JOURNAL D'INFORMATIONS PHARMACOLOGIE - COVID-19 Speciale PGR ;opinion thérapeutique
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JOURNAL
D’INFORMATIONS
PHARMACOLOGIE
Speciale PGR ;opinion thérapeutique
COVID-19
SOMMAIRE
EDITORIAL .................................................. 3
physiopathologie .......................................... 4
pgr & interet therapeutique ........................... 8
pGR & medicaments COVID-19 ................... 9
Hydroxychloroquine ......................................... 9
PGR & Medicaments covid ......................... 14
Azithromycine ................................................ 14
PGR & Medicaments covid ......................... 17
Hydrocortisone ............................................... 17
PGR & Medicaments covid ......................... 20
HBPM ............................................................ 20
PGR & Medicaments covid ......................... 24
Lopinavir ........................................................ 24
PGR & Medicaments covid ......................... 30
Ritonavir/ pédiatrie ......................................... 30
opinion thérapeutique ................................. 34
opinion thérapeutique ................................. 38
Toujours dans la lutte contre le COVID-19..... 40
ii
JIP ,4ème édition spéciale covid
PGR DES MEDICAMENTS DU COVID
EDITORIAL
COVID-19 : défis & mise en garde s’impose
Des effets indésirables graves, dont des décès ont été signalés chez des patients
atteints du SARS-CoV2 depuis l’instauration du traitement Plaquénil
(hydroxychloroquine) ; azithromycine chez les adultes et les enfants de plus
de 13 ans mais aussi d'autres médicaments tels que le lopinavir/ritonavir ; ce
dernier est préconisé chez les enfants de moins de 6ans.
D’autres informations parvenues par la direction générale de l’ANSM déclare:
«Il est bien normal qu'il faille essayer des traitements, compte tenu des
circonstances, mais ça n'empêche pas qu'on doive exercer une surveillance, une
pharmacovigilance sur ces produits"
A cet égard, les centres de pharmacovigilance, se sont mobilisés à travers le
monde entier, et ont placé sous "surveillance renforcée" tous les traitements
expérimentés dans la prise en charge du COVID-19, "en particulier lorsqu'ils
sont utilisés en dehors des essais cliniques (chloroquine, hydroxychloroquine,
azithromycine, lopinavir/ritonavir ".
Des inquiétudes particulières sont soulevées chez des personnes dites vulnérables. En
effet, l’organisme réduit ses facultés adaptatives en raison de contraintes
métaboliques (hypertension artérielle, diabète, hypercholestérolémie…) ou
physiques (sujet âgé, obésité morbide…).
Dans cette optique, l’implication du service de pharmacovigilance de l’EHU
d’Oran s’est concrétisée, par l’établissement des "protocoles de gestion des
risques PGR"
Notamment, parmi les efforts déployés par le service est d’assurer une
sécurisation du Protocole algérien de prise en charge COVID-19 via des
enquêtes de pharmacovigilance au niveau des services de l’EHU d’Oran
Une base de données sera élaborée au niveau de l’établissement afin d’évaluer
le bénéfice-risque de ce protocole ; l’innocuité-efficacité ; et rapport
pharmacocinétique-pharmacodynamie de l’hydroxychloroquine
3JIP ,4ème édition spéciale covid
PGR DES MEDICAMENTS DU COVID
PHYSIOPATHOLOGIE
Comment le SRAS-CoV-2 agit-il sur notre corps ?
Boussebat.A, Mansour.S ; Brahmi.S
Le SRAS-CoV-2 provoque actuellement une pandémie du COVID-19. Ce virus, de la famille
des Coronaviridae, partage beaucoup de similitudes avec le SRAS-CoV-1 de 2003, et
partiellement avec le MERS-CoV, bien qu’il soit moins mortel(1).
Face à cette pandémie qui paralyse la recherches dans le monde. Pour mieux
planète, Il existe de multiples stratégies pour comprendre ces pistes thérapeutiques, il faudra
cibler l’attaque virale conduisant à la maladie connaitre les différentes phases de la maladie qui
COVID-19, qui font l’objet de plusieurs sont la phase virale et la phase inflammatoire.
Figure1 : Les différentes phases de la maladie COVID-19(2).
La phase virale
Le SRAS-CoV-2estun virus à ARN simple brin à Les protéines spike (S1, S2) du SRAS-CoV-2
sens positif et long (30 000 pb). Deux groupes de assurent la médiation de la fixation à la membrane
protéines caractérisent le SRAS-CoV-2; des d'une cellule hôte et engagent l'enzyme de
protéines structurales telles que la protéine S conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) comme
(spike) qui caractérisent tous les coronavirus, la récepteur d'entrée(4).
protéine N (nucléocapside), la protéine M Une deuxième enzyme cellulaire, TMPRSS2
(membrane)et la protéine E (enveloppe), et des (protéase transmembranaire à sérine 2), participe
protéines non structurales telles que les protéases à l’activation de la spike protéine pour rendre
(nsp3 et nsp5) et l’ARN polymérase dépendante effective l’entrée du virus (5).
de l'ARN (RdRp ou nsp12)(3). Ces deux enzymes sont présentes dans les cellules
Le SRAS-CoV-2 a un tropisme pour les cellules humaines. L’ACE2 est impliquée dans la régulation
pulmonaires. Il voyage dans les voies nasales et de la tension artérielle. La fonction de TMPRSS2
trachéo-bronchiques pour pénétrer est moins connue. D’après une étude publiée dans
profondément dans le poumon(2). la revue cell par des chercheurs de plusieurs
Le virus peut pénétrer dans la cellule de deux universités américaines, les cellules
manières, soit via les endosomes, soit via la fusion potentiellement infectables par le coronavius
avec la membrane plasmique. Dans les deux cas, sont : les cellules caliciformes des voies aériennes
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PGR DES MEDICAMENTS DU COVID
supérieures, les pneumocytes de type IIqui synthèse d'ARN sous-génomique qui sera utilisée
tapissent les alvéoles pulmonaires et les pour former de nouvelles particules virales. Les
entérocytes de la muqueuse intestinale(2). ARN sous-génomiques servent d'ARNm pour les
Après la libération de l'ARN viral dans la cellule protéines structurales virales (S, E et M). Les
hôte, les deux polyprotéines CO-terminales, étapes de transcription et de traduction
pp1a et pp1ab sont traduites. Elles sont clivées nécessaires à la formation des protéines sont
par la protéase de type papaïne (Pl pro ) et la assurées par la machinerie cellulaire.Le virus
protéase de type 3C (3CL pro)en 16 protéines s'assemble dans le réticulum endoplasmique,
non structurales (nsps), y compris les protéases, puis migre vers la membrane plasmique dans
l'ARN polymérase ARN dépendante (RdRp), des vésicules pour bourgeonner et infecter
l'hélicase (Hel) et l'exonucléase (ExoN) (6). d'autres cellules(5, 6).
