Du concept à l'evidence-based - L'arrivée des PCSK9 va-t-elle modifier la prise en charge de la maladie athéromateuse ?
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GERS-2018-Septembre-Marseille
L'arrivée des PCSK9 va-t-elle modifier la prise en charge
de la maladie athéromateuse ?
du concept à l’evidence-based
P. SABOURET
CNCF et ACTION
pierre.sabouret@action-cœur.org
Sorbonne University-Paris
Déclaration de Relations Professionnelles
Disclosure Statement of Financial Interest
J'ai actuellement, ou j'ai eu au cours des deux dernières années, une affiliation ou des intérêts financiers ou intérêts de tout
ordre avec une société commerciale ou je reçois une rémunération ou des redevances ou des octrois de recherche d'une
société commerciale :
I currently have, or have had over the last two years, an affiliation or financial interests or interests of any order with a
company or I receive compensation or fees or research grants with a commercial company :
Affiliation/Financial Relationship Company
• Grant/Research Support • Astra-Zeneca
• Amgen
• Consulting Fees/Honoraria • Bayer
• BMS
• MSD
• Novartis
• Novonordisk
• Pfizer
• Sanofi-Regeneron
• Servier
Anne R Coppola, GA Fitzgerald. Confluence, not conflict of interest. JAMA 2015;314(17):1791-92
Relation Cholestérol – Evènements CV Kannel WB et al. Ann Intern Med, 1964 Stamler J et al. JAMA, 1986 Assmann G et al. Eur Heart J 1998 Ference BA, Eur Heart J 2017
Les statines : des preuves indiscutables chez les patients à haut risque CV
Un bénéfice lié à la baisse du LDL sous traitement
Courbe Kaplan-Meier : absence de MACE Evènements CV majeurs dans la cohorte avec
comparant des patients avec LDL-C sup ou inf à un LDL-C ≤ 70mg/dL en fonction du
70 mg/dL (N = 2,056) pourcentage de réduction du LDL-C
EG Ross et al. Plos One 2016 Bangalore S et al. Am J Med 2016
MACE: Major adverse cardiac events
Intensification des doses de statines
et intensification du bénéfice clinique
SCA < 10j Maladie coronaire
LDLc =1,06 g/l stable
Death or MACE 1 LDLc = 1,22 g/l
2 Maladie coronaire
stable
IDEAL LDLc = 1,5 g/l
TNT 3
Atorvastatin* 80 mg
O,77g/l
-16% MACE
(Atorvastatin* 80mg vs
Pravastatin* 40 mg) -11% MACE (NS) Atorvastatin* 10 mg
Validation du LDL-C < 0,7 g/L (Atorvastatin* 80 mg vs 1g/l
1 Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. Simvastatin* 20-40 mg)
2 Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. -22% MACE
3 LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.
Les limites des statines
Risque résiduel constaté y
compris après intensification
de la charge thérapeutique
Symptômes musculaires liés aux
statines 10 à 30% selon les séries
Les stratégies complémentaires des statines
Association statine + Ezetimibe. Cannon et al. N Engl J Med 2015; 372: 2387-97
Etude FIELD - Lancet 2005, 366: 1849–1861
Etude PREDIMED – Estruch, NEJM Feb 25, 2013
Le poids du risque résiduel
En moyenne 20% de récidive d’IDM observés dans les grands essais CV
Année, nombre de Antécédant Maladie artérielle
Etudes AVC Réf.
patients d’IM périphérique
CURE1 1998-2000, n=12562 32,2 4,1 ND 1
TRITON2 2004-2007; 13608 18,0 4,1 ND 2
PLATO3 2006-2008, n=18624 20,6 3,9 6,1 3
IMPROVE-IT4 2005-2010,n=18144 20,7 3,8 5,7 4
GRACE Genetic5 2001-2010, n=2942 27,3 5,9 7,4 5
Euro Heart Survey
2006-2008, 16427 21,4 6,4 7,9 6
ACSIII6
FAST-MI 20107 2010, n=3079 16 4,5 8 7
1 Yussuf NEJM 2001; 2 Wiviott NEJM 2007; 3 Wallentin N Engl J Med 2009; 4 Cannon NEJM 2015;
5 Buysschaert Eur Heart J 2010; 6 Schiele Eur Heart J 2010; 7 Hanssen Heart 2012
Risque alimenté par de nombreux facteurs : risque lipidique, risque
thrombotique, risque héréditaire, tabagisme, inobservance, …
Efficacité clinique d’une réduction intense du LDL par l’évolocumab : Etude
FOURIER
Réduction du LDL
Réduction du risque
M S Sabatine, et al. NEJM 2017Tolérance optimale d’une baisse intensive du LDL sous évolocumab
Etude Ebbinghaus
Fourier SAE
Test cognitif baseline et pendant le suivi
M S Sabatine, et al. NEJM 2017
Tolérance pour niveaux de LDL-C très bas
R Giugliano, et al. NEJM 2017
Conrad et al J Lipid Res 1985 26: 755-760Bénéfice de l’évolocumab chez les patients AOMI
Plus haut risque chez les patients AOMI Bénéfice du LDL avec evolocumab
Risque d’évènement périphérique MACE + MALE
indésirable majeur (MALE)
MACE: major adverse cardiac events
MALE: major adverse limb events M Bonaca, et al. Circulation 2017Bénéfices de l’évolocumab chez les patients diabétiques
R Giugliano, et al. Circulation 2017
Sabatine MS et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017Bénéfices de l’évolocumab chez les autres patients
à haut risque CV résiduel
Réduction du risque résiduel
Sabina A et al. AHA 2017
IDM récent IDM récidivant Multi tronculaires
Sabatine M et al. AHA 2017Efficacité clinique d’une réduction importante du LDL par l’alirocumab en
post-SCA : Etude ODYSSEY Outcomes
Sabatine M et al. AHA 2017Efficacité clinique et tolérance d’une réduction du LDL par l’Alirocumab : Etude
ODYSSEY OutcomesEfficacité clinique et tolérance d’une réduction importante du LDL par
l’alirocumab : Etude ODYSSEY Outcomes
Tolérance
Réduction des évènements > 1 an
Chez les patients à plus haut risqueAnalyse post-hoc : Décès toutes causes par sous-groupes de
LDL-C initial prespécifié
ARR*
1.7% Pinteraction=0.12Les inhibiteurs du PCSK9 :
conclusion sur l’evidence-based
L’inhibition de PCSK9 par les anticorps thérapeutiques :
1. Confère des bénéfices cliniques supplémentaires à ceux des statines
2. sur les évènements coronariens et cérébrovasculaires.
3. Chez un large éventail de patients.
4. Bénéfices liés à la baisse plus intensive et durable du LDL cholestérol : « lower is better,
sooner and longer are also better »
5. Réduction du risque absolu marqué chez les patients à très haut risque résiduel : IDM récent,
IDM récidivant, polyvasculaire, risque lipidique élevé (baisse insuffisante du LDL sous dose
optimale de statine tolérée +/- ézétimibe)Merci pour votre attention
Back up
Autres stratégies d’inhibition de PCSK9
Inclisiran: essai clinique ORION-1
Kausik K. Ray et al. NEJM 2017
Vaccin thérapeutique peptidique contre PCSK9
Yaje Pan et al. Scie Rep 2017Inclisiran : ORION 1 (Phase II)
ARN interférant Changement dans les niveaux de LDL-C
K K. Ray et al. NEJM 2017Vous pouvez aussi lire
