Gammapathies monoclonales de signification clinique - CARE Education
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Gammapathies monoclonales de
signification clinique
Richard LeBlanc
Hématologue et oncologue médical
Titulaire de la Chaire Myélome Canada sur le myélome multiple de l’UdeM à HMR
Chef médical du laboratoire d’immunologie clinique HMR
Professeur agrégé de clinique UdeM
Hôpital Maisonneuve-Rosemont
12 avril 2019Objectifs 1) Comprendre les différences entre MGCS et MGUS 2) Intégrer les moyens d’investigation pour diagnostiquer et suivre ces patients 3) Déterminer les implications thérapeutiques de cette condition
Conflits d’intérêts potentiels • Comités aviseurs (participation ± présentateur) – Celgene Canada 2017-2018 – Janssen Inc 2017-2018 – Amgen Canada 2017-2019 – Takeda Canada 2018 • Bourse de recherche – Celgene Canada 2017-2019
Ontogénie des cellules B et des plasmocytes
MOELLE OSSEUSE GANGLION LYMPHATIQUE
IgG, IgA, IgE, IgD
Changement de
IgH
Cellule B
Plasmocyte mémoire
Cellule B du
IgM centre germinatif
Cellule B
immature Sélection Hypermutation
antigénique somatique
Centre
Réarrangement V(D)J germinatif
IgM
Cellule souche
hématopoïétique qui
se différencie en
cellule B précurseur
Cellule B
en devenirÉvolution classique des dyscrasies plasmocytaires
Myélome indolent Myélome multiple
MGUS Waldenström Macroglobulinémie
indolent de Waldenstrom
Amyloïdose primaireCritères diagnostiques
• MGUS • Macroglobulinémie de Waldenström • Amyloïdose primaire
• Pic monoclonal dans le sang < 30 g/L et BJ < 500
mg/jour et • Pic monoclonal IgM dans le sérum • Tableau clinique compatible (atteinte
• Plasmocytose médullaire clonale de < 10% et d’organes cibles)
• Infiltration médullaire
• Pas d’atteinte d’organe cible et lymphoplasmocytaire de ≥10% • Prélèvement biopsique tissulaire qui
• Absence de pathologie associée à un pic démontre des dépôts amyloïdes positifs au
monoclonal • Immunophénotype compatible avec Rouge Congo, ou présence de fibrilles
la macroglobulinémie de amyloïdes en microscopie électronique
• Myélome indolent Waldenström • Évidence que la protéine amyloïde est une
• Pic monoclonal dans le sang ≥ 30 g/L et/ou BJ ≥ • En particulier, exclure d’autres chaîne légère en immunohistochimie,
500 mg/jour et/ou syndromes lymphoprolifératifs immunoflorescence ou spectrométrie de
• Plasmocytose médullaire clonale de ³ 10 % (mais masse
inférieur à 60%) et • Évidence d’une prolifération plasmocytaire
• Pas d’atteinte d’organe cible monoclonale
• Plasmocytose médullaire monoclonale
• Myélome multiple
• Pic monoclonal et/ou ratio des chaînes légères
• Plasmocytose médullaire ≥ 10% clonale ou plasmocytome libres sériques anormale
prouvé et
• Atteinte d’organe cible
• Hypercalcémie: calcium > 2,75 mmol/L
• Insuffisance rénale: ClCr< 40 cc/min ou créatinine > 177 µmol/L
• Anémie: < 20 g/L de la limite inférieure ou < 100 g/L
• Lésions osseuses: ≥ 1 lésions lytiques
• Biomarqueur associé à un haut risque de progression
• Plasmocytose médullaire ≥ 60%
• Ratio FLC k/l ≥ 100 ou ≤ 100 (involved FLC ≥ 100 mg/L)
• IRM avec > 1 lésion focale (os ou moelle osseuse)tion. A monoclonal kappa light chain (16.5 per- We found that the prevalence of MGUS in-
cent) or lambda light chain (5.0 percent) was creases with advancing age. In addition, we found
found in 17 patients tested. Table 4 lists the labo-
that men have a higher frequency of MGUS than
ratory features of patients in the nonblinded, women; this finding corresponds to that in mul-
Gammapathie monoclonale de signification indéterminée
blinded, and clinically recognized samples. tiple myeloma, in which men account for almost
60 percent of patients.21 The association with age
Prevalence of MGUS in New Residents and sex was particularly notable in men 80 years
During the seven-year accrual period, 2818 persons of age or older, 8.3 percent of whom had MGUS.