L’ARN polymérase du virus, l'une des 16
protéines, estresponsable de la réplication et la
Figure 2 : Cycle de réplication du SRAS-CoV-2(7).
Quelles sont les pistes thérapeutiques essentielles pour la réplication des coronavirus,
possibles ? en particulier la 3CL. Il est utilisé en
- Le mésylate de camostat, un inhibiteur de la combinaison avec le ritonavir, un autre
sérine protéase (TMPRSS2)(8). inhibiteur de protéase, qui permet de ralentir
- L’utilisation des sérums de personnes la dégradation du lopinavir par l’organisme(11).
guéries(9). - Le remdesivir, un analogue de nucléotide, a
- L’hydroxy chloroquine (PLAQUENIL) a un été développé pour le virus Ebola.
mode d’action encore inconnu sur l’infection - Le ribavirine, un analogue nucléosidique,
virale. Des essais préliminaires ont conclu à inhibe la réplication du génome viral à ARN(9).
une négativation précoce de la charge virale, Il n'y a pas de médicament curatif ou préventif
effet qui serait renforcé en associant l’hydroxy efficace contre le SARS-CoV-2 reconnu
chloroquine (PLAQUENIL) scientifiquement par l'OMS. Cependant, le
à l’azithromycine (ZITHROMAX), qui est un protocole thérapeutique du professeur Didier
antibiotique oral de la famille des Raoult, qui associe de l’hydroxy chloroquine à de
macrolides(10). l’azithromycine, est de très loin celui qui connaît
- L’association de lopinavir et ritonavir : Le le plus de succès auprès des médecins.
lopinavir est un inhibiteur de protéase
développé comme antiviral contre le VIH. Il
bloque l’activité des protéases virales
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PGR DES MEDICAMENTS DU COVID
Référence:
(1) Comité scientifique BMPM. SARS-CoV-2. 15/04/2020.
(2) Jacques Haiech. Réflexions sur le développement de thérapies pour combattre la pathologie COVID-19. 25/03/2020.
(3) Abdo A. Elfiky. Anti-VHC, inhibiteurs nucléotidique, réorientés contre COVID-19. mai 2020.
(4) https://www.industrie-techno.com/article/covid-19-les-mecanismes-viraux-du-sras-cov2-et-les-medicaments-qui-s-y-
attaquent.59681
(5) https://www.antibodies-online.com/resources/18/5410/sars-cov-2-life-cycle-stages-and-inhibition-targets/.
(6) https://lucerna-chem.ch/anti-covid-19-compounds
(7) https://www.gustaveroussy.fr/fr/soutenez-les-projets-de-recherche-covid-19-de-gustave-roussy
(8) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04353284
(9) Camille Gaubert. Coronavirus: les piste examinees dans la course au traitement anti COVID-19.24/03/2020.
(10) https://www.atlantico.fr/decryptage/3589060/covid-19--tour-du-monde-des-pistes-de-traitements-potentiels-
hydroxychloroquine-didier-raoult-vaccin-coronavirus-stephane-gayet
(11) https://www.quebecscience.qc.ca/sante/traitements-testes-contre-covid-19/
La phase inflammatoire
En absence de tout traitement antiviral spécifique, du surfactant et donc une augmentation de la
plusieurs molécules ont été proposées par les tension superficielle. Cette augmentation est à
experts à la lumière de leur compréhension de la l’origine d’un collapsus alvéolaire affectant les
physiopathologie de l’infection COVID19(1). échanges gazeux ce qui se traduit cliniquement par
L’objectif de cet article est de décrire la une dyspnée. En plus des pneumocytes de type II,
physiopathologie de la phase inflammatoire de les cellules endothéliales exprimant les ACE2
COVID 19 à coté des différentes molécules sont détruites par le virus, ce qui induit une
exploitées au niveau de cette phase. altération de la barrière alvéolo-capillaire d’où un
L’infection virale COVID19 massive induit la œdème alvéolaire générant le syndrome de
destruction des pneumocytes de type II par détresse respiratoire aigue SDRA (2).
explosion ce qui conduit à un déficit de l’excrétion
Figure
Ainsi, ce SDRA est induit principalement par
En effet, la stimulation virale continue et
l’exacerbation de la réponse immunitaire innée ce
prolongée des NK et des LT CD8 induit une
qui se traduit sur le plan biologique par un état
libération significative de l’INF gamma : une
d’hypercytokinémie (orage cytokinique). En fait,
cytokine qui favorise l’infiltration des lésions
cette hypercytokinémie présente le même profil
pulmonaires par les monocytes circulantes et
décrit en cas de syndrome lymphohistiocytose
leur différenciation en macrophages .Ces
Hémophagocytosique secondaireHLH2(3)
dernières à leur tour libèrent plusieurs cytokines
pro inflammatoires IL1 ;IL6 ; IL17 et TNF alpha.
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PGR DES MEDICAMENTS DU COVID
L’accumulation massive des macrophages et des suite à leur apoptose ce qui explique la
cytokines au niveau des lésions pulmonaires est lymphopénie. En fait, il a été déjà constaté une
responsables de l’exacerbation des réponses corrélation entre les taux de cytokines et
inflammatoires au niveau de la muqueuse l’effondrement de l’immunité adaptative (exprimée
pulmonaire et donc les manifestations cliniques par le nombre diminué des LT). Dans les cas les
sévères de la maladie COVID19 ce qui nécessite plus graves, on pourrait assister à une
une prise en charge au niveau de l’unité des soins hypercoagulabilité des lésions endothéliales
intensifs. évoquant le tableau clinique de vascularites (3)(4).
