Formation de Produit - Denk Academy - Rosuvastatin Denk - Denk Pharma
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Formation de Produit – Denk Academy
Rosuvastatin Denk
Partie 1
Partie 1 - sommaire 1. Introduction 2. Informations produit 3. Bénéfices principaux 4. Consultations recommandées 5. Étude de bioéquivalence 6. Indication thérapeutique 7. Posologie et mode d’administration 8. Contre-indications 9. Effets indésirables du médicament 10. Mises en garde et précautions particulières 11. Interactions 12. Éléments à retenir
1. Introduction
• Un taux élevé de cholestérol (hypercholestérolémie) augmente le risque de
cardiopathie, d’angor et d’AVC. C’est aussi l’un des facteurs de risque de ces maladies
les plus faciles à contrôler. Globalement, un tiers des cardiopathies ischémiques est
dû à un taux de cholestérol élevé.
• L’excès de cholestérol total constitue une cause majeure de maladies dans les pays
développés et les pays en voie de développement.
• Une baisse de 10 % du taux de cholestérol sérique chez des hommes de 40 ans
résulterait d’après les observations en une diminution de 50 % des cardiopathies en
cinq ans. La même baisse du taux de cholestérol sérique chez des hommes de 70 ans
peut résulter en une diminution moyenne de 20 % des cardiopathies dans les cinq
années suivantes1.
• La prévalence d’un taux de cholestérol total élevé était plus marquée dans la région
Europe de l’OMS (54 % pour les deux sexes), puis dans les régions Amériques de
l’OMS (48 % pour les deux sexes). La région Afrique de l’OMS et la région Asie du
Sud-Est de l’OMS présentaient les taux les plus faibles (22,6 % et 29,0 %,
respectivement)1.
L’hypercholestérolémie augmente les risques de cardiopathie et d’AVC.
2. Informations produit
Principe actif Contenant Aspect des comprimés Durée de Contenance
conservation de la boîte
Rosuvastatine Alu/alu Comprimé pelliculé rond et 2 ans 30 comprimés
5 mg biconvexe, blanc ou presque pelliculés
blanc, portant la marque « 5 »
sur une face
Rosuvastatine Alu/alu Comprimé pelliculé rond et 2 ans 30 comprimés
10 mg biconvexe, blanc ou presque pelliculés
blanc, portant la marque « 10 »
sur une face
Rosuvastatine Alu/alu Comprimé pelliculé rond et 2 ans 30 comprimés
20 mg biconvexe, blanc ou presque pelliculés
blanc, portant la marque « 20 »
sur une face
3. Bénéfices principaux
La rosuvastatine est la statine la plus efficace pour diminuer le taux de
cholestérol LDL2-4.
Réduction plus significative du taux de triglycérides (par rapport à
l'atorvastatine, la simvastatine et la pravastatine)4.
La plus efficace pour augmenter le taux de cholestérol HDL quelle que soit la
dose administrée (par rapport à une dose d'atorvastatine de 80 mg, laquelle est
la moins efficace pour augmenter le taux de cholestérol HDL)4.
Généralement bien tolérée – avec un profil bénéfices-risques favorable2,4.
Comprimés portant une inscription unique (« 5 »/« 10 »/« 20 ») – signe
distinctif permettant une meilleure protection contre les contrefaçons et une
sécurité accrue pour le patient.
L'emballage alvéolé aluminium/aluminium haute qualité offre une protection
contre l'humidité.
LDL = lipoprotéines de basse densité (le « mauvais » cholestérol dans le sang)
HDL-C = lipoprotéines de haute densité (le « bon » cholestérol dans le sang)
Références: voir la dernière diapositive de partie 1 CV = cardiovasculaire
4. Consultations recommandées
Indication Consultations recommandées
Traitement de l'hypercholestérolémie • Médecin généraliste, interniste,
cardiologue, clinicien
Prévention des événements • Médecin généraliste, interniste,
cardiovasculaires cardiologue, clinicien
• Pharmaciens hospitaliers : pour le remplacement des produits de marques
concurrentes sur la liste des hôpitaux
• Pharmaciens d'officine : si la substitution est autorisée et couramment pratiquée dans
le pays
5. Étude de bioéquivalence
• Rosuvastatin Denk 40 par
comparaison avec le produit
original Crestor® 40 mg.
• Étude menée en Europe
conformément aux directives
énoncées de l'ICH, aux bonnes
pratiques de laboratoire et aux
bonnes pratiques cliniques,
01/2010.
Les produits sont bioéquivalents au regard de la vitesse et du degré
d'absorption et d'élimination, et sont tous les deux bien tolérés !
6. Indication thérapeutique Traitement des hypercholestérolémies • Adultes, adolescents et enfants de 10 ans ou plus atteints d'hypercholestérolémie primaire (type IIa dont l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote) ou de dyslipidémie mixte (type IIb) en complément du régime lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par ex. exercice physique, perte de poids) s'avère insuffisante. • Traitement des hypercholestérolémies familiales hétérozygotes en complément du régime et des autres traitements hypolipémiants (par ex. aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés. Prévention des événements cardiovasculaires • Prévention des événements CV majeurs chez les patients considérés comme à risque élevé d'un premier événement CV, en complément de l'effet de la correction des autres facteurs de risque.
7. Posologie et mode d'administration
Traitement Posologie
Traitement des • Dose initiale : 5 ou 10 mg par voie orale en une prise par jour.
hypercholestérolémies • Un ajustement posologique à la dose suivante peut avoir lieu
après 4 semaines, au besoin.