50 years of age or older moved to Olmsted County Knowledge of the age- and sex-specific prevalence
and provided a blood sample during our collection rates of MGUS can influence patient care. Aware-
MGUS process. Of these, 1778 (63.1 percent) gave permis- nessIgMof the frequency of MGUS in the elderly may
sion to study their serum sample. They were not limit the number of diagnostic tests to investi-
IgG, IgA, IgD (non IgM) Chaînes légères
included in the prevalence estimate. The median gate the abnormality, because in most cases, the
Protéine monoclonale
age of this group was 65.9 years, and 47.4 percent Pic < 30 ofg/L
presence a small monoclonal protein will be Pic < 30 g/L Pas de chaîne lourde à l’IF
were men. Sixty-five (3.7 percent) had MGUS. unrelated to the patient’s medical problem. In fact, Ratio FLC anormal
The median monoclonal immunoglobulin value the presence of such a monoclonal immuno-
was 0.6 g per deciliter, and the isotype was IgG in globulin can be coincidental even among patients
Augmentation d’une FLC
69.2 percent. These values are similar to those for in whom a plasma-cell disorder is suspected. For BJ < 500 mg/24 heures
the long-time residents of Olmsted County. example, elderly patients in whom systemic amy-
Plasmocytose médullaire Lympho-plasmocytes
loidosis is diagnosed may have senile systemic Plasmocytes
amyloidosis and an unrelated MGUS, rather than
monoclonale < 10% Dis cus sion
a monoclonal protein associated with primary
Although the term “monoclonal gammopathy of systemic amyloidosis. Nevertheless, all patients
Absence d’atteinte d’organe
undeterminedcible Pasorde
significance,” symptôme
“MGUS” généraux
was in- with MGUS must ou symptômes B,
be monitored indefinitely Pas d’hypercalcémie, d’insuffisance rénale, d’anémie ou d’atteinte osseuse relié à la dyscrasie
for
pas d’hyperviscosité…
troduced more than 25 years ago1 and long-term progression to a malignant condition. plasmocytaire. Absence de biomarqueur à haut risque
studies of the prognosis have been reported,1,2,20 The prevalence of MGUS increases with ad-
Taux de progression 1,5%/an
we are unaware of any previous studies that have vancing age, but after adjustment for the concen- 1%/an 0,3%/an
established the prevalence of MGUS in a geo- tration of the monoclonal protein, the annual risk
Évolutiongraphically defined population with the use of of progression to myeloma or a related cancer is
Macroglobulinémie de Waldenström ou autre
sensitive laboratory techniques. With the use of not affected by age or the duration of MGUS.2
Myélome multiple Myélome à chaînes légères, amyloïdose primaire
our computerized system, we obtained syndrome lymphoprolifératif
results Younger patients are more likely to have pro-
from 76.6 percent of the enumerated population of gression to cancer during their lifetimes simply
Olmsted County that was 50 years of age or older,
and MGUS was found in 3.2 percent. The preva-
lence of MGUS in this study of Olmsted County
10
Men
Risque de progression à 20 ans
Groupe d’âge Prévalence
residents is approximately twice that reported in
Facteurs de MGUS IgM MGUS non-IgM
8
Prevalence of MGUS (%)
some other studies7,8 (Table 1). In particular, the
50-59 ans 1,7%
5.3 percent prevalence of MGUS among the Olm-
sted County residents 70 years or older was almost
6
Women
risque
double that reported previously.7,8
60-69 ans 3,0%
Our results are almost fully representative of 4
0 19% 7%
the entire population and are unlikely to be dif-
70-79 ans 4,6%
ferent had the total population been analyzed. 2
1 41% 20%
Within the study cohort, the frequency of MGUS
≥ 80 ans 6,6%
among subjects who gave permission to perform
the serum studies was the same as that among
0
50 60 70 80 90 2 55% 30%
Age (yr)
subjects who did not give permission. The rela-
tively high prevalence of MGUS in the general Figure 1. Prevalence of MGUS According to Age.
population in this study has implications for any The I bars represent 95 percent confidence intervals. Years of age greater
screening programs or preventive strategies that Kyle et al. N Engl J Med 2006; 354:1362-1369
than 90 have been collapsed to 90 years of age. Kyle R, NEJM 2018; 378: 241-249
are developed to reduce mortality from myeloma.and are at risk for progression or death. Patients
Gammapathie monoclonale de signification
with MGUS had a shorter median survival than
was expected in the control population of Minne-
Figure 2. Cumulative Incidence of Progression of MGUS, with Death Accounted
for as a Competing Risk.
I bars indicate 95% confidence intervals.
indéterminée
Follow-up of MGUS
sota residents of matched age and sex (8.1 vs.
12.4 years, Ping the Follow-up cohort.15 Although it is intuitiv
ure 1 Complication Rates at Cancer Diagnosis Stratified by detection of cancer will reduce the morbidities at
Importance du suivi
Follow-Up and No Follow-Up Cohorts has never been previously shown in monoclonal
associated malignancies.
Previous retrospective studies comparing the surv
with and without MGUS follow-up examination b
nosis of an associated malignancy were limited b
sizes,12,13,19-21 single-institution experiences,12,18-21
bias.13,18,20 Most of the studies (predominantly
Abbreviations: DSS ¼ disease-specific survival; OS ¼ overall survival.
myeloma) showed no difference in survival. Our
Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia March 2015 - 183
largest number of patients with an MGUS follow-u
before the diagnosis of an associated malignancy r
published data. It was also a population-based study
geographic and sociodemographic range in the Un
patients with smoldering malignancy at diagnosis, th
was calculated from the point at which the disease
(initiation of treatment or development of com
Go RS et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2015
Sigurdardottir EE et al. JAMA Oncol 2015iStop MM trial: Iceland Screen Treat or Prevent
multiple myeloma
• Évaluer les bénéfices et inconvénients du dépistage du MGUS
Bras A
- Questionnaires QoL
annuellement
Bras B
- Questionnaires QoL
MGUS annuellement
Population de l’Islande - Suivi IMWG
Dépistage
née ≤ 1975 No MGUS Bras C
- Questionnaires QoL - Questionnaires QoL
annuellement annuellement
- Suivi intensif
Suivi IMWG:
- Quantification de la paraprotéine et FSC ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03327597
- 6 mois puis q 2-3 ans si faible risque vs q 1 an pour les autresÉvolution « moderne » des dyscrasies plasmocytaires
MGCS MGCS = gammapathie monoclonale de signification clinique
dont MGRS
Amyloïdose primaire
?
