DIRECTIVES RELATIVES À LA CONDUITE D'ÉVALUATIONS DE L'EFFICACITÉ VACCINALE DANS LE CONTEXTE DES NOUVEAUX VARIANTS DU SARS-COV-2
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Directives relatives à la conduite d’évaluations
de l’efficacité vaccinale dans le contexte des
nouveaux variants du SARS-CoV-2
OR IEN TAT IONS PROV IS OIR E S
22 JUIL L E T 2021
Addenda à l’Évaluation de l’efficacité des vaccins
contre la COVID-19 : orientations provisoires
PRÉPAR AT ION DES PAYS E T LIVR AISONDirectives relatives à la conduite d’évaluations de l’efficacité vaccinale dans le contexte des nouveaux variants du SARS-CoV-2 OR IEN TAT IONS PROV IS OIR E S 22 JUIL L E T 2021 Addenda à l’Évaluation de l’efficacité du vaccin contre la COVID-19 : orientations provisoires
L’OMS continue de surveiller de près la situation pour détecter tout changement susceptible d’affecter ces directives provisoires. En cas de changement au niveau des facteurs, l’OMS publiera une nouvelle mise à jour. Dans le cas contraire, ce document d’orientation provisoire expirera 2 ans après sa date de publication. © Organisation mondiale de la Santé 2021. Certains droits réservés. Ce travail est disponible sous la licence CC BY-NC-SA 3.0 IGO. WHO/2019-nCoV/vaccine_effectiveness/variants/2021.1 Conception et mise en page par L’IV Com Sàrl, Suisse Traduction par Octopus Translations. L’OMS ne saurait être tenue pour responsable du contenu ou de l’exactitude de la présente traduction. En cas d’incohérence entre la version anglaise et la version française, la version anglaise est considérée comme la version authentique faisant foi.
Table des matières
Remerciements.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . iv
Abréviations. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . v
1. Introduction.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
2. Surveillance des nouveaux variants. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
3. Déclencheurs précoces de l’efficacité vaccinale réduite contre les nouveaux variants. . . . . . . . . . . . 3
3.1 Les cas de percée vaccinale et les nouveaux variants.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
3.2 L’évolution de l’épidémiologie de la COVID-19 comme indication possible d’une réduction
de l’efficacité vaccinale face à de nouveaux variants. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
3.3 Évaluation de la méthode de sélection à l’aide de cas de percée pour déterminer si l’efficacité
des vaccins pourrait être plus faible que prévu dans le contexte des nouveaux variants. . . . . . . . . 4
4. Approches basées uniquement sur les cas pour l’évaluation de l’efficacité vaccinale par
rapport aux nouveaux variants. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
4.1 Comparaison de la prévalence des variants chez les cas vaccinés et les cas non vaccinés. . . . . . 9
4.2 Analyse granulométrique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
5. Évaluations complètes de l’efficacité vaccinale face aux nouveaux variants. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
5.1 Évaluation de l’efficacité du vaccin contre la COVID-19 dans le cas de la co-circulation d’un
nouveau variant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
A. Lorsque la majorité des cas ont une caractérisation génomique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
B. Lorsqu’une majorité de cas n’a pas de caractérisation génomique.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
5.2 Évaluation de l’efficacité du vaccin contre la COVID-19 lorsque le nouveau variant est la
souche circulante prédominante. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
6. Considérations analytiques pour le séquençage génomique lors de l’estimation de
l’efficacité vaccinale face aux nouveaux variants. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
7. Biais dans les études sur l’efficacité vaccinale face aux nouveaux variants.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
8. Conclusion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Références. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
iiiRemerciements
Cet addenda a été rédigé par les personnes suivantes, classées par ordre alphabétique :
Natasha Crowcroft (Département de la Vaccination, des vaccins et des produits biologiques de l’OMS)
Daniel Feikin (Département de la Vaccination, des vaccins et des produits biologiques de l’OMS)
Brendan Flannery (CDC des États-Unis)
Rebecca Kahn (Université de Harvard)
Esther Kissling (Epiconcept)
Maria Knoll (Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health)
Marc Lipsitch (Université de Harvard)
Olivier Le Polain de Waroux (Programme d’urgence sanitaire de l’OMS)
Walt Orenstein (Université Emory)
Minal Patel (Département de la Vaccination, des vaccins et des produits biologiques de l’OMS)
Morgane Rolland (Walter Reed Army Institute of Research)
Marta Valenciano (Epiconcept)
Jennifer Verani (CDC des États-Unis)
Nous remercions les personnes suivantes travaillant à l’OMS pour leurs avis et commentaires sur une
ébauche antérieure : Brett Archer, Boris Pavlin, Lorenzo Subissi, Jillian Sacks et Mick Mulders.
