Degré d'avancement des plateformes de génomqiue - Catherine Boileau Département de Génétique
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Degré d’avancement des
plateformes de génomqiue
Catherine Boileau
Département de Génétique
Hôpital Bichat
Contexte général du PFMG2025
M. Vidaud -06 mai 2019
Contexte général du PFMG2025
D. Sanlaville& M. Vidaud -10 avril 2019
D. Sanlaville& M. Vidaud -10 avril 2019
Pour quels patients prescrire un WGS ?
M. Vidaud -06 mai 2019
Comment prescrire et rendre un WGS ?
e-prescription D. Sanlaville& M. Vidaud -10 avril 2019 – Extrait du pré-rapport d’A. Livartowski
e-prescription
Chaque dossier de e-prescription sera associé à :
1. une RCP d’amont dont la composition doit être connue
2. un médecin prescripteur affilié à cette RCP d’amont
3. au moins un généticien ou cytogénéticien agréé pour l’examen
des caractéristiques génétiques et affilié à cette RCP d’amont
4. Une RCP d’aval dont la composition doit être connue (et qui
doit comporter au moins un généticien ou cytogénéticien agréé
pour l’examen des caractéristiques génétiques et affilié à cette
RCP d’aval)
D. Sanlaville& M. Vidaud -10 avril 2019Quel consentement pour un WGS ?
M. Vidaud -06 mai 2019
M. Vidaud -06 mai 2019
M. Vidaud -06 mai 2019
Sur quelle Pf adresser le WGS ?
Contexte général du PFMG2025
D. Sanlaville& M. Vidaud -10 avril 2019
D. Sanlaville& M. Vidaud -10 avril 2019
WGS : que contient le CR du LBM ?
(même modèle pour Auragen ou Seqoia)Résultats rendus par les Pfs
- Le modèle de compte rendu d’examen de biologie médicale pour le WGS-
TRIO Maladies Rares sera commun pour les Pf AURAGEN et SeqOIA
(en cours de finalisation)
- La nomenclature suivra les recommandations d’HGNC pour les gènes et
d’HGVS pour les variants ponctuels.
- La classification des variants suivra les critères et matrices de l’ACMG,
augmentées des recommandations du réseau NGS-DIAG (19/12/2017).
- Seuls les variants pathogènes (classe 5) et probablement pathogènes
(classe 4) ET uniquement liés à l’indication de la prescription font l'objet d'un
résultat.
- Les variants indéterminés (classe 3) seront disponibles sur demande du
prescripteur.
Une ré-analyse des données pourra également être réalisée sur demande du prescripteur auprès du CADRésultats rendus par les Pfs : quid des DS/DI? Ne pas confondre avec les données incidentales (« incidental findings ») : Donnée incidentale (DI) : variation pathogène sans relation directe avec l’indication initiale et de découverte fortuite ð Pas de recherche active avec les données secondaires (« secondary findings ») : Donnée Secondaire (DS) : variation pathogène sans relation directe avec l’indication initiale et recherchée activement en analysant une liste de gènes préétablie. ð Notion de recherche active Liste établie puis modifiée (ACMG SF v2.0) par The American College of Medical Genetics and Genomics
SMAD4 MYLK
Kalia et al., Genetics in Medicine, 2017M. Vidaud -06 mai 2019
Les Pfs dans le contexte général du PFMG2025
LE CAD, C’EST QUOI ?
§ Collecte et annotations des données génomiques
§ Association avec les données cliniques
§ Méthodes d’analyses, calcul associé aux grands volumes
§ Constitution et gestion de bases de connaissances soin-recherche
Services
aux plateformes CAD Services
aux industriels
central
Outils
Plateformes de
de calcul CHU,
Minimum
séquençage
data set
Laboratoire
Variants Données d’analyse
annotés cliniques médicale
Appel de variants VCF
Bases de
Services connaissances et Services
à la clinique à la recherche
de données
F. Lethimonnier -09 avril 2019 38ENJEUX CAD
39
DU
Le CAD va constituer une base de référence pour l’interprétation des génomes et
la recherche en génomique humaine Outil de gestion
des
Parcours de soin consentements
Données soins Chercheurs
Patient Données cliniques
Consentements
CAD
Outil de e-prescription
Cliniciens Les chercheurs
Outil de visualisation exploitent les données
et d’aide à génomiques et les
l’interprétation
Les outils du CAD données de soins des
RCP informent patients ce qui génère le
Plateformes de dynamiquement le développement de
séquençage biologiste de nouvelles analyses à
statistiques issues de disposition du soin
Laboratoire la base nationale
correspondant au
d’analyse profil biologique du Données de
médicale patient. Des outils projets européens
d’aide à la décision
viendront compléter Dans le cadre de
l’aide apporter au projets de recherche (ex :
Dans le cadre du parcours Le prélèvement du patient est biologistes européens), les chercheurs
du soin, les informations du séquencé sur une plateforme. peuvent enrichir les bases