Waldenström Macroglobulinémie
indolent de Waldenstrom
MGUS
Myélome indolent Myélome multiple
Autre SLPÉvolution « moderne » des dyscrasies plasmocytaires
Amyloïdose primaire
Waldenström Macroglobulinémie
MGUS indolent de Waldenstrom
MGCS Myélome indolent Myélome multiple
dont MGRS
Autre SLP
MGCS = gammapathie monoclonale de signification cliniquePhysiopathologie des dyscrasies plasmocytaires 1. Expansion de la population plasmocytaire/lymphoplasmocytaire • Infiltration tumorale 2. Sécrétion importante d’immunoglobulines ou de portions d’immunoglobulines • Rein myélomateux et hyperviscosité 3. Activité pathologique de l’immunoglobuline ou de la portion d’immunoglobuline – Déposition (majorité des MGRS) et précipitation (rein myélomateux et cryo) 4. Altération du système immunitaire – Activation du complément (C3G ou SHU atypique) ou de cytokines (POEMS)
Gammapathie monoclonale de signification
clinique = MGCS
• Maladie potentiellement systémique avec un
tropisme tissulaire variable pour chaque patient
– Atteintes musculosquelettiques
– Atteintes rénales
NH3+
NH3+ +
NH3 – Neuropathies périphériques
NH3+
– Atteintes cutanés
- COO
-
– Atteintes microangiopathiques
Atteintes cardiaques
COO
–
– Atteintes hépatiques
- -
COO COO
– …MGCS secondaires à la déposition d’immunoglobulines ou
de portions d’immunoglobulines monoclonales
Atteinte organisée Atteinte non organisée (granulaire)
À cristaux Fibrillaire Microtubulaire Maladie de déposition Autres
d’immunoglobulines
monoclonales
Rein myélomateux Amyloïdose Cryoglobulinémie de Maladie de déposition Glomérulonéphrite
Tubulopathie type I des chaînes légères proliférative avec
proximale à chaînes Maladie de déposition déposition
légères des chaînes lourdes d’immunoglobuline
monoclonale
Histiocytose cristalline Glomérulonéphrite Glomérulonéphrite
de surcharge fibrillaire immunotactoïde/GOM Macroglobulinose
MID Maladie de déposition
Kératopathie cristalline
des chaînes légères et
lourdesMGCS secondaires à l’activité d’immunoglobulines ou
de portions d’immunoglobulines monoclonales
Auto-anticorps Activation du complément Sécrétion de cytokines Autres (inconnus)
Cryoglobulinémie de type 2 Glomérulopathie à C3 Syndrome de POEMS Syndrome de fuite capillaire
systémique
Déficit acquis en inhibiteur C1 Syndrome hémolytique-
urémique atypique Syndrome de TEMPI
Maladie de von Willebrand
acquise Dermatose neutrophilique
Xanthomatose Acquired cutis laxa
Maladie des agglutinines Scléromyxoedème
froide
Scleroedème
Neuropathies périphériques
IgM Syndrome de Schnitzler
Myopathie nemaline
sporadiqueConséquences cliniques prédominantes
Organe atteint Exemples
MGRS Rein Tubulopathie proximale à chaînes légère, histiocytose cristaline de surcharge,
amyloïdose, cryoglobulinémie, GN immunotactoïde, maladie de déposition des
immunoglobulines, PGNMID, glomérulopathie à dépôts de C3
MGNS Nerfs Amyloïdose, neuropathies périphériques à IgM, cryoglobulinémie, POEMS
MGBS Os Ostéopénie / ostéoporose
MGDS Peau Cryoglobulinémie, POEMS, dermatose neutrophilique, scléromyxoedème, sundrome
de Schnitzler, xanthogranulome nécrobiotique
…
• Le rein semble l’organe le plus fréquemment atteint
– Organe avec le plus grand débit cardiaque (avec le poumon)
– Environnement avec pH et concentration d’électrolyte pouvant rendre les immunoglobulines
monoclonales plus toxique
– Présence de récepteurs (megalin-cubilin) et protéines (Tamm Horsfall) pouvant interagir avec les
immunoglobulines monoclonalesGammapathie monoclonale de signification neurologique
• 10% des patients avec polyneuropathies ont une
paraprotéine
• 5% des patients avec MGUS ont une polyneuropathie
• En l’absence de tests diagnostiques, l’association peut être
difficile à établir!Gammapathie monoclonale de signification neurologique
• On distingue les polyneuropathies périphériques selon:
– La fonction
• Moteur
• Sensitif
• Autonomique Le questionnaire,
– Type d’atteinte l’examen physique
• Axonale et l’EMG est
• Démyélinisant essentiel
– Rapidité de l’atteinte
• Aiguë
• ChroniquePolyneuropathies périphériques associées aux paraprotéines
• Myélome multiple
– Variante POEMS
• Macroglobulinémie de Waldenström
• Amyloïdose primaire
• Cryoglobulinémie type I et II
• Polyneuropathies périphériques associées aux MGUS MGCS
– IgM (60%)
• Distal acquired demyelinating symmetric (DADS) neuropathy with IgM paraprotein
• Gait ataxia with late onset polyneuropathy (GALOP) syndrome
• CANOMAD syndrome
– Non IgM [IgG (30%) et IgA (10%); chaînes légères ?]Neuropathies du syndrome POEMS
Épidémiologie Critère obligatoire pour le diagnostic et manifestation souvent dominante
Pathogenèse Incertain, rôle du VEGF induisant de l’ischémie dans l’endonèvre ou augmentation de
la perméabilité vasculaire causant oedème dans la couche de myéline
Type Neuropathie démyélinisante
Présentation moteur > sensitif, MI > MS.