ivAbréviations
MAPI manifestations adverses post-immunisation
aOR rapport de cotes ajusté
SDRA syndrome de détresse respiratoire aiguë
aRR risque relatif ajusté
ARU taux d’attaque chez les personnes non vaccinées
ARV taux d’attaque chez les personnes vaccinées
CaCo étude de cas-témoins
CEM suivi des événements liés à la cohorte
CEPI Coalition pour la préparation aux épidémies et les innovations
IC intervalle de confiance
CLIA immuno-essais par chimiluminescence
BPCO maladie pulmonaire obstructive chronique
COVID-19 maladie à coronavirus 2019
TAD tension artérielle diastolique
ECMO oxygénation par membrane extracorporelle
ELISA essai immuno-enzymatique
ERC comité d’examen éthique
EUA Autorisation d’utilisation d’urgence
EUL Liste d’utilisation d’urgence
Hib Haemophilus influenzae de type b HMO
ICU service de soins intensifs
ILI syndrome grippal
IVIR-AC Comité consultatif sur la recherche pour la mise en œuvre de la vaccination et des vaccins (OMS)
LFI immunochromatographie
PRFI pays à revenu faible et intermédiaire
TLR voies respiratoires inférieures
NPI interventions non pharmacologiques
RDD concept de discontinuité par régression
rRT-PCR réaction de polymérisation en chaîne par transcription inverse
VRS virus respiratoire syncytial
SAGE Groupe stratégique consultatif d’experts sur la vaccination (OMS)
SARI infection respiratoire aiguë sévère
FFS tension artérielle systolique
SES statut socioéconomique
STROBE Renforcement de la notification des études par observation en épidémiologie
TND cas-témoin par test-negative design
URT voies respiratoires supérieures
CDC des Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis
États-Unis
VAED maladie aggravée par la vaccination
EV efficacité vaccinale
OMS Organisation mondiale de la Santé
v1. Introduction
L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a publié des définitions de cas pratiques pour les variants
d’intérêt (VOI) ( ) et les variants préoccupants (VOC) (1) du SARS-CoV-2. Les VOC sont des variants de SARS-
CoV-2 avec une augmentation de la transmissibilité ou un changement préjudiciable dans l’épidémiologie
de la COVID-19, une augmentation de la virulence ou un changement dans la présentation clinique de la
maladie, ou une diminution de l’efficacité des mesures de santé publique et sociale ou des diagnostics,
vaccins ou traitements. À mesure que la pandémie progresse, de nouveaux variants feront probablement
leur apparition, en particulier dans les zones et les groupes à forte incidence et à faible couverture
vaccinale. Des études de biologie génomique et structurelle, des études animales et des épreuves de
neutralisation in vitro peuvent suggérer des preuves indiquant une efficacité vaccinale réduite face à
un variant spécifique. Cependant, l’efficacité réduite d’un vaccin dans le cadre de la protection contre
l’infection et la maladie due à un variant chez l’homme fournit la preuve la plus solide. Dans de rares
cas, un nouveau variant peut être en circulation au moment de l’essai contrôlé randomisé d’un nouveau
vaccin, comme ce fut le cas pour le variant Beta (B1.351) en Afrique du Sud pour plusieurs vaccins (2-4).
Une efficacité vaccinale plus faible contre un variant par rapport à d’autres souches lors d’un essai
randomisé fournit les preuves de la plus haute qualité. Le plus souvent, cependant, de nouveaux variants
apparaissent après la réalisation d’essais cliniques ou dans différents endroits, et la plupart des données
épidémiologiques sur les performances du vaccin contre de nouveaux variants proviennent d’études par
observation de l’efficacité vaccinale (EV).
L’OMS a récemment publié des directives provisoires sur les meilleures pratiques pour entreprendre des
évaluations de l’efficacité des vaccins : Évaluation de l’efficacité du vaccin contre la COVID-19 : Directives
provisoires. 2021 ( ) (5). Ces recommandations s’appliquent toujours à la réalisation d’évaluations de
l’efficacité des vaccins contre de nouveaux variants. Néanmoins, les évaluations de l’efficacité des vaccins
contre de nouveaux variants peuvent nécessiter des approches non décrites dans les directives provisoires.
Cet addenda traite des aspects de la conduite d’évaluations de l’efficacité vaccinale pour les nouveaux
variants.
12. Surveillance des nouveaux variants
La surveillance épidémiologique systématique doit être associée à la caractérisation génomique des
virus pour l’évaluation de l’EV contre de nouveaux variants. L’OMS a publié des directives provisoires
sur la surveillance de la COVID-19 et le séquençage génomique des isolats de virus (6, 7). L’OMS publie
des directives actualisées sur la surveillance des variants du SARS-CoV-2, qui mettent l’accent sur l’ajout
du séquençage génomique à la surveillance de routine, l’échantillonnage des cas pour le séquençage
génomique, la notification de nouveaux variants et les implications des variants circulants sur la santé
publique et les mesures de contrôle de la transmission (8). La surveillance continue de routine de la
COVID-19 peut générer des signaux indicateurs de la présence éventuelle d’un nouveau VOC/VOI circulant
au sein de la population. Cela peut inclure une incidence accrue de COVID-19, des taux d’hospitalisation
ou de mortalité parmi les cohortes vaccinées ou une fréquence et une taille accrues des épidémies de
COVID-19, en particulier au sein des populations hautement vaccinées.
De plus, les taux croissants de résultats de tests invalides ou d’échecs de tests pourraient indiquer
l’existence de mutations au niveau du virus, qui empêchent sa détection par des tests de diagnostic. De
même, des résultats de test inattendus, par exemple un test antigénique négatif chez une personne ayant
une charge virale élevée déterminée par un test des acides nucléiques, pourraient indiquer qu’un variant
n’est plus détectable par le test de détection des antigènes. Bien qu’il existe de nombreux facteurs qui
influencent les résultats des tests, l’un de ces aspects peut être la présence de variants.
L’OMS a publié deux documents d’orientation provisoires pour le séquençage génomique du SARS-
CoV-2 afin d’aider à identifier les mutations parmi les virus en circulation (6, 9). Le séquençage du génome
entier ou le séquençage ciblé du gène S permettent d’identifier et de caractériser l’évolution du virus et
la circulation des variants. De plus, il existe des tests d’amplification des acides nucléiques (TAAN), tels
que les tests PCR, qui peuvent détecter spécifiquement les polymorphismes nucléotidiques simples
(SNP)/mutations caractéristiques des VOI/VOC. Selon le contexte, les résultats positifs de ces tests de
dépistage de mutations peuvent être indicatifs d’un variant spécifique, mais ils ne sont pas confirmatoires.