• Le passage à une dose maximale de 40 mg ne sera envisagé que
chez les patients souffrant d’hypercholestérolémie sévère
accompagnée d’un risque cardiovasculaire élevé (en particulier
chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale).
Prévention des • 20 mg rosuvastatine par jour.
événements
cardiovasculaires
Patients âgés • Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients > 70
ans.
Patients en insuffisance • En cas d’insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustement
rénale posologique n’est nécessaire.
• Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients avec
une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine
< 60ml/min).
• La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients avec une
insuffisance rénale modérée.
• En cas d’insuffisance rénale sévère, tous les dosages de
rosuvastatine sont contre-indiqués.
7. Posologie et mode d'administration
Traitement Posologie
Patients en insuffisance • Rosuvastatine est contre-indiqué chez les patients présentant une
hépatique affection hépatique évolutive.
Facteur racial • On a observé une augmentation de l’exposition systémique chez
les patients asiatiques.
• La dose de départ recommandée est de 5 mg chez les patients
d’origine asiatique.
• La dose de 40 mg est contre-indiquée chez ces patients.
Patients présentant des • La dose initiale recommandée est de 5 mg chez les patients
facteurs prédisposant à présentant des facteurs prédisposant à la myopathie.
la myopathie • La dose de 40 mg est contre-indiquée.
Rosuvastatin Denk peut être administré à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans
nourriture.7. Posologie et mode d'administration
Traitement Posologie
Enfants et adolescents • Garçons de stade II et supérieur sur l’échelle de Tanner et filles
ayant eu leurs premières règles depuis au moins 1 an (10 à 17
ans).
• Chez les enfants et les adolescents ayant une
hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose d’initiation
usuelle est de 5 mg.
• La gamme posologique normale s’étend de 5 à 20 mg par voie
orale administrée une fois par jour.
• La sécurité d’emploi et l’efficacité des doses supérieures à 20 mg
n’ont pas été étudiées dans cette population.
• La dose de 40 mg ne doit pas être utilisée dans la population
pédiatrique.
Enfants < 10 ans • Rosuvastatin Denk n’est pas recommandée.8. Contre-indications Rosuvastatine est contre-indiqué : • Chez les patients présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. • Chez les patients atteints d’une affection hépatique évolutive y compris en cas d’élévations inexpliquées et persistantes des transaminases sériques et toute augmentation des transaminases sériques au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale (LNS). • Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). • Chez les patients présentant une myopathie. • En cas de traitement concomitant avec la ciclosporine. • En cas de grossesse et d’allaitement. • Chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de mesures contraceptives appropriées.
9. Effets indésirables
Les effets indésirables sont généralement légers et transitoires.
Fréquent (≥1/100 à < 1/10)
• Affections endocriniennes : Diabète sucré1
• Affections du système nerveux : céphalées, sensations vertigineuses
• Affections gastro-intestinales : constipation, nausée, douleur
abdominale
• Affections musculo-squelettiques et systémiques: Myalgie
• Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Asthénie
1lafréquence dépendra de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol /l, IMC> 30
kg/m², augmentation des triglycérides, antécédents d'hypertension)10. Statines et diabète • De récents rapports d’études contrôlées contre placebo indiquent que la prise de statines est associée à un risque accru de développer un diabète sucré et que ce lien est dose-dépendant. • Les patients présentant un facteur de risque de diabète (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, taux de triglycérides élevé, antécédents d’hypertension artérielle) pourraient être davantage exposés à ce risque. • L'atorvastatine et la simvastatine se sont révélées les plus diabétogènes et la pravastatine, la fluvastatine et la lovastatine les moins diabétogènes. • Étude JUPITER : la fréquence globale rapportée de cas de diabète sucré était de 2,8 % dans le groupe rosuvastatine et de 2,3 % dans le groupe placebo la plupart des cas chez les patients dont la glycémie à jeun était comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l5. • En conclusion, le risque d’incidence de diabète sucré dépendrait du type de statine et de la dose administrée. Un bilan glycémique peut s’avérer utile après l’instauration d'un traitement par statine. S’il a été suggéré que les statines pouvaient perturber le métabolisme glycémique, leurs bénéfices en matière de diminution du taux de cholestérol LDL sont bien supérieurs à cet effet potentiellement néfaste.
10. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Effets rénaux
• Protéinurie chez des patients traités par de fortes doses de rosuvastatine (40 mg).
• Chez des patients traités par de fortes doses de rosuvastatine, particulièrement avec 40 mg.
Effets sur les muscles squelettiques p. ex. des myalgies, une myopathie et rarement une
rhabdomyolyse
Rosuvastatine, comme d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, sera prescrit avec prudence
chez les patients présentant
• L’insuffisance rénale
• L’hypothyroïdie
• Les antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
• Les antécédents de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase ou
des fibrates
• Une consommation excessive d’alcool
• Un âge supérieur à 70 ans
• l’usage concomitant de fibrates
• Chez ces patients, le risque du traitement sera évalué en fonction du bénéfice possible et une
surveillance clinique est recommandée. Si les taux de CK sont significativement élevés au
départ (> 5 x LNS), le traitement ne sera pas commencé.11. Interactions
Iso-enzymes du cytochrome P450:
• Aucune interaction médicamenteuse résultant du métabolisme via le cytochrome P450 n’est
attendue.
