Exotoxines superantigéniques et état de choc (toxique et septique)
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Exotoxines superantigéniques et état de choc
(toxique et septique)
Tristan Ferry
Service de Maladies Infectieuses et Tropicales,
Hôpital de la Croix-Rousse, Hospices Civils de Lyon
INSERM U851, Equipe Pathogénie des staphylocoques,
Université Claude Bernard Lyon 1
Facteurs de virulence de S. aureus
Exotoxine superantigénique
Cellule - protéine thermostable
présentatrice
Lymphocyte T de l’antigène - ni internalisée ni dégradée
T Lymphocyte
TCR CMH II
- deux domaines
Vbeta - se fixe en dehors du site de
présentation de l’antigène
(CMH II et partie Vbeta du TCR)
- activation massive des lymphocytes T
Exotoxine superantigénique
Activation (et prolifération) polyclonale
Vbeta dépendante des lymphocytes T
- il existe 24 Vbeta majeurs chez l’homme
- chaque exotoxine superantigénique fixe un ou plusieurs Vbeta
McCormick et al. Annu Rev Microbiol 2001;55:77-104
TSST-1 et les entérotoxines
n = 21
SElQ SElR
SEH SElK SElL
SEJ
n=1 SED SElPSElU SElV
TSST-1 SEE SElU2
toxic shock syndrome toxin-1
SEI SElN
SEA SEB SEC SElM SElO
SEG
enterotoxin gene cluster (egc)
1980 1990 2000
Choc toxique staphylococcique
Syndrome toxinique lié à la production d’exotoxine superantigénique
1. Fièvre > 38°8
Critères diagnostiques http://www.cdc.gov
2. Eruption maculaire diffuse
4/5 critères : Choc toxique probable 3. Desquamation cutanée
5/5 critères : Choc toxique certain secondaire
4. Hypotension
5. Atteinte multisystémique (+ si
3/7)
-Digestive
-Musculaire
-Hyperhémie muqueuse
-Rénale
-Hépatique
-Hématologique
-Neurologique
Critères paracliniques
McCormick et al. Annu Rev Microbiol 2001;55:77-104 négatifs,
si réalisés
Choc toxique staphylococcique
Choc toxique menstruel
- Colonisation vaginale par S. aureus facilitée
par le port de tampon absorbant ou de stérilet
Hb
- Production locale d’exotoxine superantigénique O2 Mg++
toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1) au
cours des menstruations CO2
Rétrospectif…Choc toxique staphylococcique
Choc toxique non-menstruel
- Colonisation ± infection locale par S. aureus
(infections des tissus mous)
- Production locale d’exotoxine superantigénique
TSST-1 ou d’entérotoxine
Rétrospectif…Choc toxique staphylococcique
Choc toxique menstruel Choc toxique non-menstruel
- Colonisation vaginale par S. aureus facilitée - Colonisation ± infection locale par S. aureus
par le port de tampon absorbant ou de stérilet (infections des tissus mous)
- Production locale d’exotoxine superantigénique - Production locale d’exotoxine superantigénique
toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1) au TSST-1 ou d’entérotoxine
cours des menstruations
Diffusion systémique d’exotoxine superantigénique
Production de cytokines pro-inflammatoires de type Th1 médiée par l’activation
Vbeta dépendante des lymphocytes T (IL-1β β, TNF-α
α, IL-8, IFN-γγ, etc.)
Signes cliniques et biologiques de choc toxique
Rétrospectif…
McCormick et al. Annu Rev Microbiol 2001;55:77-104Epidémiologie du choc toxique staphylococcique
Hajjeh et al. Emerg Infect Dis 1999;5:807-10
1 cas pour 1 000 000 d’habitants/an en France 2003-2006
Descloux et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27:37-43Implication des exotoxines superantigéniques dans
le choc toxique staphylococcique
- Modèles ex-vivo
Pénétration de TSST-1* à travers la muqueuse vaginale
(saine ou lésée) et diffusion dans les tissus environnants
Davis et al. Am J Obstet Gynecol 2003;189:1785-91
- Modèles animaux
Injection sous-cutanée de TSST-1
Parsonnet J et al. Infect Immun 1987;55:1070-6
- Chez l’homme…Chez l’homme = que des preuves indirectes
- Lien épidémiologique (gène codant TSST-1 détecté chez les
isolats responsables de choc toxique menstruel)
Descloux et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27:37-43
- Séroconversion avec apparition d’anticorps anti-TSST-1
après un choc toxique staphylococcique menstruel
Parsonnet et al J Clin Microbiol 2005;43:4628-34
- Mise en évidence de la signature Vbéta de TSST-1 dans le
sang de patients présentant un choc toxique staphylococcique
Kamel et al Clin Exp Microbiol 2002;128:131-9
Matsuda et al Emerg Infect Dis 2003;9:387-9
Ferry et al Pediatr Infect Dis J 2008;27:274-7
Ferry et al Clin Microbiol Infect 2008;14:546-54Early diagnosis of
staphylococcal toxic shock
syndrome by detection of the
TSST-1 Vbeta signature in
peripheral blood of a
12-year-old boy
Tristan Ferry*, Damien Thomas*, Jean-Christophe
Bouchut+, Gérard Lina*, Maryline Vasselon-Raina++,
Olivier Dauwalder*, Yves Gillet*+, François
Vandenesch*, Daniel Floret+, and Jerome Etienne*.