Par conséquent, tous les sous-ensembles d’échantillons positifs ou au moins l’un de ceux-ci doivent
être référés pour séquençage afin de confirmer la présence d’un variant spécifique. Diverses stratégies
d’échantillonnage pour la caractérisation génomique des échantillons provenant de la surveillance de
routine ont été proposées, mais dans tous les cas, l’approche de l’échantillonnage doit être systématique,
représentative des groupes d’âge, de la géographie et de la gravité clinique, continue et opportune afin
que les variants puissent être identifiés tôt et en proportion à leur répartition dans la population. La
collecte de métadonnées sur les échantillons à séquencer à partir des cas est importante et doit inclure
la date et le lieu, les caractéristiques du patient, si un cas est importé ou dû à des transmissions locales,
la présentation clinique et, si possible, les mesures de la gravité du cas. Une surveillance des cas est
également nécessaire pour déterminer le statut vaccinal des cas. En ce qui concerne les cas de percée, le
type de vaccin et la date de la vaccination doivent être mentionnés pour évaluer si une évasion immunitaire
de l’immunité vaccinale pourrait se produire.
Les quatre VOC ont remplacé les autres variants circulants en l’espace de quelques mois dans les pays
où ils ont été détectés en premier, et cette tendance se répète dans d’autres pays. Une récente analyse
de ces variants montre qu’ils ont une transmissibilité de 29 à 97 % supérieure par rapport aux souches
d’origine (10). Cependant, il n’est pas clairement établi si l’introduction de ces VOC dans d’autres pays
conduira nécessairement à un remplacement rapide des virus en circulation dans la mesure où cela dépend
probablement de la prévalence d’autres variants. Par exemple, le variant Beta a circulé à de faibles niveaux
en Israël puis a disparu dans un contexte de prédominance du variant Alpha et de couverture vaccinale
élevée ; tandis qu’au Qatar, le variant Beta est devenue la souche dominante et qu’au Royaume-Uni, le
variant Delta a remplacé le variant Alpha (11, 12).
23. Déclencheurs précoces de l’efficacité
vaccinale réduite contre les nouveaux variants
3.1 Les cas de percée vaccinale et les nouveaux variants
Des cas de percée vaccinale devraient se produire indépendamment de la souche virale, car aucun vaccin
n’est efficace à 100 %. Les cas de percée ne doivent pas nécessairement être considérés comme un échec
du vaccin. Cependant, les cas de percée vaccinale peuvent signaler une efficacité vaccinale réduite face
à des virus émergents. Une infection par percée asymptomatique se définit comme la détection de l’ARN
ou de l’antigène du SARS-CoV-2 dans un échantillon respiratoire prélevé sur une personne ne présentant
aucun symptôme de type COVID pendant une période supérieure ou égale à 14 jours après l’administration
de la dernière dose recommandée de la série vaccinale. Un cas de percée symptomatique se définit comme
la détection de l’ARN ou de l’antigène du SARS-CoV-2 dans un échantillon respiratoire prélevé sur une
personne présentant des symptômes de type COVID pendant une période supérieure ou égale à 14 jours
après l’administration de la dernière dose recommandée de la série vaccinale. Les modèles de cas de
percée vaccinale dus à de nouveaux variants peuvent dépendre de la réponse immunitaire individuelle
à la vaccination, comme indiqué ci-dessous.
A. L’échec de la primovaccination [réponse immunitaire insuffisante pour la protection]. Pour des
raisons inconnues, certaines vaccinations peuvent échouer totalement à déclencher une réponse
immunitaire protectrice chez une proportion de personnes vaccinées. Ce phénomène est le plus
souvent associé aux vaccins vivants atténués, tel que le vaccin contre la rougeole, mais il peut également
se produire avec n’importe quel vaccin vivant ou inactivé. L’échec de la primovaccination peut survenir
pour d’autres raisons ; par exemple en raison de ruptures dans la chaîne du froid, de dommages au
vaccin avant l’administration, d’une administration inappropriée ou d’une immunodéficience sous-
jacente chez le receveur. Pour de nombreuses personnes dont la primovaccination a échoué, la cause
est inconnue. Ce mode d’échec pourrait advenir, peu importe le variant auquel l’individu est exposé,
car il relève d’un échec à générer une réponse immunitaire.
B. Les maladies modifiées par la vaccination. Les réponses immunitaires individuelles peuvent ne pas
être à même de prévenir l’infection ou la maladie, mais elles peuvent néanmoins réduire le nombre de
symptômes ou la probabilité d’évènements graves. Les réponses immunitaires individuelles peuvent
être suffisamment fortes au début pour prévenir toute infection ou maladie, mais s’atténuer avec le
temps et prévenir uniquement la maladie grave qui survient quelque temps après la vaccination.
Cependant, un nouveau variant pour lequel la réponse immunitaire initiale du vaccin est plus faible
pourrait échapper à la réponse immunitaire à un vaccin juste après la vaccination, ce qui renforcerait
la gravité des infections émergentes survenant peu après la vaccination.
C. Les vaccins à « seuil d’exposition ». L’efficacité des vaccins et la fréquence des cas de percée vaccinale
peuvent varier en fonction du niveau d’exposition. Par conséquent, l’enquête sur les cas de percée
vaccinale doit inclure le contexte, la proximité du contact, l’épidémiologie locale et d’autres facteurs
environnementaux susceptibles d’influencer le niveau d’exposition des individus ou des groupes. De
nouveaux variants préoccupants semblent être plus transmissibles, en partie en raison d’une charge
virale et d’une réplication accrues (13, 14). De plus, les titres d’anticorps de neutralisation nécessaires
pour se protéger contre certains nouveaux variants (par exemple, les variants Beta et Delta) sont plus
élevés (15). Bien que cela soit difficile à mesurer, ces facteurs pourraient permettre à de nouveaux
variants de provoquer une infection percée ou une maladie à des niveaux d’exposition inférieurs.
3D. L’échec de la vaccination secondaire. La vaccination peut fournir une protection pendant un certain
temps avant que les vaccins perdent de leur efficacité contre la maladie en raison de la diminution de
l’immunité. Bien que le déclin des concentrations d’anticorps et de l’immunité à médiation cellulaire
s’étende probablement sur des mois, voire des années, le risque d’infection peut être lié à un seuil.