Inhibiteurs des transporteurs protéiques (p. ex. ciclosporine et certain protease inhibitors
including combinations of ritonavir with atazanavir, lopinavir, and/or tipranavir)
• Augmentation de la concentration plasmatique en rosuvastatine et risque accru de
myopathie.
Gemfibrozile et autre produits hypolipémiants :
• Le gemfibrozile, le fénofibrate et le niacine (acide nicotinique) augmentent le risque de
myopathie avec la prise concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
• La dose de 40 mg est contré-indiquée avec la prise concomitante d'un fibrate.
Ézétimibe
• Élévation de la valeur AUC de la rosuvastatine.
Antiacide, Erythromycine
• Baisse de la concentration plasmatique en rosuvastatine
Antagonistes de la vitamine K (par ex. warfarine)
→ une surveillance adéquate de l'INR est recommandée.
Acide fusidique
• Il est recommandé d'interrompre le traitement dans la mesure du possible.
• Si cela n'est pas envisageable, le patient devra être étroitement surveillé !
Pour tout complément d‘information : voir le résumé des caractéristiques du produit (RCP).12. Élements à retenir
La rosuvastatine est la statine la plus efficace pour diminuer le taux de
cholestérol LDL.
Réduction plus significative du taux de triglycérides (par rapport à
l'atorvastatine, la simvastatine et la pravastatine).
La plus efficace pour augmenter le taux de cholestérol HDL quelle que soit la
dose administrée (par rapport à une dose d'atorvastatine de 80 mg, laquelle est
la moins efficace pour augmenter le taux de cholestérol HDL).
Généralement bien tolérée – avec un profil bénéfices-risques favorable.
Comprimés portant une inscription unique (« 5 »/« 10 »/« 20 ») – signe
distinctif permettant une meilleure protection contre les contrefaçons et une
sécurité accrue pour le patient.
L'emballage alvéolé aluminium/aluminium haute qualité offre une protection
contre l'humidité.
LDL = lipoprotéines de basse densité (le « mauvais » cholestérol dans le sang)
HDL-C = lipoprotéines de haute densité (le « bon » cholestérol dans le sang)
CV = cardiovasculaireRéférences (1) WHO | Raised cholesterol. WHO (2015). (2) McKenney, J. M. et al. Comparison of the efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin in achieving lipid goals: results from the STELLAR trial. Curr. Med. Res. Opin. 19, 689–698 (2003). (3) Grundy, S. M. et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. Circulation (2018). doi:10.1161/CIR.0000000000000625 (4) Brewer, H. B. benefit-risk assessment of Rosuvastatin 10 to 40 milligrams. Am. J. Cardiol. 92, 23–29 (2003). (5) Ridker, P. M., Pradhan, A., MacFadyen, J. G., Libby, P. & Glynn, R. J. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet (London, England) 380, 565–71 (2012).
Formation de Produit – Denk Academy
Rosuvastatin Denk
Partie 2Partie 2 - sommaire
1. Indications thérapeutiques
Hypercholestérolémie primaire
Dyslipidémie mixte
Prévention cardiovasculaire
2. Statines – mécanisme d'action
3. Qu’est-ce que le cholestérol ?
4. Types de lipoprotéine
5. Athérosclérose
6. Valeurs de cholésterol
7. Facteurs de risque des maladies cardiovasculaires (MCV)
8. Bénéfice lié à la baisse de cholestérol
9. Comparaison des statines
10. Effets pléiotropiques des statines1. Hypercholestérolémie primaire
L’hypercholestérolémie primaire est un trouble génétique
caractérisé par des taux de cholestérol LDL (lipoprotéines de
faible densité) et de cholestérol total très élevés. Cet état
peut se développer de différentes façons. La forme la plus
sévère est l’« hypercholestérolémie familiale ».
• L’hypercholestérolémie familiale est causée par une
anomalie ou mutation d’un gène, le gène récepteur
des LDL (LDLR). Ce gène code pour la protéine récepteur
des LDL, qui normalement retire les LDL de la circulation.
Les LDL s’accumulent ainsi dans le plasma. Il s’ensuit une
accélération de l'athérosclérose.
• Le risque de processus athérosclérotique précoce et, a
fortiori, de complications cardiovasculaires, telles que
des crises cardiaques ou des cardiopathies, est
augmenté.
• Les personnes porteuses d'une copie anormale de ce gène présentent la forme hétérozygote
(hypercholestérolémie familiale hétérozygote).
• Les personnes porteuses de deux copies anormales de ce gène présentent la forme monozygote
(hypercholestérolémie familiale monozygote). Ces personnes présentent une forme
d’hypercholestérolémie beaucoup plus sévère.1. Dyslipidémie mixte
• La dyslipidémie est caractérisée par un taux anormal de lipides (p. ex. triglycérides,
cholestérol et/ou phospholipides) dans le sang.
• La dyslipidémie n’est pas d’origine génétique, mais est due au régime alimentaire et au
mode de vie.
• La forme la plus courante de dyslipidémie est l’hyperlipidémie : une élévation de la
concentration sanguine en lipides (un seul ou tous) et/ou en lipoprotéines.
• L’hypercholestérolémie est diagnostiquée uniquement lorsque seuls les taux de
cholestérol sont élevés.
• L’hypertriglycéridémie est un état caractérisé par un taux de triglycérides élevé.
