace avec comorbidités : anxiété et tics >, dépression, troubles du comportement
Atomoxetine – Effets secondaires • Diminution appétit • Vertiges • Somnolence • Douleurs abdominales, nausées • Fatigue, léthargie • Labilité émotionnelle (p.ex. irritabilité, anxiété, dépression, pensées suicidaires, agressivité) • ↑ FC & TA, ↓ appétit poids & taille 2-5 ans puis OK • Complications hépatiques (rares) May & Kratochvil, 2010 Savill et al. 2015; Reed et al., 2016
Guanfacine - Intuniv® Effets sur Agonistes des récepteurs post- synaptiques α- α-2 Agonist DIRECTLY 2Adrénergiques stimulates α-2A receptors corticaux avec action sur noradrenaline et glutamate Augmenterait l’efficacité des réseaux neuronaux au α-2 Agonist DIRECTLY stimulates α-2A niveau du cortex pré- receptors frontal (PFC) et connectivité fronto- amygales Connor al. 2014; Wang et al. 2007
Guanfacine - Intuniv® • Stimulation α2A-adrenoreceptor post-synaptique des épines dentritiques du cortex préfrontal en agissant sur la noradrénaline et le glutamate entraînant un contrôle top-down sur la régulation de l’attention, du comportement et des émotions Connor et al, 2014 • Enfants & adolescents TDAH 3ème choix médication: stimulants et atomoxétine pas suffisamment efficace, mal tolérés ou pas indiqué (effets indésirables, utilisation incorrecte) • Longue durée d’action (24 heures) • Association possible avec stimulants ou atomoxétine
Guanfacine - Intuniv® • Evaluation du risque de somnolence, sédation • Monitoring cardio-vasculaire: évaluation hypotension et bradycardie (anamnèse complète et clinique, ECG) • A contrôler pendant la titration monitoring cardio- vasculaire / fatigue / somnolence • Evaluation prise de poids • Prise très régulière (adhésion « parfaite »)
Guanfacine - Intuniv® • augmentation au minimum après 1 semaine par pallier jusqu’à un maximum de 4 mg/j enfants 6-12 ans et jusqu’à 7 mg/j adolescents 13-17 ans • augmentation par semaine ou par 2 semaines • dose d’entretien recommandée 0.05 – 0.12 mg/kg/j • prise matin ou soir (préférable fatigue journée) • contacts réguliers avec parents & patients • effets rebound hypertension après arrêt • arrêt progressif (1 mg/3-7 j avec contrôle fréquence cardiaque et TA) – si oublis contact médecin
Guanfacine - Intuniv® • Peut améliorer symptômes TDAH et troubles du comportement (ODD, CD) mais pas aussi efficace que stimulants (Barkley) • Efficacité meilleure si comorbidité avec des tics • Peut améliorer troubles du sommeil associés avec TDAH ou stimulants • Association possible avec stimulants (label-off) • Inhibiteurs CYP3A4/5, CYP3A4/5, CYP3A4 (p.ex. jus de pamplemousse, millepertuis) • USA 2009 & Suisse 2019
Effets secondaires Guanfacine • somnolence, sédation (p.ex. début traitement) • fatigue, léthargie • maux de tête • douleurs abdominales, nausées • irritabilité • vertiges • irritabilité • hypotension (bradycadie et syncope rare) • baisse appétit, prise de poids sans effet taille Childress, 2017; Huss et al., 2018; Newcorn et al, 2013, 2016; Wilens et al., 2015
Cas complexes : démarche clinique • Revoir le diagnostic • Echec ou intolérance ou effets insuffisants - réévaluation dosage - envisager autre stimulant - longue durée d’action, ajouter action rapide • Envisager non-stimulant monothérapie • Envisager bi-thérapie médicamenteuse* • Comorbidités peuvent masquer l’effet positif • Ambivalence enfant, parents et adolescent *décision clinique (pas de données d’études de référence)
Raisons interruption médication TDAH • Réduction importante des symptômes et amélioration qualité de vie • Effets secondaires - action inefficace sur les symptômes / réponse sous-optimale - effets secondaires désagréables, pénibles • Stigmatisation sociale • Représentations négatives patient / parents • Communication médecin-patient – parents Gajria et al., 2014
Adhésion médication patients TDAH • Explications claires sur les effets de la médication (dosage, durée effets, effets secondaires, horaire des prises) • Stratégies prises régulières (p.ex. apps, alarmes, notes sur calendrier ou frigidaires) • Prise médication comme faisant partie des routines quotidiennes (p.ex. petit-déjeuner, repas, etc.) • Parents : participation à des groupes de parents, discussions en ligne entre parents, proches ayant un TDAH, • Adolescent : camarades, Internet, réseaux sociaux