distale symétrique avec progression proximale, pas souvent douloureux (grosses
fibres)
souvent confondu avec CIDP
Souvent très sévère, peut amener le patient en chaise roulante
ECN et EMG Processus démyélinisant et dégénération axonale
Histologie Dégénérescence démyélinisation puis axonale avec oedème endoneural sévère,
(biopsie du nerf expression élevée de VEGF dans les vasa nervorum, en général pas de dépôt d’Ig ou
sural) d’infiltrat plasmocytaire
Dispenzieri A et al, Blood, 2003; Kulkarni GB et al, J Clin NeuroScience, 2011Neuropathies de la macroglobulinémie de Waldenström
Épidémiologie Prévalence de 5-40%. Autres manifestations neurologiques de Waldenström : parésie
des nerfs crâniens, mononeuropathies, mononévrite multiplex, leucoencéphalopathie
multifocale et surdité subite
Pathogenèse Divers mécanismes: autoanticorps contre MAG, GM1, sulfatides, activité de
cryoglobulinémie, dépôts granulofibrillaires d’IgM sans activité d’Ac causant une
polyneuroapthie axonale, dépôts amyloides ou infiltration de cellules néoplasiques des
cellules nerveuses
Type La moitié ont auto-anticorps anti-MAG
Autres auto-Anticorps de signification pathogénique incertaine : anticorps anti GM1,
GD1b, GD3, GD2, GT1b et GQ1b aussi rapportée (parfois CANOMAD)
Patron Sensorimoteur MI > MS, démyélinisant (pas de corrélation entre niveaux IgM et
sévérité)
ECN et EMG Nette prédominance démyélinisante
Histologie Dégénérescence de la myéline, infiltrats cellulaires du nerf, dépôts d’IgM dans la couche
(biopsie du nerf de myéline. impossible de dire si les IgM sont un facteur causal ou simplement un dépôt
sural) passif dans un nerf déjà endommagé, parfois pas d’IgM
Treon SP, Blood, 2015Neuropathies de l’amyloïdose primaire
Épidémiologie Touche 15-20%
Pathogenèse Dépôt excessif d’amyloïde dans les nerfs, compression nerveuse ou ischémie
Type Typiquement axonal
Patron Atteinte plus marquée des petites fibres
Sensitivo-motrice (débute par atteinte sensitive), peut mimer un CIDP
Souvent progressif et débilitant
Atteintes Perte de sensibilité, sensation de brûlure, typiquement douloureux
Compression de nerfs périphériques comme le nerf médian dans le tunnel carpien (peut
antédater le diagnostic)
Sx autonomiques Dysmotilité du tractus GI ou atteinte du système génitourinaire, cardiaque, HTO
ECN et EMG Neuropathie axonale symétrique sensitivomotrice
Histologie Nerf sural (sensibilité de 86%) mais atteinte est patchy et parfois les dépôts endoneuraux
d’amyloïde sont plus proximaux. Il n’est pas rare d’identifier une dégénérescence axonale à
une biopsie nerveuse sans identifier de dépôts amyloïdes
Gertz MA, Am J Hematol, 2018.Neuropathies de la cryoglobulinémie
Épidémiologie Neuropathie dans 30% (rarement mononévrite multiplex)
Pathogenèse Type I : occlusion vasculaire des vasa nervorum avec par le cryoprécipité avec peu
de réponse inflammatoire le plus commun mais vasculite des petits vaisseaux par
dépôts de complexes immuns aussi possibles
Type II : dommage des vasa nervorum aurtour du nerf par une vasculite ou
artérite nécrosante par des complexes immuns qui lient les cellules endothéliales
promouvant inflammation
Type Polyneuropathie périphérique surtout confinée aux membres inférieurs, sensitive
> motrice axonale douloureuse
ECN et EMG Plutôt un patron axonal (85%) mais démyélinisant décrit
Histologie (biopsie du Type I : lésions pauci-immunes suggérant un phénomène primaire ischémique
nerf sural) neuronal
Type II : Vasculite des vaisseaux épineuriaux, parfois vasculite nécrosante
Moretti, BMJ Gastroenterol, 2018 et Muchtar, Blood, 2017Neuropathies associées aux gammapathies monoclonales
Distal acquired demyelinating symmetric (DADS) neuropathy with
IgM paraprotein
• Neuropathies DADS avec IgM monoclonale
– Atteinte sensitive qui se manifeste par une ataxie avec prédominance distale
– Associé aux anti-myelin associated glycoprotein (MAG) dans 50%
• Glycoprotéine transmembranaire
– Joue un rôle dans la myélinisation
– Haute prévalence de mutation MYD88 L265P (60%)
– Entité distincte des CIDP
• Plus lente progression que les CIDP
• Résistance aux thérapies immunomodulatrices standards
– Peut-être impact du rituximab?