• La dyslipidémie mixte est un état caractérisé par des taux de triglycérides et de
cholestérol élevés :
o Une élévation du taux de cholestérol LDL (lipoprotéines de faible densité) ;
o Une élévation du taux de triglycérides ; et
o Une diminution du taux de cholestérol HDL (lipoprotéines de haute densité).
La dyslipidémie est un état caractérisé par des taux anormaux de cholestérol
ou de lipides dans le sang. On parle alors de « cholestérol élevé ».1. Prévention cardiovasculaire • L’excès de cholestérol dans le sang constitue un facteur de risque majeur de maladies cardiovasculaires ou MCV (crise cardiaque, angor et AVC). La baisse du taux de cholestérol sanguin est donc importante pour diminuer les risques d’événement CV. Les statines représentent le traitement de première ligne. • Les statines ont un effet positif en particulier chez les personnes présentant des antécédents de MCV (prévention secondaire). • Elles réduiraient également le risque de premier événement chez les personnes à haut risque de MCV (prévention primaire). Les facteurs de risque des MCV sont les suivants : o Hypertension artérielle ; o Diabète ; o Tabac ; o Dyslipidémie.
2. Statines – mécanisme d'action
En termes simples :
• Les statines inhibent la production de cholestérol par l’organisme en bloquant une
enzyme du foie synthétisant le cholestérol (le foie produit environ 70 % du cholestérol
dans l’organisme).
• En réponse à cette baisse de la production de cholestérol, d’autres enzymes des cellules
hépatiques se mettent à former une protéine entraînant la production de récepteurs
des LDL (lipoprotéines de faible densité ou « mauvais » cholestérol). Ces récepteurs se
placent sur la membrane des cellules hépatiques et se fixent aux LDL et VLDL
(lipoprotéines de très faible densité) circulantes. Les lipoprotéines LDL et VLDL pénètrent
ainsi dans le foie et sont digérées.2. Statines – mécanisme d'action
Schéma détaillé :
• Les statines réduisent la synthèse du cholestérol en inhibant de façon compétitive l'activité de
l'HMG-CoA réductase.
• La baisse de la concentration en cholestérol intracellulaire induit une régulation positive des
récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDLR) sur la surface hépatocytaire, qui entraîne
une augmentation de la clairance des LDL du sang et une baisse de la concentration en LDL
circulantes et des particules riches en triglycérides → par conséquent, une plus grande quantité
de LDL est retirée de la circulation et une moindre quantité de LDL reste disponible pour être
intégrée dans la plaque d'athérosclérose.
• Les statines diminuent : le taux de LDL de 20 à 50 % en moyenne ;
les triglycérides de 5 à 30 %
• Les statines augmentent : le taux de HDL de 3 à 9 % (mécanisme inconnu).2. Biosynthèse du cholestérol
Simva-Denk
Rosuvastatin Denk
Inhibition de l’action
CoA = coenzyme A
PP = diphosphate (molécule à haute
énergie)
HMG-CoA = hydroxy-méthylglutaryl-
coenzyme A
Le cholestérol est issu de deux sources : le cholestérol nécessaire à l’organisme est
fabriqué dans le foie. Il provient également de la consommation d’acides gras présents
dans l’alimentation.3. Qu’est-ce que le cholestérol ?
• Le cholestérol (terme venant du grec ancien signifiant « alcool biliaire solide ») est un
stérol.
• Le cholestérol alimentaire est exclusivement d’origine animale.
• Le cholestérol est synthétisé dans le foie pour maintenir un taux stable au cas où son
apport par l’alimentation serait faible.
Molécule de cholestérol
Fonction du cholestérol :
• Composante importante de toute membrane cellulaire chez l’animal et l’être humain :
maintien de l’intégrité structurelle et de la modulation de la fluidité membranaire.
• Molécule précurseur de la synthèse :
1) De la vitamine D ;
2) Des acides biliaires ;
3) Des hormones stéroïdiennes ; notamment les hormones des glandes surrénales –
cortisol et aldostérone ;
4) Des hormones sexuelles – progestérone, œstrogène et leurs dérivés.
L’organisme a besoin de cholestérol pour fonctionner correctement et l’utilise pour
produire des hormones, de la vitamine D et des substances contribuant à la digestion des
aliments.3. Transport du cholestérol
• Les lipides n'étant pas hydrosolubles, ils doivent être conditionnés pour être transportés dans
le plasma il s’agit des lipoprotéines.
• Les lipoprotéines contiennent quatre grands éléments en différentes teneurs : du cholestérol,
des triglycérides, des phospholipides et des protéines particulières appelées apoprotéines. La
teneur en ces éléments détermine la taille et la densité de chaque particule.
• Les lipoprotéines ont un cœur composé d’esters de
cholestérol, de triglycérides et d’acides gras. Celui-ci est
entouré d’une couche de phospholipides, d’apoprotéines
et d’une petite quantité de cholestérol.
Les lipoprotéines sont des particules composées de lipides et de protéines transportant
le cholestérol dans l’organisme.
Glossaire des lipoprotéines :
Apoprotéine Protéine se fixant aux lipides.
Esters de cholestérol Composé de cholestérol et d’acide gras.
Triglycéride Composé de glycérol et de trois acides gras – une molécule lipidique ordinaire.
Phospholipide Un composé de glycérol, de deux acides gras et de phosphate de choline,
un émulsifiant tel que la lécithine.4. Types de lipoprotéine
Les lipoprotéines se distinguent par leur densité.
Moins une lipoprotéine est dense, plus sa teneur en lipides est élevée par rapport à sa teneur en
protéine.