Cependant, le risque d’être infecté peut être lié à un seuil. Les concentrations d’anticorps supérieures
au seuil qui sont en corrélation avec la protection peuvent prévenir l’infection ou la maladie, tandis
que les concentrations en dessous du seuil pourraient ne fournir aucune protection. D’un point
de vue épidémiologique, les percées vaccinales pourraient commencer à s’intensifier à un certain
moment après la vaccination d’une population, ce qui peut se produire plus tôt parmi les groupes
d’âge vaccinés pour la première fois lors de campagnes ou avec des stratégies ciblées (par exemple,
les personnes âgées, les agents de santé). Étant donné que la neutralisation des anticorps pourrait
être plus faible contre les nouveaux variants, la perte de protection et les cas de percée vaccinale
dus à des variants émergents peuvent être observés plus tôt qu’avec les souches de référence du
vaccin, bien que cela reste à documenter. Il convient de noter que, étant donné que la protection
repose à la fois sur l’immunité humorale et cellulaire, des taux d’anticorps plus faibles n’excluent pas
nécessairement l’immunité dans son ensemble, car l’immunité cellulaire pourrait toujours fournir une
certaine protection, en particulier contre les maladies graves.
3.2 L’évolution de l’épidémiologie de la COVID-19 comme indication possible d’une
réduction de l’efficacité vaccinale face à de nouveaux variants
Outre une augmentation des cas de percée vaccinale, des changements dans l’épidémiologie de la
COVID-19 pourraient fournir les signes avant-coureurs de la circulation d’un nouveau virus variant associé
à une diminution de l’efficacité vaccinale. Dans les semaines qui suivent la réalisation d’une couverture
vaccinale élevée au sein d’une population, des diminutions substantielles de l’incidence de la maladie
peuvent être observées dans les groupes cibles, comme cela fut le cas lors du déploiement rapide du
vaccin en Israël (16). Un ralentissement inattendu ou des inversions de tendances à la baisse peuvent
signaler une réduction de l’EV contre les virus en circulation, en particulier dans le contexte de variants
émergents. Une augmentation des hospitalisations ou des décès dus à la COVID-19 dans une population
hautement vaccinée pourrait également signaler une réduction de l’EV, tout comme les épidémies de
maladie dans les collectivités hautement vaccinées, telles que les établissements de soins de longue durée
ou les casernes militaires. Dans tous ces cas, le séquençage génomique devrait être intégré à l’enquête
pour déterminer si un nouveau variant est plus répandu au sein de la population.
3.3 Évaluation de la méthode de sélection à l’aide de cas de percée pour déterminer
si l’efficacité des vaccins pourrait être plus faible que prévu dans le contexte
des nouveaux variants
L’évaluation des cas de percée à elle seule ne peut pas quantifier l’EV – des informations sur la couverture
vaccinale de la population sont nécessaires. La méthode de sélection permet d’estimer l’EV en comparant
la couverture vaccinale parmi les cas à celle de la population source dans laquelle les cas ont été identifiés.
La méthode de sélection est un outil d’évaluation rapide qui permet d’évaluer si un vaccin permet d’obtenir
les résultats prévus, y compris contre de nouveaux variants. Des estimations d’EV plus faibles que prévu
sur la base d’essais cliniques ou d’études par observation devraient déclencher une évaluation d’EV plus
rigoureuse. Bien qu’une EV brute plus faible que prévu puisse être due à un nouveau variant, d’autres
causes potentielles doivent également être étudiées, comme indiqué dans les directives provisoires
relatives à l’EV (voir Encadré 1).
4 Addenda : Directives relatives à la conduite d’évaluations de l’efficacité vaccinale dans le contexte des nouveaux variants du SARS-CoV-2ENCADRÉ 1 : L E S RA IS ON S P OT EN T IEL L E S P O U R L E SQ U E L L E S L E S E ST I M AT I O N S D ’ E V
BRUTES DIF F È REN T DES E S T I MAT ION S P R É V U E S
Estimation d’EV valide Estimation d'EV non valide
La population étudiée a une EV différente pour Inexactitudes dans les données utilisées (par
des raisons épidémiologiques ou biologiques (p. exemple, la détermination du statut vaccinal des
ex. VOC, âge, affection sous-jacente) cas diffère de la couverture estimée au sein de la
Mauvaise manipulation des vaccins population)
Erreur systématique lors de l’administration du Biais (p. ex. un biais de sélection dû à des données
vaccin manquantes sur les cas, à la hiérarchisation des tests/
du séquençage parmi les personnes vaccinées ou à la
Problèmes avec le lot de vaccins surveillance des échecs vaccinaux)
Baisse de l’immunité entraînant une EV plus faible Facteurs de confusion non mesurés ou
Un résultat ou un calendrier différent est en cours incomplètement contrôlés
d’évaluation sur la base de l’essai clinique Découverte fortuite ; plus probablement avec des
échantillons de petite taille
La couverture de la population ne correspond pas à la
population source des cas
PCV 1 – PPV
EV brute = 1 – [ ]
1 – PCV PPV
EV = Efficacité vaccinale
PCV = pourcentage des cas qui ont été vaccinés
PPV = pourcentage d’un groupe comparable dans la population qui est vacciné
Fig. 1. Méthode de sélection : La relation entre le pourcentage de la population vaccinée (PPV), l’efficacité
vaccinale estimée et le pourcentage de cas vaccinés (PCV) (17)
L’exemple illustré dans la Figure avec un losange rouge est le résultat pour un vaccin avec une EV estimée à 90 % et un
PPV de 90 %.