En outre, l’hyperstimulation ainsi que
l’hyperactivité des CD8 pourraient conduire par la
LES MOLECULES PHARMACOLOGIQUES EXPLOITEES DANS LE CADRE DE LA PRISE EN CHARGE DU
SYNDROME INFLAMMATOIRE DE COVID19 :
A la lumière de la compréhension de la la négativation de l’état viral et la réduction de
physiopathologie du syndrome inflammatoire l’évolution de la maladie, tout ça enabsence de
constaté lors du COVID 19, plusieurs molécules réactions indésirables graves. Par conséquent,
pharmacologiques ont été proposées voir plusieurs agences médicales réglementaires (dont
exploitées : la Chine et l’Italie) recommandent la chloroquine
et l’ HCQ dans le traitement de la COVID-19(1).
Etoposide : un inhibiteur de la topoisomérase II
(enzyme assurant la réparation des coupures des Tocilizumab : un anticorps monoclonal
brins d'ADN) bloquant ainsi l'entrée en mitose humanisé contre le récepteur de l’IL-6, a gagné un
des cellules tumorales (phases S et G3). Cette intérêt comme traitement potentiel de la COVID-
action s'observe entre autres sur la prolifération 19 vue le rôle crucial que l’IL6 joue dans la
sélective des lymphocytes T activés et la pathogénicité du COVID19. A raison de 4 à 8
production de cytokines inflammatoires. Plusieurs mg/kg, cet agent améliore la saturation en
articles et publications ont souligné l'intérêt de oxygène et les anomalies visibles au scanner, le
cette molécule dans les formes graves de nombre de lymphocytes et normalise les niveaux
COVID19 induites par la tempête de cytokines de PCR. Ainsi, les recommandations chinoises ont
qui est directement liée à la mortalité par introduit le tocilizumab comme option pour les
COVID19.En fait, Cette molécule ciblant les CD8 patients souffrant d’une maladie pulmonaire
actifs a complètement changé le pronostic des bilatérale étendue ou pour les patients présentant
patients qui l'ont reçue(3). des taux élevés d’IL-6(1).
Hydroxychloroquine : en plus de son Adalimumab : un anti TNF alpha qui a
activité antivirale (en augmentant le ph intra récemment été enregistré comme option
endosomal), l’activité immuno-modulatricede cet thérapeutique possible dans le cadre de COVID-
agent peut limiter l’activation immunitaire 19(1)
systémique associée au COVID-19.En fait, ces
Anakinra : un anti IL-1 montre des avantages
deux activité synergiques pourraient expliquer la
anti-inflammatoires en l’absence d’événements
supériorité du traitement par l’HCQ par rapport
au placebo dans l’inhibition de l’exacerbation de la indésirables(1).
pneumonie, amélioration des données d’imagerie,
REFERENCES :
1) (1)Maurizio Benucci, Arianna Damiani, Maria Infantino, MariangelaManfredi, Luca Quartuccio, Médicaments
rhumatologiques pour le traitement de l’infection par le COVID-19Revue du Rhumatisme, Volume 87, Issue 3, May
2020, Pages 150-152.
2) (2)phillipsansanotti, COVID19 ou chronique d’une émergence annoncée, chaire de microbiologie et infectiologie,
collège de france , 18 mars 2020.
3) (3) HAMIZI Kamel, Place of etoposide as a targeted therapy for hemophagocyticlymphohitiocytosis (HLH) secondary
to COVID-19, Faculté de médecine/CLCC BatnaAlgérie.
4) (4) Éric Tartour, Réponse innée exacerbée et adaptative effondrée :une clé physiopathologique des COVID-19 graves ?,
cardiologie-pratique.com/journal/article/0029857-reponse-innee-exacerbee-adaptative-effondree-
clephysiopathologique-covid-19.
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PGR DES MEDICAMENTS DU COVID
PGR & INTERET THERAPEUTIQUE
Le plan de gestion des risques &
son intérêt dans l’utilisation des médicaments contre le COVID 19
Charif.FZ ; Boulerial.A
C’est quoi un plan de gestion des - Les médicaments déjà commercialisés pour
risques ? lesquels des problèmes de sécurité d’emploi sont
Un plan de gestion des risques (PGR) fournit une apparus(3).
description détaillée des activités et des
interventions mises en place pour prévenir ou L’intérêt des PGR dans le traitement du
minimiser les risques liés à l’utilisation d’un COVID 19 :
médicament (1). À ce jour, il n’existe pas de vaccins ou de
Les PGR sont mis à jour durant tout le cycle de médicaments spécifiques contre le COVID-19 (4).
vie du médicament. L’augmentation des Des dizaines de molécules déjà existantes sont
connaissances avec le temps s'accompagne d'une actuellement testées contre le Covid- 19 en
diminution du nombre des risques potentiels et Algérie (chloroquine, hydroxychloroquine,
d'informations manquantes (2). azithromycine, lopinavir/ritonavir) peuvent
entraîner des effets indésirables graves , en
Quels sont les médicaments faisant particulier parce qu’elles sont utilisées en dehors
l’objet d'un plan de gestion de risques de leurs AMM, ce qui nécessite une surveillance
(PGR) ? renforcée de tous les traitements expérimentés ,
Créés par une directive européenne datant de une connaissance approfondie des effets
2004 les PGR concernent les médicaments qui indésirables des protocoles d’utilisation
nécessitent un suivi renforcé, notamment : thérapeutique, d’où la nécessité de la mise en
- Les médicaments contenant une nouvelle œuvre des PGR actualisés spécifiques à chaque
substance active. protocole et un suivi renforcé de
- Tous les produits génériques dès lors que leur pharmacovigilance, afin de guider les médecins
princeps fait l’objet d’une surveillance particulière appelés à administrer les traitements aux patients
quant à sa sécurité d’emploi. atteints de Covid-19, ce qui permet une meilleure
- Les médicaments déjà commercialisés qui sont caractérisation et une quantification des risques
désormais autorisés pour une nouvelle indication. du traitement (5-6).