Les quatre grands types de lipoprotéines sont les chylomicrons, les lipoprotéines de très faible
densité (VLDL), les lipoprotéines de faible densité (LDL) et leslipoprotéines de haute densité (HDL).
LDL (lipoprotéines de faible densité – « mauvais » cholestérol) :
• Les LDL sont composées à 50 % de cholestérol et à 25 % de protéine.
• Elles se fixent au cholestérol dans le foie pour le transporter dans les
cellules de l’organisme.
• Lorsque les vaisseaux sanguins sont abîmés, les LDL s’accumulent le long
de leurs parois.
Plus la concentration sanguine en cholestérol est élevée, plus
l’accumulation de LDL est importante. Ce dépôt entraîne la formation de
plaque – c’est l’athérosclérose.
HDL (lipoprotéines de haute densité – « mauvais » cholestérol) :
• Les HDL sont composées à 20 % de cholestérol et à 50 % de protéine.
• Le première fonction des HDL est de ramener l’excès de cholestérol vers le
foie où il est éliminé de l’organisme par la bile.5. Athérosclérose
• L’athérosclérose est une maladie
inflammatoire provoquée par le
dépôt de lipides, de cholestérol, de
calcium et d’autres substances dans
l’intima des artères de gros et moyen
calibre.
• Elle est à l’origine de la majorité des
cas de crise cardiaque, d’AVC et de
démence vasculaire.
Formation de la plaque athérosclérotique :
1. Du cholestérol LDL s’accumule entre les tuniques de la paroi artérielle.
2. Les macrophages engloutissent les dépôts de cholestérol et se transforment en cellules spumeuses
géantes.
3. La multiplication de cellules spumeuses agrandit le centre lipidique de la plaque.
4. Une chape externe fibreuse se forme à partir des cellules musculaires lisses converties et d’autres
éléments.
5. Si du cholestérol continue de s’accumuler dans les cellules spumeuses à l’intérieur de la plaque, la
chape externe fibreuse peut se fragiliser et finir par se rompre.
Au bout d'un certain temps, un caillot peut se former au site de rupture et complètement bloquer
l’artère.6. Valeurs de cholésterol normals
Cholestérol Non-HDL LDL HDL
total
Âge7. Facteurs de risque des maladies cardiovasculaires (MCV)
Modifiable Dyslipidémie Non modifiable
• Taux de LDL élevé
• Taux de HDL faible
• Taux de triglycérides élevé
Antécédents
d'événement CV
Obésité
Hausse du risque Âge, race, sexe
Hypertension
artérielle
CV/MCV3
Antécédents familiaux
Mode de vie : tabagisme, de MCV
habitudes alimentaires, abus Diabète sucré de
d’alcool, surmenage type 2
Une baisse de 10 % du taux de cholestérol total a les effets suivants :
• Baisse de 15 % du taux de mortalité liée aux cardiopathies chroniques4.
• Baisse de 11 % du taux de mortalité total4.
Références: voir la dernière diapositive de partie 28. Bénéfice lié à la baisse de cholestérol
Lien entre le taux de cholestérol LDL et le risque
relatif de coronaropathie5
Une baisse de 1 %
du taux de Une hausse de 1 %
cholestérol LDL du taux de
diminue le risque cholestérol HDL
de coronaropathie diminue le risque
de 1 %5. de coronaropathie
de 2 à 3 %6.
Références: voir la dernière diapositive de partie 29. Efficacité des statines
en fonction de leur capacité à faire baisser le cholestérol LDL
Fourchette de pourcentages
Baisse du cholestérol selon les essais cliniques comparatifs7
Rosuvastatine Simvastatine Atorvastatine Fluvastatine Lovastatine Pravastatine
5 mg 39,1–46,0 - - - - -
10 mg 37,1-50,6 26,0-33,1 28,9-40,2 - 21,6-24,0 18,0-24,5
20 mg 45,0-52,4 18,5-40,0 38,4-46,1 17,0-21,8 21,0-29,0 23,0-29,0
40 mg 53,6-58,8 34,3-43,0 45,1-51,3 22,0-26,0 27,9-33,0 25,2-34,0
80 mg - 43,0-48,8 46,3–55,4 29,6-30,6 39,0-48,0 -
Doses de statines donnant un pourcentage identique de réduction de
LDL-c7,*
Rosuvastatine Simvastatine Atorvastatine Fluvastatine Lovastatine Pravastatine
- 10 mg - 40 mg 20 mg 20 mg
- 20 mg 10 mg 80 mg 40 ou 80 mg 40 mg
5 ou 10 mg 40 mg 20 mg - 80 mg 80 mg
- 80 mg 40 mg - - -
20 mg - 80 mg - - -
40 mg - - - - -
Rosuvastatin Denk Simva-Denk
Références: voir la dernière diapositive de partie 2
*estimations fondées sur les résultats des essais comparatifs9. Analyse pharmacocinétique comparative des statines
Tmax : temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale
T1/2 (h) : demi-vie
Rosuvastatin Denk Simva-Denk
Modifié selon : Luvai, A., Mbagaya, W., Hall, A. S. & Barth, J. H. Rosuvastatin: a review of the pharmacology
and clinical effectiveness in cardiovascular disease. Clin. Med. Insights. Cardiol. 6, 17–33 (2012)8.10. Effets pléiotropiques des statines
Les « effets pléiotropiques » sont des effets cholestérol-indépendants des statines. Cela signifie que les
statines ont une action bénéfique sur la fonction vasculaire au-delà de la réduction du cholestérol. Ces effets
sont les suivants 9:
• Amélioration de la fonction endothéliale
→ L’endothélium est une couche monocellulaire ultrafine tapissant les artères. Avec l’âge, l’endothélium
devient fragile en raison de la baisse du taux d’oxyde nitrique.