Efficacité vaccinale
estimée (EV)
0%
100 %
10 %
90 %
Pourcentage de cas vaccinés (PCV)
80 % 20 %
70 % 30 %
60 % 40 %
50 %
50 %
40 %
30 % 60 %
20 % 70 %
10 % 80 %
0 %
90 %
0% 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 % 70 % 80 % 90 % 100 %
100 %
Pourcentage de la population vaccinée (PPV)
3. Déclencheurs précoces de l’efficacité vaccinale réduite face aux nouveaux variants 5Il ne faut que deux points de données pour calculer une EV brute à l’aide de la méthode de sélection :
le pourcentage de cas totaux survenant chez des personnes complètement vaccinées (c’est-à-dire les
cas de percée en proportion de tous les cas) ; et la couverture vaccinale de la population. La méthode
de sélection est donc relativement simple à utiliser et peu coûteuse (17). La Figure 1 montre la relation
entre le pourcentage de cas vaccinés, le pourcentage de la population source vaccinée et l’EV brute. Si
des données sur les cas causés par des variants sont disponibles, une EV brute spécifique au variant peut
être calculée à l’aide de la méthode de sélection en remplaçant le pourcentage de tous les cas vaccinés
par le pourcentage de cas de variant vaccinés.
L’EV des vaccins contre la COVID-19 peut varier d’un produit à l’autre et en fonction de différents résultats
(18, 19). Par conséquent, il est important de définir clairement le résultat d’intérêt et d’utiliser des ensembles
de données appropriés pour la méthode de sélection : par exemple, les cas hospitalisés pour évaluer l’EV
face à une maladie grave.
Le pourcentage de cas vaccinés (PCV dans la formule) peut être obtenu à partir des données de surveillance
des zones nationales ou infranationales ou d’un ou de quelques établissements de santé (par exemple
les sites sentinelles). Ces données doivent être réparties par cas pour permettre une stratification par
groupe cible de vaccin et type de vaccin. Au minimum, les cas doivent avoir été éligibles à l’administration
des vaccins au moment de l’apparition de la maladie (par exemple, ciblés pour la vaccination lorsque
les vaccins étaient disponibles), et les données sur les cas doivent inclure les symptômes (ou infections
asymptomatiques), la gravité (hospitalisation, maladie grave ou décès), la date d’apparition des
symptômes, la marque du vaccin, le nombre de doses de vaccin reçues et la date d’administration de la
dernière dose de la série. S’ils sont disponibles, les virus variants identifiés par séquençage génomique
doivent être inclus.
Nous recommandons ce qui suit pour le calcul du pourcentage de cas vaccinés (PCV) à partir des données
sur la surveillance des cas :
Seuls les cas éligibles à la vaccination doivent être inclus dans le calcul du PCV (par exemple, le groupe
d’âge cible).
Seuls les cas confirmés en laboratoire doivent être inclus.
Seuls les cas survenant après qu’une partie de la population a reçu la série vaccinale complète
recommandée (par exemple 2 doses de vaccins à ARNm) doivent être inclus.
Les cas doivent être considérés comme complètement vaccinés si les symptômes apparaissent 1 à 2
semaines après l’administration du nombre de doses de vaccin recommandé. Les cas qui n’ont pas
terminé la série vaccinale recommandée au moins 1 à 2 semaines avant l’apparition des symptômes
doivent être exclus.
Si un nombre suffisant de cas sont caractérisés au niveau génomique (p. ex., séquençage, détection de
SNP), les cas peuvent être stratifiés en virus de référence vaccinale ou en virus variant. Cependant, il faut
prendre en compte l’algorithme de séquençage pour s’assurer qu’il est effectué de manière aléatoire
au sein de la population évaluée (voir 6. Considérations analytiques pour le séquençage génomique
lors de l’estimation de l’efficacité vaccinale pour les nouveaux variants).
Les données sur la vaccination doivent inclure le type ou la marque du vaccin. En ce qui concerne
l’EV spécifique à un type de vaccin ou à un produit, n’incluez dans le numérateur que les cas ayant
terminé la série d’un type ou d’une marque de vaccin spécifique. Au niveau du dénominateur, incluez
les personnes éligibles à la vaccination avec le vaccin spécifique et excluez les cas qui ont reçu d’autres
6 Addenda : Directives relatives à la conduite d’évaluations de l’efficacité vaccinale dans le contexte des nouveaux variants du SARS-CoV-2Tableau 1. Exigences relatives à la taille minimale de l’échantillon des cas pour une plage de couvertures
vaccinales [Fleiss avec correction de continuité] (20)
Efficacité vaccinale Couverture vaccinale dans la population en cours d’évaluation (pour les séries complètes)
escomptée
20 % 30 % 40 % 50 % 60 % 70 % 80 %
30 % 470 342 286 261 259 281 350
40 % 250 179 147 132 128 136 165
50 % 151 106 85 75 71 73 86
60 % 98 67 53 45 42 42 48
70 % 67 45 34 29 26 25 27
80 % 47 31 23 20* 20* 20* 20*
90 % 33 21 20* 20* 20* 20* 20*
*Notez que la taille minimale des échantillons de cas, indépendamment de l’EV et de la couverture escomptées, est de 20. Les nombres indiqués dans ces cellules ont été modifiés par rapport
aux nombres calculés pour refléter cela.
types de vaccin ou produits vaccinaux ou encore ceux qui n’ont reçu aucun vaccin. Étant donné que la
méthode de sélection est approximative, elle est particulièrement utile pour estimer l’EV d’une série
vaccinale complète.
La taille minimale de l’échantillon sera déterminée par la couverture vaccinale. En ce qui concerne les
cas, la taille de l’échantillon est indiquée dans le tableau 1 ci-dessous avec une fiabilité de 80 %.
Les résultats peuvent également être stratifiés par groupe cible pour la vaccination (par exemple, groupe
d’âge) et par période (par exemple, semaine ou mois), comme cela fut le cas pour la grippe (21).