REFERENCES :
1) USPO Union des Syndicats de Pharmaciens d’Officine. http://www.uspo.fr/ consulté le 01/05/2020.
2) European Medicines Administration (2014). Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module V Ŕ Risk
management systems
(Rev1).http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500129134.pdf
consulté le 01/05/ 2020.
3) https://eurekasante.vidal.fr/medicaments/regles-bon-usage/plan-gestionrisques-pgr.html consulté 02/05/2020.
4) Prajapat M, Sarma P et al.Drugtargets for corona virus: A systematic review. Indian J Pharmacol. 2020 Jan-Feb;52(1):56-
65.
5) COVID-19 Therapeutic Trial Synopsis. World Health Organization February 18, 2020, Geneva, Switzerland.
6) Landscape analysis of candidate therapeutics for Covid-19. World Health Organization ; consulté le 02/05/2020.
8JIP ,4ème édition spéciale covid
PGR DES MEDICAMENTS DU COVID
PGR & MEDICAMENTS COVID-19
Hydroxychloroquine
Tighazza.N ; Brahmi.S
Dans le contexte de l’épidémie concentrations proches de celles retrouvées chez les patients traités
à SARS-Cov-2 , pour un paludisme [1]. Toutefois, en mars 2020, les données cliniques
L’hydroxychloroquine(HCQ) disponibles ne permettent pas de conclure à l’efficacité de ce
est devenu une thérapie au médicament chez les patients atteints de COVID-19. En attendant ces
cœur de toutes les attentions ; résultats, l’absence de preuve d’un éventuel bénéfice est à mettre en
grâce à ses propriétés balance avec les effets indésirables connus de l’hydroxychloroquine,
antivirales mais aussi sur son c’est un médicament à marge thérapeutique étroite qui nécessite une
effet immunomodulateur, surveillance cardiaque et un suivi thérapeutique pharmacologique
inhibant la réplication du virus pour limiter ses effets indésirables graves représentés par la suite:
SARS-Cov2 à des
Myocardiopathie
Des cas de myocardiopathie entraînant une d’un diagnostic de trouble de la conduction (bloc
insuffisance cardiaque, parfois mortels, ont été auriculo-ventriculaire) ou d’hypertrophie
signalés chez des patients traités par l’HCQ. Ce biventriculaire. L’arrêt du médicament peut se
dernier doit être cessé s’il y a apparition de signes traduire par un rétablissement cardiovasculaire
et symptômes d’une myocardiopathie. Il convient [3].
d’envisager une toxicité chronique en présence
Variations électro-cardiographiques et arythmies cardiaques possibles
L’hydroxychloroquine peut allonger les intervalles L’emploi concomitant d’hydroxychloroquine et
PR et QTc, et prolonger la durée du complexe d’autres médicaments risquant d’allonger les
QRS surtout chez les patients présentant des intervalles QTc et PR ou de prolonger le
facteurs de risque sous-jacents. Des effets complexe QRS doit être évité ou entrepris avec la
indésirables graves, parfois mortels, ont été plus grande prudence [3].
signalés chez des patients traités par l’HCQ, Plus la concentration de l’hydroxychloroquine
notamment des arythmies ventriculaires, des blocs n’est élevée, plus l’allongement des intervalles
cardiaques, une fibrillation auriculaire et des QTc et PR ou la prolongation du complexe QRS
torsades de pointe qui peuvent être observés avec cet agent peuvent être prononcés.
asymptomatiques ou se manifester sous forme C’est pourquoi il ne faut pas dépasser la dose
d’étourdissements, de palpitations, de syncope ou recommandée [3].
de crises convulsives [4].
Hypoglycémie
Il a été démontré que l’hydroxychloroquine grave, il faut cesser l’administration de
provoque une hypoglycémie grave, y compris une l’hydroxychloroquine et envisager un autre
perte de conscience avec ou sans traitement traitement. Lorsque les patients utilisent ce
antidiabétique. Si les patients présentent des dernier en concomitance avec des antidiabétiques,
signes cliniques évocateurs d’hypoglycémie lors du il peut être nécessaire de diminuer les doses
traitement par ce médicament, ils devraient faire d’insuline ou d’antidiabétiques étant donné que
vérifier leur glycémie et revoir, au besoin, l’utilité l’hydroxychloroquine peut accentuer les effets
de ce traitement. Dans les cas d’hypoglycémie d’un traitement hypoglycémiant [3].
Troubles du sang et du système lymphatique
Il convient d’effectuer un hémogramme prolongé, à cause du risque de dépression de la
périodique chez les patients sous traitement moelle osseuse, anémie, agranulocytose,
9JIP ,4ème édition spéciale covid
PGR DES MEDICAMENTS DU COVID
leucopénie, thrombocytopénie. En présence d’un Faire preuve de prudence chez les patients qui ont
trouble hématologique grave n’ayant aucun lien une déficience en glucose-6-phosphate
avec l’affection traitée, il faut cesser déshydrogénase [5].
l’administration du médicament.