patients sont collectées et Cette séquence est analysée et du CAD avec des données
envoyées au CAD, et l’ADN du traduite en VCF. Le fichier VCF externes
patient est prélevé pour envoi est envoyé au CAD pour
aux plateformes compléter le dossier patient et
servir de référence pour les
analyses futures F. Lethimonnier -09 avril 2019SCHÉMA D’ORGANISATION
40
GÉNÉRALE
Environnement sécurisé HDS pour
les données pseudonymisées mais Vers l’open data
Plateformes de séquençage identifiantes Health Data Hub
…
Synergie et
intégration dans le Environnement
Health Data Hub sécurisé
non HDS,
données non
identifiantes
Espace soin Espace soin miroir Espace recherche Espace recherche
Base de données du CAD et Base de données du CAD et Base de données du CAD et Accès capacité de calculs
services associés services associés services associés, connexion supplémentaires, possibilité
possible à d’autres bases d’extraire des données
Archivage
Archives des données des patients
Echange d’information
après anonymisation
des données
F. Lethimonnier -09 avril 2019POSITIONNEMENT ET PROPOSITION
DE DESIGN DU COPIL DEFIDIAG
42
CEA CHRU CNRS CPU INRA INRIA INSERM INSTITUT PASTEUR IRD
ARIIS CIRAD EFS FONDATION MERIEUX INERIS INSTITUT CURIE INSTITUT MINES-TELECOM IRBA IRSN UNICANCERPOSITIONNEMENT DU COPIL Population à l’étude dans DEFIDIAG: enfants et adultes atteints de DI, quelle que soit la sévérité: Compréhension de ce que sont les DS délicate Séquençage du génome en TRIO: cas index + les 2 parents biologiques (non atteints de DI) ð Proposition aux parents des cas index inclus dans la recherche, de rechercher les données secondaires à partir de leurs propres données de génome Possibilité de proposer un test pré-symptomatique secondairement à leur enfant si les parents/responsables légaux de l’enfant consentent spécifiquement à cette analyse sur les données de génome de l’enfant et dans le cadre du respect de la législation française (chez le mineur dans les cas où il existe un bénéfice immédiat pour l’enfant, ou chez le majeur dans les autres cas). ð Design original, qui n’a jamais été proposé dans les études publiées, et qui permet de ne pas être en conflit avec les règles du diagnostic présymptomatique chez les mineurs 43
POSITIONNEMENT DU COPIL
Dans ce projet, aucune donnée incidente ne sera rendu chez le
propositus, uniquement les variants en lien avec ses symptômes
Les données de WGS des parents seront analysées uniquement :
- pour connaître le statut hérité ou de novo de variants identifiés chez le
propositus
- Sur la liste stricte des gènes sélectionnés pour les données
secondaires, en cas d’accord avec cette recherche.
Avec un taux d’adhésion de 80 %, on peut attendre environ 40 DS+
sur l’ensemble de l’étude DEFIDIAG
44POSITIONNEMENT DU COPIL
Liste de gènes : liste ACMG
Ø Difficultés de mettre en place des groupes d’experts pour définir
une autre liste
Ø Cette liste a fait l’objet d’expertises publiées
Ø La question des maladies a révélation tardive est celle qui fait le
plus débat en termes d’analyse bénéfice-risques
45Atteinte Prédisposition Atteintes Hyperthermie Maladies
cardiaque aux cancers vasculaires maligne métaboliques
MYH11 BRCA1 COL3A1 RYR1 GLA
ACTA2 BRCA2 TGFBR1 CACNA1S APOB
TMEM43 RET TGFBR2 LDLR GT bio experts contactés
DSP BMPR1A TGFBR1 PCSK9
PKP2 SMAD4 TGFBR2 OTC C Houdayer
DSG2 TP53 SMAD3 ATP7B P Richard
DSC2 MLH1 FBN1
A Barlier
SCN5A MSH2 TGFBR1
RYR2 MSH6 AP Gimenez-Roqueplo
LMNA PMS2 C Acquaviva
Liste ACMG MYBPC3 APC B Parfait
MYH7 MEN1 C Boileau
59 gènes TPM1 RET N Hanna
MYBPC3 RET
J Rendu
PRKAG2 MUTYH
TNNI3 SDHD
MC Malinge
MYL3 SDHAF2 N Roux Buisson
MYL2 SDHC ...
ACTC1 SDHB
TNNT2 STK11
KCNQ1 MUTYH
KCNH2 PTEN
SCN5A RB1
Animateurs GT
VHL
WT1 P Saugier et B Gerard
TSC1
TSC2
NF2
46POSITIONNEMENT DU COPIL
Un groupe d’experts biologistes « données secondaires » a
été constitué
il a pour objectif
Ø D’amender la liste ACMG de certains gènes (difficultés
d’interprétation, gène peu connu, pas d’expertise clinique ou
biologique en France ...)
Ø Pour certains gènes, de restreindre l’analyse à une liste de
variations précises ou d’une catégorie de variants
Ø De constituer une base d’information permettant de faciliter
l’analyse des gènes
Ø De constituer le groupe d’expert pour la validation des variants de
classe 4 ou 5 identifiés pendant ce projet
Ø D’identifier le cas échéant les experts cliniciens spécialistes de
pathologies rares pour aider la prise en charge en aval des
patients
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