* INSERM U851, Lyon, F-69008 France; Université Lyon 1, Centre National
de Référence des Staphylocoques, Faculté de Médecine Laennec, Lyon F-
69008 France.
+ Service d'Urgence et de Réanimation Pédiatriques, Université Lyon 1,
Hôpital Edouard-Herriot, Lyon, France.
++ Service de Pédiatrie, Centre Hospitalier de Valence, Valence, France.
The Pediatric Infectious Disease Journal 2008;27:274-7Le choc septique
Définition
Insuffisance circulatoire aiguë avec :
- une hypotension artérielle (PAS < 90 mmHg ou PAM < 65 mmHg)
- des signes d’altération de la perfusion tissulaire:
- oligurie,
- troubles de coagulation,
- troubles de l’état mental,
- troubles de la vascularisation cutanée
- une hyperlactatémie
ACCP-SCCM Consensus Conference Crit Care Med 1992;20:864-74
Incidence (pour S. aureus)
1 cas pour 10 000 habitants/an 100 fois plus fréquent
que le choc toxique…
Angus et al Crit Care 2001;29:1303-10Opposition choc toxique – choc septique
Exotoxines superantigéniques
Critères
Choc toxique à S. aureus
CDC
Choc septique à S. aureus
Fitness bactérien, capsule, éléments de paroi, hémolysines, enzymes, etc.Hypothèse
Exotoxines superantigéniques
Critères
Choc toxique à S. aureus
CDC
Choc septique à S. aureus
Fitness bactérien, capsule, éléments de paroi, hémolysines, enzymes, etc.« Le choc mixte » Ferry et al. Current Infectious Disease Reports 2005;7:420-8
Arguments (1)
- Les conditions nécessaires à la production
d’exotoxines superantigéniques peuvent
être obtenues au cours du choc septique
(foyer infectieux primaire cutané,
pulmonaire ou autres)Arguments (2)
- Quelques picogrammes de toxines suffisent à produire un choc
McCormick et al. Annu Rev Microbiol 2001;55:77-104
- Au moins un gène codant une exotoxine superantigénique est détecté chez la
majorité des isolats de S. aureus responsables d’infections invasives et de
bactériémie Jarraud et al. J Immunol 2001;166:699-77
Peacock et al. Infect Immun 2002;70:4987-96
Becker et al. J Clin Microbiol 2003;41:1434-39
70-80% des isolats issus d’hémocultures
possèdent au moins un gène codant une
exotoxine superantigénique
Et produisent des exotoxines superantigéniques
in vitro !!!
Ferry et al Clin Microbiol Infect 2008;14:546-54Arguments (3)
- L’absence de signe cutanéo-muqueux n’exclue pas le diagnostic de choc toxique
Clin Exp Microbiol 2002;128:131-9
Les critères diagnostiques
de choc toxique du CDC ont
été conçus dans un but
épidémiologiqueArguments (4)
Exotoxines superantigéniques
Choc toxique à S. aureus
Critères
CDC
Choc toxique
hémoc +
Choc septique à S. aureus
Fitness bactérien, capsule, éléments de paroi, hémolysines, enzymes, etc.Comment prouver qu’il existe une
production d’exotoxine superantigénique
au cours du choc septique ?Clin Microbiol Infect 2008;14:546-54 - Aucune signature Vbeta chez 9 patients présentant un choc septique à S. aureus (dont 4 MRSA) - Production d’exotoxine superantigénique in vitro - Apoptose/anergie des lymphocytes T liés à l’expression des multiples facteurs de virulence de S. aureus
Pourquoi s’intéresser aux exotoxines superantigéniques dans le choc septique à S. aureus ?
Conséquences thérapeutiques
Choc Choc
toxique septique
- Réduction mécanique de l’inoculum bactérien Toujours Si
collection
McCormick et al. Annu Rev Microbiol 2001;55:77-104
- Antibiothérapie conventionnelle Toujours Toujours
Annane et al Expert Opin Pharmacother 2004;5:1701-10
Le plus Jamais
- Antibiothérapie antitoxinique souvent
Herbert et al Infect Immun 2001;69:2996-3003
- Immunoglobulines polyvalentes Parfois Jamais
Darenberg et al Clin Infect Dis 2004;38:836-42
- Clairance des exotoxines superantigéniques Jamais Jamais
Fukuyama et al Blood Purif 2005;23:119-27
MortalitéConclusions Choc toxique staphylococcique - Production d’exotoxine superantigénique - Utilisation possible des thérapeutiques antitoxiniques - Mais efficacité difficilement évaluable et intérêt uniquement dans les formes sévères Choc septique à S. aureus - Multiples facteurs de virulence impliqués - Nécessité d’un biomarqueur (diagnostic et monitorage) pour mettre en évidence la production in vivo d’exotoxine superantigénique - Traitements anti-toxiniques sont évaluables (fréquence élevée) - Traitements anti-toxiniques pourraient améliorer le pronostic (mortalité élevée)
Remerciements Service de Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital de la Croix-Rousse Lyon INSERM U851 Equipe pathogénie des staphylocoques Lyon
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