Troubles oculaires
-Vision floue (fréquent) due à une perturbation de péricentral ou des scotomes temporaux et de
l’accommodation réversible et dépendante de la visions anormales des couleurs. Il existe
dose reçue. cependant un risque de progression de cette
-Maculopathies (peu fréquent) qui peuvent être atteinte même après l’arrêt du traitement.
irréversibles. -Dégénérescence maculaire (qui peut être
-des rétinopathies avec des anomalies de la irréversible).
pigmentation rétinienne et du champ visuel ont Avant de commencer un traitement de longue
été rapportées et imposent l’arrêt immédiat du durée par l’hydroxychloroquine, il convient donc
traitement. Les formes précoces des atteintes de faire un examen ophtalmoscopique soigneux
rétiniennes semblent être réversibles à l’arrêt de des 2 yeux pour évaluer l’acuité visuelle, le champ
l’hydroxychloroquine. Ces atteintes rétiniennes visuel central et la vision des couleurs ainsi qu’un
peuvent être asymptomatiques au début ou examen du fond de l’oeil. Par la suite, on doit
peuvent se manifester par la survenue de refaire l’examen 1 fois par an au moins [3].
scotomes à type d’anneau paracentral et
La pustulose exanthématique aigue généralisée (rare)
La survenue en début de traitement d’un semblent plus fréquents que les troubles
érythème généralisé fébrile associé à des pustules thymiques (dépression). Concernant
doit faire suspecter une pustulose exanthématique l’hydroxychloroquine, les effets psychiatriques
aigue généralisée (PEAG) ; elle impose l’arrêt du graves sont relativement rares dans le cadre de la
traitement et contre-indique toute nouvelle prescription habituelle. Toutefois, dans le
administration [3]. contexte actuel, avec le caractère anxiogène de
Des effets indésirables psychiatriques sont l’épidémie et le confinement de la population, ces
également rapportés, allant des troubles anxieux effets indésirables sont potentiellement plus
et insomnies à des décompensations psychotiques. susceptibles d’apparaître [4
Les effets psychotiques (hallucinations, délires)
Les Interactions médicamenteuses
médicament Niveau de Nature de risque CAT
gravité
Citalopram Association Risque majoré de troubles du rythme
/escitalopram déconseillée ventriculaire, notamment de torsades
/hydroxyzine de pointes.[6]
Dompéridone Association Risque majoré de troubles du rythme
déconseillée ventriculaire, notamment de torsades
de pointes.[6]
léflunomide
Majeur L'administration concomitante de L'utilisation concomitante de léflunomide
léflunomide avec d'autres agents avec d'autres agents antirhumatismaux
antirhumatismaux immuno- ou immuno- ou myélosuppresseurs doit
myélosuppresseurs peut potentialiser généralement être évitée.[7]
le risque d'infections.[7]
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PGR DES MEDICAMENTS DU COVID
amisulpride Majeur L'amisulpride peut provoquer un La prudence et une surveillance clinique
allongement de l'intervalle QT étroite sont recommandées si l'amisulpride
dépendant de la dose et de la est utilisé en association avec d'autres
concentration. [7] médicaments pouvant prolonger l'intervalle
QT. [7]
clozapine Majeur La co-administration de clozapine avec La prudence et une surveillance étroite
d'autres agents pouvant provoquer une sont recommandées lorsque la clozapine
neutropénie ou une agranulocytose est utilisée avec d'autres agents qui
peut augmenter le risque et / ou la peuventprovoquer une agranulocytose, tels
gravité de la toxicité hématologique. que les agents antinéoplasiques,
[7] antipaludéens et antirhumatismaux. [7]
défériprone Majeur L'administration concomitante de L'utilisation concomitante de défériprone
défériprone et d'autres médicaments avec d'autres médicaments connus pour
pouvant provoquer une neutropénie être associés à la neutropénie ou à
ou une agranulocytose peut augmenter l'agranulocytose doit généralement être
le risque et / ou la gravité de la toxicité évitée. [7]
hématologique. [7]
crizotinib Majeur Le crizotinib peut provoquer un La prudence est recommandée si le
allongement de l'intervalle QT crizotinib est utilisé en association avec
dépendant de la concentration, qui d'autres médicaments pouvant prolonger
peut entraîner des effets additifs et un l'intervalle QT. [7]
risque accru d'arythmies ventriculaires,
y compris une torsade de pointes et
une mort subite. [7]
éfavirenz Majeur l'éfavirenz peut entraîner un Des alternatives à l'éfavirenz doivent être
allongement significatif de l'intervalle envisagées chez les patients recevant
QT. [7] d'autres médicaments pouvant prolonger
l'intervalle QT. [7]
halopéridol Majeur L'halopéridol peut provoquer un La prudence est recommandée si
allongement lié à la dose de l'intervalle l'halopéridol est utilisé en association avec
QT. [7] d'autres médicaments pouvant prolonger
l'intervalle QT. [7]
ivabradine Majeur En raison de ses effets bradycardiques, L'administration concomitante d'ivabradine
le risque d'allongement de l'intervalle avec des médicaments pouvant prolonger
QT et d'arythmie par torsade de l'intervalle QT doit généralement être
pointes peut être augmenté lorsque évitée. [7]
l'ivabradine est utilisée avec des
médicaments qui prolongent
l'intervalle QT. [7]
moxifloxacine Majeur Certaines quinolones, dont la L'administration concomitante de
gatifloxacine et la moxifloxacine, gatifloxacine ou de moxifloxacine avec
peuvent entraîner une prolongation d'autres médicaments pouvant prolonger
liée à la dose de l'intervalle QT chez l'intervalle QT doit généralement être
certains patients. [7] évitée. [7]
papavérine Majeur L'administration intracoronaire de La prudence et une surveillance étroite
papavérine a été associée à un sont recommandées lors de
allongement de l'intervalle QT et à une l'administration intracoronaire de
arythmie de torsade de pointes. [7] papavérine, [7]
11JIP ,4ème édition spéciale covid
PGR DES MEDICAMENTS DU COVID
Sotalol, Majeur les antiarythmiques de classe IA L'administration concomitante d'agents
disopyramide (disopyramide, quinidine, antiarythmiques de classe IA ou de classe
procaïnamide) et de classe III III avec d'autres médicaments qui peuvent
quinidine (amiodarone, dofétilide, sotalol) prolonger l'intervalle QT doit de