Le pourcentage d’un groupe comparable dans la population qui a été vacciné (PPV dans la formule)
peut être tiré des bases de données administratives, des registres de vaccination ou des enquêtes sur la
couverture. Les principaux critères des données de couverture sont décrits ci-dessous.
Les données de couverture doivent concerner la même population (par exemple, ville, région) et le
même groupe cible dans lequel les cas ont été identifiés.
La couverture de la population ne doit inclure que les personnes éligibles à la vaccination et être
stratifiée de la même manière que les données sur les cas (par exemple, par groupe d’âge, par type de
vaccin ou produit vaccinal et par période).
La couverture des personnes avec des séries vaccinales complètes doit être calculée, à savoir le
pourcentage de la population source qui est complètement vaccinée.
En ce qui concerne l’EV spécifique à un type de vaccin ou produit vaccinal, la population source doit
exclure les personnes vaccinées avec d’autres types ou marques de vaccin.
Considérations relatives au temps
– La couverture vaccinale dans la population source 1 à 2 semaines avant l’apparition de la maladie
parmi les cas doit être utilisée pour calculer le PPV afin de laisser suffisamment de temps pour la
réalisation d’une immunité complète.
– En ce qui concerne les cas agrégés par mois, la couverture vaccinale au milieu du mois précédent
peut être utilisée.
3. Déclencheurs précoces de l’efficacité vaccinale réduite face aux nouveaux variants 7– Si l’aboutissement est une hospitalisation ou une maladie grave, la couverture vaccinale 3 à 4
semaines avant l’hospitalisation, l’apparition de la maladie grave ou le décès peut être utilisée pour
prendre en compte le temps écoulé entre le début de la maladie et ces aboutissements plus graves.
Le calcul décrit ci-dessus peut maintenant être renseigné avec le PPV et le PCV pour le calcul de l’EV
brute. Les intervalles de confiance (IC) à 95 % peuvent être calculés à l’aide de la régression logistique
telle que décrite par Farrington et al. (22). Un package R a été développé pour le calcul de l’EV brute et de
l’IC à 95 % [disponible ici ( )].
Une fois qu’une EV brute est calculée à l’aide de la méthode de sélection, elle doit être comparée
aux résultats d’efficacité ou d’efficience du vaccin obtenus à partir d’essais cliniques ou d’études par
observation de l’EV menés dans un cadre similaire, sur une population similaire et avec un résultat similaire
(par exemple infection asymptomatique, infection symptomatique, hospitalisation, maladie grave, décès).
Les estimations d’EV peuvent également être comparées dans le temps pour identifier les changements.
Les estimations d’EV en dehors des intervalles de confiance des estimations antérieures nécessitent une
enquête plus approfondie. Une faible EV face à un nouveau virus variant pourrait indiquer une protection
réduite. Cependant, d’autres explications doivent également être étudiées. Une étude rigoureuse de l’EV
doit être effectuée si la méthode de sélection identifie une EV plus faible que prévu.
Il existe plusieurs limites à la méthode de sélection. Les estimations brutes de l’EV ne sont pas
entièrement ajustées aux caractéristiques individuelles ou à d’autres facteurs contributifs (par exemple,
les comorbidités). Les biais liés à la surveillance (p. ex. qui se fait dépister ; et les données manquantes)
pourraient avoir un impact sur les résultats (23, 24). Normalement, la méthode de sélection est appliquée
aux maladies endémiques avec une couverture vaccinale stable et lorsque la vaccination ne crée pas des
niveaux élevés d’immunité collective (25). Avec la COVID-19, certains de ces attributs sont inconnus ou
peuvent ne pas être applicables. Enfin, la mauvaise qualité des données de surveillance et de couverture
qui n’englobent pas la même population au sein de laquelle les cas sont issus peut entraîner de grandes
différences dans les estimations brutes de l’EV.
8 Addenda : Directives relatives à la conduite d’évaluations de l’efficacité vaccinale dans le contexte des nouveaux variants du SARS-CoV-24. Approches basées uniquement sur les cas
pour l’évaluation de l’efficacité vaccinale par
rapport aux nouveaux variants
4.1 Comparaison de la prévalence des variants chez les cas vaccinés et les cas non
vaccinés
Dans les milieux où plusieurs variants circulants du SARS-CoV-2 sont identifiés, les analyses de cas peuvent
fournir des signaux d’alerte précoce d’une diminution de l’efficacité vaccinale contre les virus variants.
Une analyse reposant uniquement sur les données de surveillance est une comparaison de la vaccination
parmi les cas dus à des virus variants avec la vaccination parmi les cas dus aux souches de référence. Bien
qu’elles ne fournissent pas d’estimations de l’EV, les analyses basées uniquement sur les cas indiquent si
la protection contre les virus variants a baissé par rapport à la protection contre les souches de référence
du vaccin. Dans le cas d’une efficacité réduite face à des variants spécifiques, l’incidence des cas de percée
vaccinale dus à des virus variants augmente à un moment et à un endroit donnés.
Tous les cas de COVID-19 inclus dans les analyses exclusives des cas doivent être caractérisés au niveau
génomique. Pour augmenter la taille de l’échantillon, les tests de détection de SNP peuvent être utilisés
dans des contextes où la dynamique des variants est bien caractérisée (par exemple, les tests de détection
de SNP positifs pour la mutation L452R peuvent indiquer la présence du variant Delta, ou les tests positifs
pour les mutations N501Y+E484K peuvent indiquer la présence du variant Beta ou Gamma, si aucun
autre variant circulant ne porte cette mutation ou combinaison de mutations). Les virus de référence
peuvent être ceux utilisés pour la production des vaccins ou contre lesquels les vaccins ont démontrés
leur efficacité, y compris le variant Alpha qui est devenu prédominant dans de nombreux pays (26).