→ L’oxyde nitrique joue un rôle clé dans le bon fonctionnement de l’endothélium. L’augmentation de la
production d’oxyde nitrique peut dynamiser la fonction endothéliale prévenir le risque d’un grand
nombre de maladies cardiovasculaires.
• Renforcement de la stabilité de la plaque artérielle à l’origine de l’athérosclérose
→ La plaque est constituée de cholestérol, d’autres types de graisses, de calcium ou de sels calciques et
d’autres composants sanguins. Une plaque instable, en se rompant, peut notamment provoquer un
IDM aigu ou un angor instable.
• Diminution de l’inflammation
→ Les statines diminuent la concentration en marqueurs de l’inflammation (p. ex. protéine C réactive)
qui indiquent une inflammation des parois vasculaires.
• Effet antioxydant
→ Il est suggéré que le stress oxydatif jouerait un rôle de médiateur dans la maladie athérosclérotique.
• Effet anthrombotique
• Diminution de la vasoconstriction → Hypertension artérielle ↓
• Effets extrahépatiques bénéfiques pour le système immunitaire, le SNC et les os
Les statines agissent par ailleurs sur la fonction endothéliale, l’inflammation et la thrombose – ce sont les
effets « pléiotropiques ».References (1) High Blood Cholesterol | National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Available at: https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/high-blood-cholesterol. (2) Grundy, S. M. et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. Circulation (2018). doi:10.1161/CIR.0000000000000625 (3) Brunzell, J. D. et al. Lipoprotein Management in Patients With Cardiometabolic Risk: Consensus Conference Report From the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. J. Am. Coll. Cardiol. 51, 1512–1524 (2008). (4) Gould, A. L., Rossouw, J. E., Santanello, N. C., Heyse, J. F. & Furberg, C. D. Cholesterol reduction yields clinical benefit: impact of statin trials. Circulation 97, 946–52 (1998). (5) Grundy, S. M. et al. Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 110, 227–239 (2004). (6) Mahdy Ali, K., Wonnerth, A., Huber, K. & Wojta, J. Cardiovascular disease risk reduction by raising HDL cholesterol--current therapies and future opportunities. Br. J. Pharmacol. 167, 1177–94 (2012). (7) Smith, M., Lee, N. & Haney, E. Drug Class Review: HMG-CoA Reductase Inhibitors (Statins) and Fixed-dose Combination Products Containing a Statin: Final Report Update 5. Rev. Lit. Arts Am. (2009). (8)Luvai, A., Mbagaya, W., Hall, A. S. & Barth, J. H. Rosuvastatin: a review of the pharmacology and clinical effectiveness in cardiovascular disease. Clin. Med. Insights. Cardiol. 6, 17–33 (2012). (9) Davignon, J. Beneficial Cardiovascular Pleiotropic Effects of Statins. Circulation 109, III-39-III–43 (2004).
Formation de Produit – Denk Academy
Rosuvastatin Denk
Partie 3Part 3 - Contents
I. Clinical Studies
1. Overview - Clinical Studies
2. Individual Clinical Studies
1. STELLAR
2. MERCURY II
3. JUPITER
4. ANDROMEDA
II. Guidelines & Recommendations
a) ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood
Cholesterol to reduce Atherosclerotic
Cardiovascular Risks in Adults (2018)
b) ESC/EAS Guidelines for the Management of
Dyslipidaemias (2016)I. Overview - Clinical Studies
Study Conclusion
1. STELLAR Rosuvastatin 10 mg was shown to be significantly more
effective at reducing LDL-C than atorvastatin 10 mg,
simvastatin 10 – 40 mg and pravastatin 10 – 40 mg, while
maximal doses of atorvastatin (80 mg) and rosuvastatin (40
mg) produced similar LDL-C reductions of 55% and 51%,
respectively.
2. MERCURY II Rosuvastatin 10 or 20 mg is an effective and safe
therapeutic option for high-risk patients to achieve their
lipid and apolipoprotein targets.
3. JUPITER In the JUPITER trial of apparently healthy persons without
hyperlipidemia but with elevated high-sensitivity C-reactive
protein (CRP) levels, rosuvastatin significantly reduced the
incidence of major cardiovascular events.
4. ANDROMEDA CRP was effectively decreased in patients with type 2
diabetes receiving atorvastatin or rosuvastatin, whereas
rosuvastatin decreased LDL cholesterol significantly more
than atorvastatin.1. STELLAR
STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across dose
ranges to Rosuvastatin)1
Conclusion: Rosuvastatin 10 mg was shown to be significantly more effective at
reducing LDL-C than atorvastatin 10 mg, simvastatin 10 – 40 mg and pravastatin
10 – 40 mg, while maximal doses of atorvastatin (80 mg) and rosuvastatin (40 mg)
produced similar LDL-C reductions of 55% and 51%, respectively.
Background:
• Primary objective: Comparison of rosuvastatin with atorvastatin, prasvastatin and
simvastatin across dose ranges for reduction of LDL-C.
• Secondary objectives: Comparison of rosuvastatin with comparators for other lipid
modifications and achievement of treatment goals.