peuvent provoquer un allongement lié préférence être évitée, [7]
à la dose de l'intervalle QT. [7]
ziprasidone Majeur La ziprasidone peut provoquer un L'administration concomitante de
allongement lié à la dose de l'intervalle ziprasidone avec d'autres médicaments
QT. [7] pouvant prolonger l'intervalle QT est
considérée comme contre-indiquée. [7]
lopinavir Modéré Le lopinavir en association avec le L'administration concomitante de
ritonavir peut entraîner une lopinavir-ritonavir avec d'autres
prolongation de l'intervalle QT liée à la médicaments pouvant prolonger l'intervalle
dose,et des effets additifs et un risque QT doit généralement être évitée. [7]
accru d'arythmies ventriculaires, y
compris une torsade de pointes et une
mort subite. [7]
azithromycine Modéré un allongement de l'intervalle L'administration concomitante
QT.Théoriquement, la co- d'hydroxychloroquine avec d'autres
administration avec d'autres agents médicaments pouvant prolonger l'intervalle
pouvant prolonger l'intervalle QT peut QT doit généralement être évitée. [7]
entraîner des effets additifs et un
risque accru d'arythmies ventriculaires,
y compris une torsade de pointes et
une mort subite. [7]
colchicine Modéré Le risque de neuropathie périphérique La prudence est recommandée lors de
peut être augmenté lors de l'utilisation l'utilisation concomitante d'agents ayant
simultanée de deux ou plusieurs agents des effets neurotoxiques. [7]
associés à cet effet indésirable. Les
facteurs de risque des patients
comprennent le diabète et l'âge de plus
de 60 ans. Dans certains cas, la
neuropathie peut évoluer ou devenir
irréversible malgré l'arrêt des
médicaments. [7]
Populations particulières
Sécurité de l’hydroxychloroquine durant la grossesse
Selon l’information professionnelle du produit équivalentes à celle de la mère. Aucune
(www.swissmedicinfo.ch), l’hydroxychloroquine répercussion ophtalmologique n’est retenue à ce
(HCQ) peut être utilisée durant la grossesse dans jour lors du suivi d’enfants exposés in utero [9]. Si
les indications dans lesquelles le rapport l’hydroxychloroquine est nécessaire à l’équilibre
bénéfice/risque est favorable [8]. de la pathologie maternelle, son utilisation est
En effet, l’hydroxychloroquine traverse le possible quel que soit le terme de la grossesse
placenta avec atteinte de concentrations sanguines (Petri M et al.)[10].
néonatales mesurées au sang de cordan
12JIP ,4ème édition spéciale covid
PGR DES MEDICAMENTS DU COVID
Allaitement
La quantité d’hydroxychloroquine ingérée via le enfants allaités par des mères sous
lait maternel est très faible : l’enfant reçoit en hydroxychloroquine. Au vu de ces données,
moyen 3% de la dose maternelle. l’allaitement est envisageable lors d’un traitement
Aucun évènement particulier, notamment par hydroxychloroquine [9].
ophtalmologique, n’a été signalé à ce jour chez les
Hydroxychloroquine et insuffisance rénale
L’hydroxychloroquine est excrétée dans l’urine Néanmoins, en dose unique, une adaptation
sous forme inchangée à hauteur de 87% et sous posologique ne semble pas nécessaire sur la base
forme de métabolites à raison de 13%. Le de considérations pharmacocinétiques. Une
métabolisme a lieu au niveau hépatique (Jallouli M éventuelle baisse de la dose de 30 à 50% peut se
et al). Le volume de distribution après une dose discuter au cas par cas, selon le contexte clinique
unique de 400 mg est élevé : 437 litres, traduisant et les éventuels facteurs de risque de toxicité
une forte distribution dans les tissus (de Olano J cardiaque notamment. En effet,
et al.). La demi-vie terminale est longue, de 32 à l’hydroxychloroquine a été associé à des cas de
50 jours (O'Laughlin JP et al). De rares données prolongation de l’intervalle QT, le plus souvent en
suggèrent une augmentation modérée (environ lien avec des concentrations toxiques (de Olano J
30%) à importante (3 fois) des concentrations et al, O'Laughlin JP et al)[10].
d’hydroxychloroquine en cas d’insuffisance rénale.
Hydroxychloroquine et insuffisance hépatique
Il se peut que la dose d’hydroxychloroquine utilisé avec des médicaments connus pour leurs
administrée aux patients atteints d’une effets hépatotoxiques. Quelques cas de résultats
hépatopathie ou d’alcoolisme doive être réduite. Il anormaux aux épreuves fonctionnelles hépatiques
faudra donc apporter une attention particulière à et d’insuffisance hépatique fulminante ont été
ces patients et dans les cas où cet agent serait signalés [10].
En conclusion, en l’état des connaissances actuelles, la prescription d’hydroxychloroquine doit être limitée
aux établissements de santé, et accompagnée d’une surveillance cardiaque et d’un suivi thérapeutique
pharmacologique adaptés.
Références :
1) Chloroquine et hydroxychloroquine dans la prise en charge du COVID-19, société française de pharmacologie et de
thérapeutique, https://sfpt-fr.org/covid19.
2) Philippe Gautret , Jean-Christophe Lagier , Philippe Parola and al., Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of
COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial, International Journal of Antimicrobial Agents,
https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
3) MONOGRAPHIE DE PRODUIT Y COMPRIS LES RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT
PLAQUENIL, sanofi-aventis Canada Inc. 2905, Place Louis R.-Renaud, Date de révision : 26 août 2019.
4) Reminder of risk of serious side effects with chloroquine and hydroxychloroquine, 23 April 2020, © European Medicines Agency,
2020. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
5) PLAQUENIL® ,HYDROXYCHLOROQUINE SULFATE TABLETS, USP©2015 Concordia Pharmaceuticals Inc. All rights
reserved. Revised 01/2017.
6) http://www.theriaque.org.
7) https://www.drugs.com/
8) Jia Liu1, Ruiyuan Cao 2, Mingyue Xuand al., Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting
SARS-CoV-2 infection in vitro, StateKeyLaboratoryofVirology,WuhanInstituteof Virology,CenterforBiosafety Mega-Science,
Chinese Academy of Sciences, 430071 Wuhan, China .National Engineering Research Center for the Emergency Drug, Beijing
Institute of Pharmacology and Toxicology, 100850 Beijing, China.
9) http://lecrat.fr/spip.php (Centre de Références sur les agents tératogènes).