Léger JM et al. Neurology 2013; 80: 2217
Dalakas MC et al. Ann Neurol 2009; 65: 286Neuropathies associées aux gammapathies monoclonales
Gait ataxia with late onset polyneuropathy (GALOP) syndrome
• Syndrome de polyneuropathie tardive avec ataxie
– Associé à une élévation monoclonale de l’IgM kappa
• Anticorps qui se lie spécifiquement à la galopine
– Apparition tardive d’ataxie et de polyneuropathie sensitivo-motrice
(prédominance sensitive)
– Répond en général aux IVIG ou aux immunosuppresseursNeuropathies associées aux gammapathies monoclonales
CANOMAD syndrome
• Syndrome de neuropathie ataxique chronique avec ophtalmoplégie, IgM
monoclonale, agglutinine froide et anticorps anti-disialosyl
– Ataxie sensitive avec démarche difficile
– Paresthésie des membres distaux et paresthésie périorale
– Atteinte oculomotrice et des muscles bulbaires
• Ophtalmoplégie et difficulté à avaler et à parler
– Présence d’IgM anti-disialosyl (épitope commun aux gangliosides GD1b, GD3,
GT1b et GQ1b)
– IgM monoclonale avec propriété d’agglutinine froide
– Réponse fréquente aux IVIG et rituximabPathophysiologie mal connue
• Rôle de ces anticorps IgM dans ces polyneuropathies?
– Anti-MAG non spécifique et présents dans d’autres neuropathies
– La réduction des anti-MAG avec les thérapies (rituximab) ne corrèle
pas toujours avec l’amélioration clinique
– Évidence d’un rôle encore moins convaincante pour les anti-
gangliosides
– Parfois absence d’anticorps
Kieseier BC et al, Nature Reviews, 2018.MGNS IgG et IgA
• Pour les MGNS à IgG et IgA, on ne détecte souvent pas
d’anticorps contre la myéline
• Relation de causalité incertaine entre neuropathies et
paraprotéines non-IgM en dehors du syndrome de POEMS et
de l’amyloïdose primaire.
• CIDP + IgG/IgA = CIDP classique découverte fortuite MGUS??
Chaudhry HM et al, Mayo Clin Proc, 2017Investigation MGNS
EMG
Axonale Démyélinisant
• Questionnaire - Glycémie, HbA1C - SPEP/IF/CLLib sérique
- Vitamine B12 - Myélome multiple
– Cause - Créatinine, urée - Waldenström
– Sévérité - SPEP/IF/CLLib sérique - POEMS (VEGF)
- Amyloïdose - Gammapathie IgM
– Vélocité - Cryoglobulinémie à 37°C - Anti-MAG
- TSH - Ponction lombaire
• Examen physique - ANA - Hépatite C et B
- VIH, sérologie de Lyme - Sérologie VNO
- Biopsies
- Nerf sural
- Autres
Malheureusement, en dehors de quelques entité comme l’amyloïdose, jamais de certitudes
Si pas d’entité de maladie plasmocytaire claire, plus haute probabilité de causalité IgM que IgG/IgATraitements de la MGNS
• Traiter la cause
– Amyloïdose, myélome multiple, POEMS, macroglobulinémie de
Waldenström, cryoglobulinémie
• Sinon… assez décevant
– Peu d’étude
– Résultats passablement médiocre
• Le tableau clinique doit justifier les risques
• … mais tableau clinique plus réversible si l’insulte est
moindre…Traitements de la MGNS
• Traitement symptomatique
– Gabapentin, pregabalin, amytriptyline, duloxetine, valproate,
tramadol, venlafaxine
• En l’absence de maladie plasmocytaire distincte
IVIG Corticostéroïdes Plasmaphérèse Rituximab Immunosuppresseurs
Bénéfices modestes Souvent non utilisés seuls Bénéfices incertains mais Prometteur Décevant
Tant IgM que IgG Toxicité semble plus efficace - 1/3 avec bonne - Chlorambucil
Début d’action rapide IgG/IgA que IgM réponse - Cyclophosphamide
Traitements au long cours Traitements au long cours - Fludarabine
nécessaire nécessaireGammapathie monoclonale de signification rénale (MGRS)
– Terme introduit par le International Kidney and Monoclonal Gammopathy
Research Group (IKMG) en 2012
– Définition de 2017 : maladie clonale « proliférative » de lymphocytes B ou
plasmocytes avec production d’immunoglobulines monoclonales
néphrotoxiques qui ne rencontre pas la définition des autres entités de
dyscrasies plasmocytaires ou syndromes lymphoprolifératifs
symptomatiques qui nécessiteraient un traitement en dehors de l’atteinte
rénale
• Le rein semble l’organe le plus fréquemment atteint
– Organe avec le plus grand débit cardiaque (avec le poumon)
– Environnement avec pH et concentration d’électrolyte pouvant rendre les immunoglobulines
monoclonales plus toxique
– Présence de récepteurs (megalin-cubilin) et protéines (Tamm Horsfall) pouvant interagir avec les
immunoglobulines monoclonalesAnticorps
NH3+
NH3+
• L’atteinte de tissus ou d’organes dépend de la structure et des
NH3+ propriétés bio-physico-chimique de l’anticorps monoclonal.