Les cas dus aux virus et variants du SARS-CoV-2 de référence inclus dans les analyses exclusives de cas
doivent être identifiés dans la même population source et au cours de la même période pour contrôler
les changements dans la couverture vaccinale et l’incidence des variants.
Un simple tableau de 2 × 2 pour l’analyse exclusive des cas peut être configuré comme suit :
Vaccination contre la COVID-19 Nouveau cas de variant Cas dus au virus de référence Total
Vacciné (A) Nombre de nouveaux cas de (B) Nombre de cas de virus de Nombre de cas vaccinés (c.-à-d.,
variant vaccinés référence vaccinés percées vaccinales)
Non vaccinés (C) Nombre de nouveaux cas de (D) Nombre de cas de virus de Nombre de cas non vaccinés
variant non vaccinés référence non vaccinés
Total Nombre de nouveaux cas de variant Nombre de cas de virus de référence Nombre de cas de COVID caractérisés
au niveau génomique analysés
Le rapport de cotes brut (OR) est la probabilité de vaccination parmi les nouveaux cas de variant (A/C)
divisée par la probabilité de vaccination parmi les cas de virus de référence (B/D) ou (A*D)/(B*C). L’OR est
supérieur à 1 lorsque les probabilités de vaccination parmi les nouveaux cas de variant sont plus élevées
que les probabilités de vaccination parmi les cas de virus de référence. Lorsque l’OR est supérieur à 1, cela
indique une baisse de l’efficacité vaccinale contre les nouveaux variants par rapport à l’efficacité contre
les cas dus aux virus de référence (27). Pour une analyse plus avancée, la confusion peut être ajustée par
le biais de modèles de régression, généralement des modèles logistiques ou log-binomiaux, en tenant
indépendamment compte de chaque nouveau variant.
9Notez que l’analyse exclusive des cas ne fournit pas d’estimation de l’efficacité absolue des vaccins (5). Bien
qu’elle soit similaire à une analyse de cohorte indirecte pour l’estimation de l’efficacité de la vaccination
antipneumococcique (27), la méthode de cohorte indirecte suppose que le vaccin n’a pas d’impact sur le
risque de pneumocoque de type non vaccinal chez les personnes vaccinées. L’hypothèse équivalente serait
que la vaccination contre la COVID-19 n’a aucun effet protecteur contre les nouveaux variants, ce qui n’est
probablement pas le cas puisque les vaccins contre la COVID-19 semblent jusqu’à présent conférer une
certaine protection contre les nouveaux variants, sur la base des données immunologiques et d’efficacité
existantes (2–4, 28). Par conséquent, une analyse exclusive des cas peut uniquement indiquer si un vaccin
fait l’objet d’une réduction relative de l’EV face à de nouveaux variants par rapport aux virus de référence.
Pour ajuster la confusion potentielle de la période de circulation du nouveau variant et du déploiement
du vaccin par indication d’âge, la stratification par période calendaire doit être effectuée dans une analyse
de cas exclusive (si elle ne correspond pas à l’heure d’inscription). Alternativement, les cas dus à des virus
variants peuvent être associés à des cas dus à des virus de référence vaccinale en fonction du moment de
l’apparition de la maladie et des facteurs de confusion potentiels tels que l’âge et la résidence (11) et aux
rapports de cotes de vaccination estimés comme une analyse adaptée à l’aide d’un test exact (par exemple
celui de McNemar) ou d’une régression logistique conditionnelle. Enfin, comme indiqué précédemment,
un remplacement rapide, par exemple dans les semaines suivant l’apparition, signifie que la période
d’exécution d’une approche fondée sur les cas uniquement peut être courte, les cas dus à la souche de
référence diminuant rapidement à des niveaux où la comparaison ne serait plus possible.
4.2 Analyse granulométrique
Comme alternative à la focalisation sur une EV réduite par rapport à des lignées de variant définies (c’est-
à-dire les VOI/VOC), il est possible de se demander si certaines mutations ou combinaisons spécifiques
de mutations ou de lignées prédisent une baisse de l’EV. L’analyse granulométrique est liée à l’analyse
exclusive des cas décrite ci-dessus, où les séquences des cas vaccinés et non vaccinés sont comparées.
Cette approche utilise des méthodes phylogénétiques, bio-informatiques et statistiques, sans nécessiter
d’hypothèses préalables fortes sur lesquelles les changements dans la séquence génomique seront
importants (par exemple, les cas n’ont pas besoin d’être classés a priori). Bien que l’analyse granulométrique
ait été initialement conçue pour évaluer les caractéristiques génétiques virales dans le cadre des essais
pour l’évaluation de l’efficacité vaccinale comparant les receveurs du vaccin et du placebo, cette approche
peut être appliquée à l’étude des déterminants viraux de la baisse de l’EV après le déploiement du vaccin
au sein de la population. Ces déterminants peuvent être identifiés parmi les variants viraux actuellement
en circulation ou permettre de prédire quels variants futurs pourraient être plus susceptibles d’échapper
à la réponse immunitaire du vaccin (29).
L’analyse granulométrique peut être utilisée dans différents contextes si un seul variant représente la
quasi-totalité des séquences ou dans le cas de plusieurs variants en co-circulation. Par exemple, le variant
Alpha est à la base de la majorité des infections dans plusieurs contextes, empêchant ainsi potentiellement
l’analyse du variant Alpha par rapport à d’autres virus. Cependant, il existe des sous-lignées du variant
Alpha avec des mutations spécifiques, et les méthodes par granulométrie peuvent permettre d’identifier
des sous-lignées ou des mutations spécifiques associées à une baisse de l’EV. Les méthodes d’analyse
granulométrique peuvent être regroupées en trois catégories en fonction de l’objet de l’analyse.