- « Malgré l’hétérogénéité des sujets étudiés, des types de recherches, du degré de rigueur méthodologique et des périodes durant lesquelles ces études se sont déroulées, l’évidence est remarquable. » - « L’ensemble des données suggère un impact clinique significatif sur le noyau du TDAH : comportement et attention, mais moins sur la scolarité » Journal Attention Disorders, 2002
Médications TDAH : Effets à long-terme - La majorité des études suggèrent que les traitements médicamenteux du TDAH ont un effet protecteur sur les évolutions pour : troubles de l’humeur, suicidalité, criminalité, abus de substances, accidents et blessures, parcours scolaires et formation. - Et montrent un effet protecteur sur les parcours scolaires professionnels, les accidents et blessures, et les troubles de l’humeur. Boland et al., 2020
MTA-36 mois : trajectoires • Classe 1 : 34% – Amélioration modérée puis progressivement croissante – Effets ttt med significatifs à 3 ans • Classe 2 : 52% – Amélioration initiale importante, maintenue à 3 ans – Effets ttt med initial mais pas du ttt à 3 ans • Classe 3 : 14% – Amélioration initiale importante suivie de détérioration Slide Diane Purper Ouakil Jensen et al. JAACAP 2007 Janvier 2015
MTA Study - Les réponses aux traitements médicamenteux et aux approches comportementales sont observables à court terme – mais les effets à long terme sont difficiles à évaluer. - Il est très important de prendre en considération par rapport aux réponses thérapeutiques : - les modérateurs : p.ex. profils cliniques, troubles associés, contexte familial, état psychique des parents - les médiateurs : p.ex. intensité des traitements, médication, fonctions parentales, interactions familiales Hinshaw et al., 2015
Stimulants Efficacité Long-terme Proportion faible de patients poursuit la médication sur le long terme (MTA 10 ans
Stimulants Efficacité Long-terme - adhérence faible à la prise de médicaments sur la durée - majorité des patients arrêtent la prise de stimulants durant les 4 années après le début de la médication Swanson, 2019; Coghill, 2019 Lichtenstein et al., 2012 - Question: est ce que les médications étaient / sont utilisées efficacement ? Coghill & Seth, 2015 Coghill, 2019
A literature review and meta-analysis on the effects of ADHD medications on functional outcomes - La majorité des études suggèrent que les traitements médicamenteux du TDAH ont un effet protecteur robuste sur les évolutions par rapport à : troubles de l’humeur, suicidalité, criminalité, abus de substances, accidents et blessures, traumatismes cérébral, accidents de voitures, parcours scolaires et formation. - Et démontrent un effet protecteur sur les parcours scolaires professionnels, les accidents et blessures, et les troubles de l’humeur. Boland et al., 2020
Directives Allemandes S3 2018
Directives NICE 2018
CONCLUSION Le choix de la médication est une décision clinique prenant en compte la singularité de chaque patient sans pouvoir s’appuyer sur des marqueurs génétiques et biologiques et des endophénotypes du TDAH pour le choix du médicament et comme prédicteurs de la réponse clinique et des effets secondaires.
CONCLUSION • Les stimulants, l’atomoxétine et la guanfacine sont les médications les plus efficaces pour le TDAH • Leur sécurité est très bien établie • Ils améliorent 70-80% des cas cliniques et normalisent 50-60% de ces cas • Ils peuvent favoriser des évolutions positives • Ils peuvent être pris pendant des années, même jusqu’à l’âge adulte • La majorité des patients arrêtent durant les 4 années suivantes la médication
CONCLUSION Les médications doivent être prescrites dans le TDAH en association avec d’autres prises en charge selon les situations cliniques, les troubles associés et les contextes de vie. La relation avec les patients et les familles est très importante comme l’implication de l’enfant – de l’adolescent dans la prise en charge.
CONCLUSION Les ressources des enfants, des adolescents, des parents et des familles doivent toujours être prises en considération dans l’évaluation et dans la prise en charge au long cours qui joue un rôle très important dans les évolutions.
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