NH3+ – Le plus souvent on retrouve des chaînes légères plutôt que des
immunoglobulines intactes ou encore plus rarement des chaînes
lourdes
- • En dehors de la glomérulopathie à dépôts de C3 isolés, de la
COO
- COO
microangiopathie thrombotique (causées par altération du
système immunitaire par activation du complément) et du
syndrome de POEMS (sécrétion de cytokines), les MGRS sont
causées par dépôts ou précipitation d’immunoglobulines ou de
- COO
- portions d’immunoglobulines monoclonales
COO
• Certaines néphropathies surviennent dans un contexte de masse tumorale importante en général
non compatible avec une MGRS
– Néphropathie à cylindre myélomateux
– Infiltration tumorale
– HyperviscositéMGRS secondaires à la déposition d’immunoglobulines ou
de portions d’immunoglobulines monoclonales
Atteinte organisée Atteinte non organisée (granulaire)
Maladie de déposition
À cristaux Fibrillaire Microtubulaire d’immunoglobulines Autres
monoclonales
Rein myélomateux Maladie de déposition Glomérulonéphrite
Tubulopathie Cryoglobulinémie de des chaînes légères proliférative avec
Amyloïdose déposition
proximale à chaînes type I
légères Maladie de déposition d’immunoglobuline
des chaînes lourdes monoclonale
Histiocytose cristalline
de surcharge Glomérulonéphrite Glomérulonéphrite
fibrillaire immunotactoïde/GOM Maladie de déposition
Macroglobulinose
Kératopathie cristalline MID des chaînes légères et
lourdes
GN
cristalglobulinémiqueMGRS secondaires à l’activité d’immunoglobulines ou
de portions d’immunoglobulines monoclonales
Auto-anticorps Activation du complément Sécrétion de cytokines Autres (inconnus)
Cryoglobulinémie de type II Glomérulopathie à dépôts C3 Syndrome de POEMS Syndrome de fuite capillaire
systémique
Déficit acquis en C1 inhibiteur Syndrome hémolytique-
urémique atypique Syndrome de TEMPI
Maladie de von Willebrand
acquise Dermatose neutrophilique
Xanthomatose Acquired cutis laxa
Maladie des agglutinines Scléromyxoedème
froide
Scleroedème
Neuropathies périphériques
IgM Syndrome de Schnitzler
Myopathie nemaline
sporadique• Découverte « fortuite » lors d’une biopsie sur une atteinte
Diagnostic d’organe (rein)
• Biopsie demandé dans le contexte d’au minimum un MGUS
avec atteinte d’organe (rein)
• L’investigation d’une MGRS possible débute par une biopsie rénale (le
diagnostic est histologique)
– Peser le pour et le contre (risque de saignement de l’ordre de 4%)
• Gammapathie monoclonale avec maladie rénale inexpliquée
• Maladie rénale connue avec une évolution inhabituelle
• Maladie rénale et gammapathie monoclonale chez un jeune (< 50 ans)
• La pathologie est à la base du diagnostic
– Microscopie optique
– Immunofluorescence ou immunohistochimie
• Incluant les sous-types IgG et les chaînes légères kappa et lambda
– Microscopie électronique
– Parfois microdissection au laser suivie de chromatographie liquide et spectrométrie
de masseCatégorisation
Atteinte glomérulaire Atteinte tubulaire Atteinte vasculaire
- Amyloïdose - Tubulopathie proximale à - GN cryoglobulinémique
- Maladie de déposition des chaînes légères - Microangiopathie
immunoglobulines - Syndrome de Fanconi thrombotique
- PGNMID - Histiocytose cristalline de - Amyloïdose
- GN immunotactoïde surcharge - Maladie de déposition des
- GN fibrillaire - Amyloïdose immunoglobulines
- Glomérulopathie à dépôts de - Maladie de déposition des
C3 immunoglobulines
- GN cryoglobulinémiqueCatégorisation
Dépôts Dépôts non Sans dépôts
organisée organisée immunoglobuline
MIDD Glomérulopathie à C3
- GN à C3
PGNMID - Dense deposit disease
Microangiopathie thrombotique
À cristaux Fibrillaire Microtubulaire
Tubulopathie Amyloïdose GN immunotactoïde
proximale à
chaînes légères GN fibrillaire GN cryoglobulinémique
L’histiocytose cristalline
de surcharge
GN cristalglobulinémiqueBilan d’investigation
• Une recherche de manifestations extra-rénales est importante
– Amyloïdose, maladie de déposition des immunoglobulines, cryoglobulinémie, histiocytose cristalline de
surcharge
• Électrophorèse des protéines sériques
• ImmunoPenta / immunofixation
• Dosage des chaînes légères libres
• Collecte urinaire des 24 heures
– Protéinurie et albuminurie de 24 heures
– Recherche de Bence Jones (immunofixation sur urine concentrée 100x)
• Ponction et biopsie ostéomédullaire
– Myélogramme: plasmocytes versus lymphoplasmocytes versus lymphocytes et % d’infiltration
– Cytométrie en flux
– FISH
– Biopsie avec rouge Congo
• Imagerie (série osseuse, CT scan T-AP, PET scan, MRI pan-corporel)Approche thérapeutique
• Collaboration entre pathologiste-néphrologue et hématologue nécessaire
• Les thérapie immunosuppressive traditionnelle sont généralement inefficace pour prévenir la
détérioration rénale
• Le traitement n’est pas basé sur l’histologie mais sur la nature du clone responsable de l’insulte rénale
– Lorsque isotype IgG, IgA ou chaînes légères (la majorité des cas)
• En général conséquence d’un clone plasmocytaire
• Approche thérapeutique basée sur celle du myélome multiple
– Lorsque isotype IgM
• En général conséquence d’un clone lympho-plasmocytaire
• Approche thérapeutique basée sur celle de la macroglobulinémie de Waldenström
• Il y a une constance dans la littérature :
– Les traitements sont plus efficaces pour la récupération ou tout au moins la stabilisation de la détérioration
de la fonction rénale si proposé précocement dans l’évolution de la maladieAgents utiles
• Agents alkylants • Haute dose de chimiothérapie suivie
– Cyclophosphamide > melphalan
d’une autogreffe de cellules souches
– Bendamustine (non recommandée ClCrGlomérulopathie à dépôts C3
From www.bloodjournal.org by guest on February 17, 2019. For personal use only.