10) F. Curtin, KR Ing Lorenzini, P. Vetter, C. Samer, Chloroquine, hydroxychloroquine et COVID-19 : évaluation pharmacologique,
Département de Médecine Aiguë Service de Pharmacologie et Toxicologie Clinique HUG, Date création V 1.0: 11.03.2020 Date
version actuelle: 17.04.2020.
13JIP ,4ème édition spéciale covid
PGR DES MEDICAMENTS DU COVID
PGR & MEDICAMENTS COVID
Azithromycine
Chadli.S ; Brahmi.S
L’azithromycine est un par une demi-vie prolongée et une large diffusion tissulaire. Elle agit
antibiotique de la famille des en inhibant la synthèse des protéines bactériennes en se liant à la
macrolides qui se caractérise partie 50S du ribosome et en empêchant la translocation peptidique.
Données cliniques dans le contexte du COVID-19
Les seules données à disposition sont les données de l'hydroxychloroquine 200 mg 3x/j pendant 10
françaises de l’étude du Professeur Didier Raoult jours ; 20 patients sous hydroxychloroquine ont
à Marseille (Gautret et al 2020) qui rapportent été analysés dont 6 patients ayant également
l’effet de la combinaison azithromycine et reçu de l'azithromycine. Les résultats ont montré
hydroxychloroquine chez 6 patients seulement. que la proportion de patients avec RT-PCR
Cette étude était une cohorte de patients négative était de 100 % pour le groupe des
COVID-19 confirmés sur la base d’une RT-PCR patients sous hydroxychloroquine+azithromycine
positive pour le SARS-CoV-2 sur frottis (n=6) versus 57% pour le groupe
nasopharyngé, hospitalisés, et avec différents d'hydroxychloroquine seule (n=14).
degrés de sévérité clinique. Les patients ont reçu
Les effets indésirables
La
L’effet indésirable fréquence Conduite à tenir
troubles du rythme cardiaque à Peu fréquent Les risques cardiovasculaires de l’azithromycine ne semblent pas
type de torsades de pointes, clairement établis, mais il semble prudent de rechercher un allongement
allongement du QT. ≥ 1/1 000 à du QT par un ECG systématique avant l’instauration du traitement et,
< 1/100 idéalement, de répéter cet examen dans les semaines suivant l’introduction
de l’azithromycine.
Colite pseudomembraneuse Fréquence -le traitement comprend l’arrêt de tout agent ralentisseur du transit, la
indéterminée rééquilibration hydro-électrolytique quand elle est nécessaire et, si
possible, l’interruption du ou des antibiotique inducteur ou son
modification pour un antibiotique à faible risque.
-La vancomycine par voie orale est le traitement de première ligne
recommandé par la plupart des sociétés savantes. La dose dépend de
l’évaluation clinique : en cas de forme non sévère 125 mg x 4 par jour
pendant 10 jours sera recommandé alors qu’en cas de colite fulminante 2 g
par jour seront généralement nécessaires.
troubles hépatobiliaires avec Rare En cas de symptômes de dysfonction hépatique, comme une asthénie à
augmentation des développement rapide associée à un ictère, des urines foncées, une
transaminases (≥ 1/10 000 à tendance aux saignements ou une encéphalopathie hépatique, desJIP ,4ème édition spéciale covid
PGR DES MEDICAMENTS DU COVID
Les interactions médicamenteuses 7-8-9
Niveau de gravité médicament Nature du risque Conduite à tenir
Colchicine augmentation des effets
indésirables de la colchicine,
aux conséquences
associations potentiellement fatales
contre-indiquées
dihydroergotamine ergotisme avec possibilité
de nécrose des extrémités
(inhibition de l’élimination
hépatique de l’alcaloïde de
l’ergot de seigle).
immunosuppresseur: Augmentation des Dosage des concentrations sanguines
ciclosporine, concentrations plasmatiques de l’immunosuppresseur, contrôle
associations
tacrolimus, sirolimus, des immunosuppresseurs par de la fonction rénale et adaptation
déconseillées
évérolimus inhibition de leur de la posologie pendant l’association
métabolisme hépatique. et après l’arrêt du macrolide.
les AVK augmentation de l’effet de Contrôle plus fréquent de l’INR.
l’antivitamine K et du risque Adaptation éventuelle de la
hémorragique par posologie de l’antivitamine K
associations déplacement de leur liaison pendant le traitement par
nécessitant des aux protéines plasmatiques l’azithromycine et après son arrêt.
précautions
d’emploi les statines inhibition de leur La prudence est recommandée, il
métabolisme via le CYP3A4 faut conseiller aux patients de
mais également signaler rapidement toute douleur,
potentiellement par faiblesse musculaire inexpliquée, en
inhibition des transporteurs particulier si elle s’accompagne de
hépatiques SLCO1B1 et malaise ou de fièvre. L’inhibiteur de
SLCO1B3. Le risque de l’HMG-CoA réductase doit être
rhabdomyolyse est accru en arrêté si la créatine kinase est
cas d’association entre nettement élevée ou si une
macrolide et statine myopathie est suspectée ou
métabolisée par le CYP3A4 diagnostiquée.
(atorvastatine, simvastatine)
associations mais une surveillance
nécessitant des s’impose également pour les
précautions statines non métabolisées
d’emploi (rosuvastatine, pravastatine)
la digoxine augmentation de sa surveillance clinique et
biodisponibilité via éventuellement de la digoxinémie
l’altération de la fore pendant le traitement par
intestinale responsable d’une l’azithromycine et après son arrêt.
hydroxylation de la digoxine
en métabolites moins actifs
tout médicament risque majoré de troubles surveillance clinique et
15JIP ,4ème édition spéciale covid
PGR DES MEDICAMENTS DU COVID
susceptible d’induire du rythme ventriculaire, électrocardiographique pendant
des torsades de notamment de torsades de l’association.
pointes pointes.