10 Addenda : Directives relatives à la conduite d’évaluations de l’efficacité vaccinale dans le contexte des nouveaux variants du SARS-CoV-2Les analyses basées sur le génome ou les gènes caractérisent les arbres phylogénétiques, la diversité
virale et la distance par rapport à la séquence utilisée dans le vaccin (par exemple, la protéine de
spicule) pour évaluer si les cas vaccinés et non vaccinés diffèrent.
Les analyses spécifiques au site sont conçues pour tester si, pour un site donné, les séquences parmi
les cas de percée vaccinale sont plus susceptibles de ne pas correspondre au vaccin que les séquences
de cas non vaccinés. Un ensemble spécifique de sites dans la protéine correspondant aux vaccins
sélectionnés avant l’analyse pour assurer une puissance suffisante pour la détection d’un signal (c’est-
à-dire que les sites trop conservés ou trop variables sont exclus) et des connaissances supplémentaires
peuvent être utilisés pour sélectionner les sites importants pour l’immunité induite par le vaccin. Il
peut s’agir de sites associés à l’affinité de liaison à l’ACE2, de sites de contact d’anticorps connus et de
sites connus pour affecter la sensibilité à la neutralisation (par exemple, des mutations récurrentes sur
des sites de spicule spécifiques dans de nouveaux variants).
Les analyses spécifiques aux déterminants antigéniques sont conçues pour intégrer plusieurs sites dans
le spicule. Elles s’appuient sur les connaissances actuelles de l’immunité induite par l’infection par le
SARS-CoV-2 et la vaccination, avec un accent particulier sur des déterminants antigéniques épitopes
spécifiques dans le domaine de fixation du récepteur (RBD). Ici, les sites dans le spicule sont pondérés
en fonction de la force de l’interaction avec des anticorps spécifiques ou de leur impact potentiel sur
la neutralisation. Les analyses spécifiques à un épitope sont bien adaptées aux recherches d’évidence
d’une évasion potentielle à la réponse induite par le vaccin (30–32).
À l’instar d’autres analyses, l’analyse granulométrique nécessite un contrôle de la confusion par le temps,
ainsi que l’emplacement et les facteurs démographiques. Elle doit, en outre, être effectuée de concert
avec des statisticiens familiarisés avec cette méthodologie complexe.
4. Approches basées uniquement sur les cas pour l’évaluation de l’efficacité vaccinale face aux nouveaux variants 115. Évaluations complètes de l’efficacité
vaccinale face aux nouveaux variants
En cas de changement dans l’épidémiologie de la COVID-19, l’examen de cas de percée ou les analyses
exclusives de cas suggèrent qu’il pourrait y avoir une réduction de l’EV par rapport à de nouveaux
variants, ce qui pourrait justifier une évaluation complète de l’EV. Les approches d’évaluation de l’EV face
à de nouveaux variants peuvent être envisagées dans deux cas : a) en cas de co-circulation de variants
précédemment prédominants avec de nouveaux variants et b) lorsque le nouveau variant est devenu la
souche prédominante dans une population.
5.1 Évaluation de l’efficacité du vaccin contre la COVID-19 dans le cas de la co-
circulation d’un nouveau variant
A. Lorsque la majorité des cas ont une caractérisation génomique
L’étude cas-témoins par test-negative design (TND) (5) utilisée pour estimer l’efficacité de la vaccination
contre la COVID-19 contre la maladie ou l’infection due à un virus de type SARS-CoV-2 peut également être
utilisée pour estimer l’efficacité vaccinale face à de nouveaux variants de la COVID-19. Cette approche est
similaire à une évaluation d’EV spécifique à la variante A pour les vaccins antigrippaux (33). Dans le cadre de
cette analyse, le statut vaccinal contre la COVID-19 (ou les probabilités de vaccination) parmi les cas dus à de
nouveaux variants est comparé au statut vaccinal parmi les personnes dont le test est négatif pour le SARS-
CoV-2. Dans cette conception TND, l’EV contre les cas dus à de nouveaux variants fournit des estimations
absolues et non relatives de l’EV par rapport à un résultat spécifique (par exemple, maladie, infection).
Les estimations de la taille de l’échantillon pour l’estimation de l’EV doivent être calculées séparément pour
chaque variant et type de vaccin, et la formule/calculateur de taille d’échantillon précédemment cité peut
être utilisé comme décrit dans les directives provisoires (5). Des analyses d’EV spécifiques à un variant sont
menées sur les données de la même population source au cours de la même période que les groupes de
comparaison négatifs au test de COVID-19 pour contrôler les changements dans la couverture vaccinale.
Comme dans le cas de l’analyse d’une étude cas-témoins avec une seule variant en circulation, le rapport
de cotes brut (OR) de chaque variant dans le cadre de plusieurs variants en circulation est la probabilité
de vaccination (c’est-à-dire, nombre de vaccinés/nombre de non vaccinés) parmi les cas de chaque variant
divisée par la probabilité de vaccination parmi les cas-témoins négatifs. L’efficacité vaccinale est estimée
à l’aide de la formule suivante pour chaque variant : (1 - OR) × 100. Notez que le groupe de comparaison
par test négatif pour l’analyse de l’EV face à de nouveaux variants de la COVID-19 sera le même groupe
pour chaque variant. Un rapport de cotes peut être calculé à partir d’un tableau de 2 × 2 ou par régression
logistique pour ajuster les facteurs de confusion potentiels.
Un tableau simple pour l’estimation de l’EV pour les virus de référence et les nouveaux variants peut être
réalisé comme suit.
Une EV inférieure pour un nouveau variant par rapport au virus de référence suggère une EV réduite
contre ce variant (en particulier si les intervalles de confiance à 95 % ne se chevauchent pas.) Si l’EV face
à tous les virus du SARS-CoV-2, que la caractérisation génomique ait été effectuée ou non, diffère de celle
de tous les virus du SARS-CoV-2 caractérisés au niveau génomique, cela suggère un biais potentiel dans
lequel les virus ont été sélectionnés pour être séquencés.
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