1438 CHAUVET et al BLOOD, 16 MARCH 2017 x VOLUME 129, NUMBER 11
Figure 1. Patients’ recruitment. Flowchart of inclusion of
patients within the adult population of the French C3G
French cohort of C3 glomerulopathy registry (n 5 201). A total of 50 patients were eligible for
N = 201 adult patients enrollment in the study, based on the presence of mono-
• N = 50 patients avec avec glomérulopathie à dépôts
clonal gammopathy by electrophoresis and immunofixation
and the availability of clinical data.
without monoclonal gammopathy C3 prouvée par biopsie
N = 141
29/141 were aged over 50 – MGRS 60%, myélome 34% et LLC-B 6%
– Comparaison rétrospective de patients traités avec versus
C3G+ Monoclonal Ig sans chimiothérapie
N = 60
• 29 patients ont reçu de la chimiothérapie (dont 22 avec bortezomib)
Cryoglobulinemia or • 8 patients ont reçu des immunosuppresseurs
unavailable clinical data
N = 10
• 13 patient ont reçu un traitement de support
N = 50 patients
rare glomerular diseases characterized by glomerular lesions with lesions by immunofluorescence2; detectable serum and/or urine MIg3;
predominant complement component C3 fragment deposition without and availability of clinical data. Patients with cryoglobulinemia were
significant Ig deposits.3,4 According to the location and aspect of excluded (Figure 1).
C3 deposits by immunofluorescence and electron microscopy, For analysis, patients were divided into 3 groups according to treat-
2 different patterns of glomerular diseases, dense deposit disease Chauvet S et al. Blood 2017; 129: 1437-1447
ment strategy, which consisted of chemotherapy adapted to the B-cell
(DDD), and glomerulonephritis with isolated C3 deposits (C3GN) clone (n 5 29), conventional immunosuppressive therapy (n 5 8),
5,60
p=0,009
0 24 48 72 96 120 0
Glomérulopathie à dépôts C3
Months 0 12 24 36 48 60 72
chemotherapy 29 16 5 2 2 0 Months
IS therapy 8 5 3 0 0 0 HR 17 14 9 4 2 2 2
Conservative treatment 13 8 2 0 0 0 No HR 31 25 17 7 5 1 0
B C
100 100
HR
CR/VGPR
Percent renal survival
80 80
Percent renal survival
no HR others
60 60
40 40
From www.bloodjournal.org by guest on February 17, 2019. For personal use only.
20 20
1444 CHAUVET et al BLOOD, 16 MARCH 2017 x VOLUME 129, NUMBER 1
p=0,009
p=0,03
0
0
0 12 24 36 48 60 72
0 12 24 36 48
Figure 4. Renal survival. (A) Kaplan-Meier renal survival analysis compa
Months Monthsing MIg-C3G patients who received chemotherapy, immunosuppressiv
A therapy, or conservative therapy. (B) Kaplan-Meier renal survival analysi
HR 17 14 9 4 2 2 100 2 chemotherapy
CR/VGPR 9 8 6 comparing1 MIg-C3G patients0 who achieved or did not achieve hematologica
No HR 31 25 17 7 5 1 0 IS therapy response. (C) Kaplan-Meier renal survival analysis comparing MIg-C3G
others 27 23 14 8 5
Percent renal survival
80 conservative treatment patients with or without hematological response (complete response or ver
good partial response) in 37 patients who received treatment (immunosup
C pressive therapy or chemotherapy). Data regarding the hematologica
100 60 response were available in 36 of the 37 patients. CR, complete hemato
logical response; HR, hematological response; IS, immunosuppressive
patients initially presenting with nephrotic range proteinuria
VGPR, very and/or treatment
good partial response. is ill defined. In addition to non
40
CR/VGPR
80 renal impairment.7 Renal prognosis of C3G remains poor, as 40% drugs such as renin-angiotensin system b
ercent renal survival
others of patients progress to ESRD 8 to 10 years after diagnosis,7 and tions suggest some efficacy of immu
20
60
p=0,04
0
40 0 24 48 72 96 120
MonthsThérapies optimales
• Littérature sans un niveau d’évidence élevé
– La littérature la plus « robuste » est pour les inhibiteurs des protéasome, e.g. bortezomib
• CyBorD en amyloïdose est associé à des taux de réponses hématologiques de l’ordre de 90% et VGPR de l’ordre de de 65-
70%
– Mikhael et al. Cyclophosphamide-bortezomib-dexamethasone (CyBorD) produces rapid and complete hematologic response in patients
with AL amyloidosis. Blood 2012; 119: 4391–4394.