• 6-week, parallel-group, open-label, randomized, multicentre trial.
• 2431 adults with hypercholesterolemia (LDL-C ≥ 160 and < 250 md/gl; triglycerides
< 400 mg/dl) were randomized to treatment with:
Rosuvastatin 10, 20, 40, or 80 mg
Atorvastatin 10, 20, 40, or 80 mg
Simvastatin 10, 20, 40, or 80 mg
Pravastatin 10, 20, or 40 mg
For References please check last slide of part three1. STELLAR Results: Rosuvastatin 10 to 80 mg reduced LDL-C by a mean of • 8.2% more than atorvastatin 10 to 80 mg. • 26% more than pravastatin 10 to 40 mg. • 12% to 18% more than simvastatin 10 to 80 mg.
2. MERCURY II
Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY (MERCURY II)2,3
Conclusion: Rosuvastatin 10 or 20 mg is an effective and safe therapeutic option for
high-risk patients to achieve their lipid targets.
Background:
• 16-week, randomised, multinational, open-label study.
• 1993 high-risk patients with primary hypercholesterolaemia were randomized to rosuvastatin
20 mg, atorvastatin 10 mg, atorvastatin 20 mg, simvastatin 20 mg, or simvastatin 40 mg for 8
weeks. Patients either remained on starting treatment or switched to lower or milligram-
equivalent doses of rosuvastatin for 8 more weeks.
Results:
• At 16 weeks, significantly more patients switched to rosuvastatin 10 mg had achieved their LDL-
C targets than those who remained on atorvastatin (66% vs 42%) or simvastatin (73% vs 32%).
• Changing to rosuvastatin 20 mg brought more patients to their LDL-C target than staying on
atorvastatin 20 mg (79% vs 64%) or simvastatin 40 mg (84% vs 56%).
• More hypertriglyceridemic patients (triglycerides ≥ 200 mg/dL) met LDL-C, nonhigh-density
lipoprotein cholesterol (non HDL-C) and APO B targets by changing to rosuvastatin.
• All treatments were well tolerated, with no differences among treatment groups in skeletal
muscle, hepatic, or renal toxicity.
For References please check last slide of part three3. JUPITER Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)4 C-Reactive protein (CRP) measured general level of inflammation in the body. CRP is believed to be a marker in atherosclerosis and coronary heart disease. Conclusion: In the JUPITER trial of apparently healthy persons without hyperlipidemia but with elevated high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) levels, rosuvastatin significantly reduced the incidence of major cardiovascular events. Background: • Randomised, double blind, placebo-matched, multicentre trial conducted in 26 countries. • 17802 participants with LDL-C levels less than 130 mg/dl (3.4 mmol/L) and hsCRP of 2.0 mg/L or higher received either 20 mg of rosuvastatin, or matched placebo. Results: • 12 months into the study, the rosuvastatin group had a 50% lower median LDL-C, 37% lower median hsCRP and 17% lower median triglyceride level (P < 0.001) which persisted to study completion. • Rosuvastatin was associated with a significant reduction in first major cardiovascular events. • Reductions were further seen in myocardial infarction (54%), stroke (48%), arterial revascularization (47%), unstable angina and death from cardiovascular causes • Hepatic injury, myopathy and cancer didn’t occur more frequently with rosuvastatin than with placebo. For References please check last slide of part three
4. ANDROMEDA A raNdomized, Double-blind study to compare Rosuvastatin [10 + 20 mg] and atOrvastatin [10 + 20 Mg] in patiEnts with type II DiAbetes (ANDROMEDA)5 C-Reactive protein (CRP) measured general level of inflammation in the body. CRP is believed to be a marker in atherosclerosis and coronary heart disease. Conclusion: CRP was effectively decreased in patients with type 2 diabetes receiving atorvastatin or rosuvastatin, whereas rosuvastatin decreased LDL-C significantly more than atorvastatin. Background: • Randomised, double-blind, double-dummy, multicentre, phase IIIb parallel-group study to compare the efficacy and safety of rosuvastatin (10 and 20 mg) and atorvastatin (10 and 20 mg) on LDL-C an CRP in patients with type 2 diabetes. • 509 patients (age ≥ 18 years) with triglycerides ≤ 532 mg/dl. • Starting dose of 10 mg/day rosuvastatin or atorvastatin. • After 8 weeks of treatment: uptitration of all dosages to 20 mg/day for further 8 weeks. Results: • CRP decreased significantly in both treatment groups. • Significantly more patients treated with rosuvastatin achieved the combined end point of LDL cholesterol < 70 mg/dl and CRP < 2 mg/L compared with atorvastatin.
II. Guidelines & Recommendations a) ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risks in Adults (2018)6 ACC = American College of Cardiology AHA = American Heart Association b) ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias (2016)7 ESC = European Society of Cardiology EAS = European Atherosclerosis Society
Summary of Lifestyle Modifications
Lifestyle modification is recommended by the ESC/EAS7 and ACC/AHA6:
• Physical activity
3 to 4 sessions a week; at least 30 minutes per session
Moderate-to-vigorous intensity
• Diet
Intake of vegetables, fruits, whole grains, legumes
Low-fat dairy products, poultry, fish (rich in Ω-3 fatty acids)
Nontropical vegetable oils (olive or canola), nuts
Limited intake of sweets, sugar-sweetened beverages, alcoholic
beverages and red meats, butter, palm oil
Low in saturated fat, total fat and cholesterol
Rich in potassium, magnesium, calcium, protein and fiber
• Weight loss
• Avoid tobacco products!a) 2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guidelines
Major change to former guidelines: Patients will no longer be treated to LDL targets.