(antihistaminiques H1
non sédatifs, pimozide,
cisapride),
hydroxychloroquine
Populations particulières
Grossesse et allaitement Insuffisance rénale et hépatique
Les macrolides font partie des antibiotiques Le foie étant la voie principale d'excrétion de
pouvant être prescrits pendant la grossesse. Les l'azithromycine, son utilisation se fera avec
études de toxicité sur la reproduction menées prudence chez les patients présentant un
chez l'animal ont montré que l'azithromycine dysfonctionnement hépatique important. Chez les
traverse le placenta, mais aucun effet tératogène patients qui présentent une insuffisance rénale
n'a été observé. En revanche, la prescription sévère (taux de filtration glomérulaireJIP ,4ème édition spéciale covid
PGR DES MEDICAMENTS DU COVID
PGR & MEDICAMENTS COVID
Hydrocortisone
Amarni.M
En raison de l’atteinte la place des corticostéroïdes dans les infections à SARS-CoV-2. (1)
pulmonaire inflammatoire L’hydrocortisone est un glucocorticoïde de synthèse, possède des
sévère que l’infection COVID propriétés de rétention sodée, utilisé comme traitement substitutif
19 provoque chez certaines au cours des états d’insuffisance corticosurrénale. Il est également
personnes, de nombreux employé pour son action anti-inflammatoire. (2)
auteurs se sont interrogés sur
Effets indésirables
Tableau1 : résumé des effets indésirables (fréquents et redoutables) de l’hydrocortisone avec la gestion du
risque.
Classes de systèmes d'organes Effets indésirables Gestion du risque
Troubles cardiovasculaires Dyslipidémie. Effectuer un contrôle régulier de la pression
(2) l’hypertension artérielle. artérielle, un traitement à faible dose peut
réduire l’incidence des complications associées
aux corticothérapies. (5)
Troubles du métabolisme et de la Rétention hydro-sodée. Surveiller régulièrement la kaliémie ; en cas
nutrition (2) Œdème. d'hypokaliémie franche, prescrire des sels
Hypokaliémie. potassiques par voie orale pour compenser.
Intolérance au glucose. Entreprendre une restriction sodée même lors
de doses modérées de corticoïdes. Prendre en
compte l'apport sodé provenant de la
thérapeutique.(6)
Troubles gastro-intestinaux Ulcère gastroduodénal (avec En cas d'antécédentsulcéreux, réaliser une
(2) risque de perforation et fibroscopie de la muqueuse gastroduodénale. En
d’hémorragie de l’ulcère cas d'ulcères et si la corticothérapie est
gastroduodénal). indispensable, prescrire un traitement
Hémorragie gastrique. antiulcéreux de
façon concomitante.(6)
Troubles oculaires (2) Cataracte. Contrôle ophtalmique initial, puis régulier selon
hypertension intraoculaire. la posologie. (6)
Troubles du système immunitaire Risque d’infection. Avant l'instauration d'un traitement par
(2) glucocorticoïdes, écarter toute possibilité de
foyer viscéral ou dans ce cas, instituer un
traitement anti-infectieux.(6)
Troubles musculo-squelettiques Ostéoporose. Prévenir l'ostéoporose par un régime riche en
et systémiques Tendinopathie (voire rupture calcium ou une supplémentation en calcium per
(2) tendineuse). os et vitamine D.(6)
17JIP ,4ème édition spéciale covid
PGR DES MEDICAMENTS DU COVID
Les interactions médicamenteuses
Tableau2 : les interactions médicamenteuses de l’hydrocortisone avec certaines classes
thérapeutiques.
Médicament Niveau de gravité Nature du risque Conduite à tenir
Médicaments Modéré (5) Risque majoré Surveillance de la kaliémie avec,
hypokaliémiants (diurétiques d'hypokaliémie. (4) si besoin, correction. (4)
hypokaliémiants, laxatifs
stimulants, glucocorticoïdes,
tétracosactide,
amphotéricine B (voie IV))
Vaccins vivants atténués Majeur (5) Risque de maladie il est conseillé de reporter
vaccinale généralisée, l’administration de vaccins
potentiellement jusqu’à ce que la corticothérapie
mortelle. (4) soit terminée. (2)
Anticoagulants oraux Modéré(5) Risque hémorragique contrôle biologique au
propre à la 8ème jour, puis tous les 15
corticothérapie jours pendant la corticothérapie
(muqueuse digestive) à et après son arrêt. (3)
fortes doses ou en
traitement prolongé
supérieur à 10 jours.
(3)
Inducteurs enzymatiques Modéré(5) Diminution de la Surveillance clinique et
(rifampicine, carbamazépine, concentration biologique; adaptation de la
phénytoïne, phénobarbital) plasmatique de posologie des corticoïdes
l’hydrocortisone. (4) pendant le traitement par
l'inducteur et après son
arrêt.(4)
Inhibiteurs enzymatiques Modéré (5) Augmentation de la Surveillance clinique et
(kétoconazole, itraconazole, concentration biologique; adaptation de la
clarithromycine, plasmatique de posologie des corticoïdes
érythromycine, jus de l’hydrocortisone. (4) pendant le traitement par
pamplemousse) l'inhibiteur et après son arrêt.
(4)
Populations particulières
Femmes enceintes
Chez l'animal, l'expérimentation met en évidence retard de croissance intra-utérin est possible. Une
un effet tératogène, variable selon les espèces. (2) insuffisance surrénale néonatale a été
Dans l'espèce humaine, les études exceptionnellement observée après
épidémiologiques n'ont décelé aucun risque corticothérapie à doses élevées. Il semble justifié
malformatif lié à la prise de corticoïdes per os et d'observer une période de surveillance clinique
notamment de l'hydrocortisone lors du premier (poids, diurèse) et biologique (glycémie) du
trimestre.(3) nouveau-né. (2)
L'insuffisance surrénale maternelle doit être En conséquence, ce médicament peut être
traitée en cours de grossesse, en adaptant la prescrit pendant la grossesse si besoin. (2)
posologie de l'hydrocortisone à la clinique si Femmes allaitantes
besoin. (2) L'hydrocortisone étant excrété dans le lait
Lors de maladies chroniques nécessitant un maternel, l'allaitement est à éviter. (3)
traitement tout au long de la grossesse, un léger
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