– Venner et al. Cyclophosphamide, bortezomib, and dexamethasone therapy in AL amyloidosis is associated with high clonal response
rates and prolonged progression-free survival. Blood 2012; 119: 4387– 4390.
• Bortezomib pour la maladie de déposition des immunoglobulines
– Ziogas et al. Hematologic and renal improvement of monoclonal immuno- globulin deposition disease after treatment with bortezomib-
based regimens. Leuk Lymphoma 2017; 58: 1832–1839
– Ajout de rituximab lorsque paraprotéine néphrotoxique IgM ou clone impliqué CD20+
• Les patients qui obtiennent ≥VGPR on une meilleure survie et meilleure survie rénale
– Amyloïdose
– Maladie de déposition des immunoglobulines
• L’autogreffe de cellules souches hématopoïétique augmente les ≥VGPR
– À faire ???Possibilité de greffe rénale
• Sans traitement préalable, les taux de récidive du greffon rénal sont très élevés
– La récidive ne dépend pas de la nature du greffon lui-même mais surtout de la propriété de
l’immunoglobuline/portion d’immunoglobuline monoclonale
• Pour l’amyloïdose, la récidive rénale est plus lente alors qu’elle est plus rapide pour la MIDD
– La perte du greffon est une question de temps (en temps normal, médiane de survie du greffon
rénale de l’ordre de 14 ans – données France 1993-2012)
• Historiquement, sujet controversé en raison des récidives élevées pour cette ressource
épuisable
• Avec des traitements plus efficace pour obtenir une réponse hématologique de qualité, la
greffe rénale devient une option plus raisonnable
– Considérer autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (ASCT)
• Attention, chez les patients non encore dialysé, l’ASCT peut exacerber l’insuffisance rénale et précipiter les
patients en dialyse
– Est-ce que la survie rénale du greffon d’un patient avec MGRS traité optimalement pourrait se
comparer à la survie rénale d’un greffon d’un patient sans MGRS?Possibilité de greffe rénale
• Pré-requis que j’utilise dans ma pratique
– Pas de mauvais risque biologique (génétique) ➝ courte durée de
rémission
• Ces risques génétiques sont mieux connus pour le myélome multiple mais pas
pour les MGRS!
– Maladie mesurable ➝ il existe des primairement ou secondairement
réfractaires et lorsque le traitement est cessé, il faut connaître le
moment de la re-progression pour reprendre les traitements et
préserver le greffon rénal.
– VGPR ou mieux avec le traitement ➝ pour la survie du greffon
• Les patients qui obtiennent une CR ont une survie rénale du greffon prolongée
– Herrmann et al. Long-term outcomes of patients with light chain amyloidosis (AL) after
renal transplantation with or without stem cell transplantation. Nephrol Dial Transplant
2011; 26: 2032–2036.Possibilité de greffe rénale
• Si ces 2 critères sont rencontrés
– Il faut frapper fort si la greffe rénale est considérée
Greffe rénale
Induction ASCT
CyBorD x 4-8 cycles MEL-140 Maintenance ?
Lenalidomide avec risque de rejet?
Bortezomib serait plus approprié?
Induction Greffe rénale ASCT Maintenance ?
CyBorD x 4-8 cycles MEL-140 ou 200 Lenalidomide avec risque de rejet?
Bortezomib serait plus approprié?Pronostic
• Risque de progression du MGRS en dyscrasie plasmocytaire plus
maligne
– Steiner et al. Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS)
increases the risk for progression to multiple myeloma: an
observational study of 2935 MGUS patients.
• Oncotarget 2018; 9: 2344–2356
• N = 2935 MGUS identifiés entre 2000-2016
• MGRS (prouvé par biopsie chez 73%) chez 1.5%
• Temps médian à la progression de 23 ans pour
MGUS versus 18,8 ans pour MGRS
• MGUS 8,8/1000-années
• MGRS 30,6/1000-annéesConclusion
• Gammapathie monoclonale de signification clinique
– Sujet dont tous les médecins de première ligne de même que les
neurologues, les néphrologues et les hématologues devraient avoir
de l’intérêt
• Particulièrement pour les MGRS probablement pour les MGNS
– Modification de l’évolution et de la survie rénale
• En MGRS, la biopsie rénale est d’une importance centrale
– Vaut mieux connaître le diagnostic de MGRS plus tôt dans l’évolution que tardivement
lorsque les séquelles sont irréversiblesMerci
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