4 major statin benefit groups have been identified6:
Patients with clinical atherosclerotic Patients with
cardiovascular disease (ASCVD) LDL-C ≥ 190 mg/dL
Coronary heart disease
Stroke
Peripheral arterial disease
HIGH INTENSITY STATINS
MODERATE STATIN • Lower LDL > 50%
if > 75 years old Rosuvastatin Denk 20 – 40 mg
Diabetics with Patients with
40 to 75 years 40 to 75 years
LDL-C 70 – 189 mg/dL LDL-C 70 – 189 mg/dL
10-year ASCVD risk ≥ 7.5%
MODERATE INTENSITY STATINS
• Lower LDL 30 – 50%
HIGH STATIN if multiple Rosuvastatin Denk 5 – 20 mg
ASCVD risk factors* Simva-Denk 20 – 40 mg
ASCVD risk calculator is available at http://tools.acc.org/ascvd-risk-estimator/a) ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol
High-moderate- and low-intensity statin
Simva-Denk 20 mg*
Simva-Denk 40 mg*
Rosuvastatin Denk 10 mg
Rosuvastatin Denk 20 mg
Source: AHA Blood Cholesterol Guideline, 20186
†LDL-C lowering that should occur with the dosage listed below each intensity.
‡Evidence from 1 RCT only: down titration if unable to tolerate atorvastatin 80 mg in the IDEAL
(Incremental Decrease through Aggressive Lipid Lowering) study (S3.2.1-3).
§Although simvastatin 80 mg was evaluated in RCTs, initiation of simvastatin 80 mg or titration to 80
mg is not recommended by the FDA because of the increased risk of myopathy, including
rhabdomyolysis
*breakable tablets For References please check last slide of part threeb) ESC/EAS 2016 – Guidelines for the Management of
Dyslipidemias
Major difference to the american Guideline (ACC/AHA): Patients are treated to LDL targets.
Total cardiovascular risk estimation7:
ESC/EAS recommends the use of the SCORE (Systemic Coronary Risk Estimation) system
for CV risk estimation. The SCORE system estimates the 10 year risk of a first fatal
atherosclerotic event in apparently healthy persons with no sign of clinical or pre-clinical
disease.
1. Patients with VERY HIGH / HIGH CARDIOVASCVULAR RISK:
• Documented cardiovascular disease (CVD)
• Type 1 or type 2 diabetes
• Very high levels of individual risk factors
• Chronic kidney disease (CKD)
→ No risk estimation is needed for those patients.
2. For all other people, the use of a risk estimation system is recommended.
The risk estimation system includes the following risk factors: age, gender, smoking, systolic
blood pressure, and total cholesterol
The score risk charts can be downloaded online: http://www.escardio.org/Education/Practice-Tools/CVD-
prevention-toolbox/SCORE-Risk-Chartsb) ESC/EAS - Intervention Strategies As a Function of Total CV
Risk and LDL-C Level
*In patients with MI, statin therapy should be considered irrespective of LDL-C levels.
aClass of recommendation
bLevel of evidence, Reference to level A: 15 – 41
CV = cardiovascular; LDL-C = low-density lipoprotein cholesterol; MI = myocardial infarction
Adapted from: Catapano, A. L. et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the
Management of Dyslipidaemias. Eur. Heart J. 37, 2999–3058 (2016)7.b) ESC/EAS Treatment Targets
Treatment targets are7:
• In patients at VERY HIGH CV risk (established CVD, type 1 or 2 diabetes, diabetes
with target organ damage, moderate to severe CKD or a SCORE level ≥ 10%):
LDL-C < 70 mg/dl (< 1.8 mmol/L) or
A reduction of at least 50% if the baseline LDL-C is between 70 – 135 mg/dl
(1.8 – 3.5 mmol/L).
• In patients at HIGH CV risk (markedly elevated single risk factors, a SCORE level ≥
5% to < 10%):
LDL-C < 100 mg/dl (< 2.6 mmol/L), or
A reduction of at least 50% if the baseline LDL-C is between 100 and 200
mg/dL (2.6 – 5.2 mmol/L).
• In patients at LOW or MODERATE risk (SCORE level > 1 to ≤ 5%):
LDL-C < 115 mg/dL (< 3.0 mmol/L).
For References please check last slide of part threeReferences (1) McKenney, J. M. et al. Comparison of the efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin in achieving lipid goals: results from the STELLAR trial. Curr. Med. Res. Opin. 19, 689– 698 (2003). (2) Ballantyne, C. M., Raichlen, J. S. & Cain, V. A. Statin Therapy Alters the Relationship Between Apolipoprotein B and Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Non–High-Density Lipoprotein Cholesterol Targets in High-Risk Patients: The MERCURY II (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY II) Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 52, 626–632 (2008). (3) Ballantyne, C. M. et al. Achieving LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B target levels in high-risk patients: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY (MERCURY) II. Am. Heart J. 151, 975.e1-975.e9 (2006). (4) Ridker, P. M. et al. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C- Reactive Protein. N. Engl. J. Med. 359, 2195–2207 (2008). (5) Betteridge, D. J., Gibson, J. M. & Sager, P. T. Comparison of Effectiveness of Rosuvastatin Versus Atorvastatin on the Achievement of Combined C-Reactive Protein (
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