Les Bonnes Pratiques de Fabrication dans les industries pharmaceutiques, agroalimentaires et microélectroniques - Par Philippe Grenard, Chargé de ...
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Les Bonnes Pratiques de Fabrication dans les industries pharmaceutiques, agroalimentaires et microélectroniques Par Philippe Grenard, Chargé de projets Philippe.grenard@snclavalin.com, 514-393-8000 poste 54960 2018-01-11
Agenda Genèse et faits historiques Dix grands principes BPx & domaines d’application Les BPF, étape par étape Les BPF? Comment s’en faire un allier? Inspections et observations Approche « modernisée » des BPF Conclusion
GENÈSE ET FAITS HISTORIQUES
Genèse Quelques faits historiques… 1848 USA: “Imported Drug Act” Tragédie: Contamination de quinine servant à traiter les troupes américaines au Mexique, nombreux morts. Résultat: 1ère loi fédérale sur la qualité des médicaments 1902 USA Biologics Control Act Tragédie: 12 enfants morts du tétanos contracté suite à un vaccin de la diphtérie contaminé. Résultat: Exigence d’inspection et de tests des installations et produits des fabricants de produits biologiques. 1906 USA Pure Food and Drug Act Création de la FDA; Exigence d’étiquetage des produits 1920 Canada Loi sur les aliments et les médicaments 1938 USA Federal Food, Drug and Cosmetic (FD&C) Act Tragédie: Sulfanilamide (inhibiteur d’une enzyme nécessaire à la production d’acide folique par les bactéries ) faite de solvants empoisonnés cause 107 morts. Résultat: Exigence de preuve de sécurité des produits avant commercialisation.
Genèse
Quelques faits historiques…
1941 USA
Tragédie: 300 morts dus à des comprimés de sulfathiazole (Agent antimicrobien)
contenant du phénobarbital (Sédatif).
Résultat: Révision complète par la FDA des exigences de fabrication et contrôle
qualité … Un grand pas vers des GMPs.
1957 Canada
Les premiers documents officiels sur les BPFs publiés
1962 USA Kefauver-Harris Drug Amendments
Tragédie: Thalidomide (Sédatif et anti-nauséeux) cause des effets tératogènes sur des
centaines de bébés.
Résultat: Les fabricants doivent prouver l’efficacité des produits avant leur
commercialisation et assurer un contrôle plus strict.
1963 USA GMPs for Drugs (28 FR 6385)
1ère publication: « Good manufacturing practices for manufacturing, processing,
packing, or holding finished pharmaceuticals »
Genèse
Quelques faits historiques…
1978 USA cGMPs for Drugs and Devices (21 CFR 210–211 and 820)
Publication d’une complète refonte des GMPs pour les drogues et instruments
médicaux: établissement des “minimum current good manufacturing practices for
manufacturing, processing, packing, or holding drug products and medical devices”.
1982 USA Tamper-Resistant Packaging Regulations Issued for OTC Products
Tragédie: Tylenol empoisonné au cyanure cause 7 morts, 31 millions de bouteilles
rappelées.
Résultat: Revue des GMPs & exigences des contenants inviolables.
1983 USA 2 guides
“Guide to the Inspection of Computerized Systems in Drug Processing” : contrôles plus
serrés des systèmes informatisés et requis de validation.
« Federal Anti-Tampering Act »: Trafiquer un produit de consommation emballé devient
un crime fédéral
1987 USA Guideline on General Principles of Process Validation
Requis de la FDA en matière de validation de procédé
Genèse
Quelques faits historiques…
1996 USA Proposition de révision des cGMPs (drogues et biologiques)
(21 CFR 210–211)
Ajout des détails pour la validation, uniformité de mélange, prévention de la
contamination croisée et gestion des résultats hors spécification (OOS)
1997 USA cGMPs for Medical Devices (Quality System Regulation) Final Rule
Revue majeure des cGMP pour les instruments médicaux avec contrôle de la
conception
1997 USA Electronic Records Final Rule (21 CFR 11)
Exigence de contrôles pour assurer la sécurité et l’intégrité des données électroniques
2002 USA Drug Manufacturing Inspections Compliance Manual
Nouvelle technique d’inspection des fabricants de drogues focalisée sur 2 systèmes
ou plus, avec revue systématique du système qualité.
Autres systèmes : locaux et équipements, matériaux, production, conditionnement et
étiquetage, and contrôle en laboratoire.
Genèse
Pour résumer, le rôle des BPF est :
Protéger le public
Sécurité du patient
Suivant des abus passés
Pour harmoniser la fabrication
Pour atteindre un produit de qualité en vérifiant
• Sécurité
• Efficacité
• Qualité
• Identité
• Pureté
• Puissance
Permet de surveiller, via la documentation, la qualité du produit et
des procédés
BPX & DOMAINES D’APPLICATION
BPx & applications
Pour rappel: Cycle de développement du médicament
Applications BPx
RECHERCHE & SURVEILLANCE POST-
DÉVELOPPEMENT
ÉTUDES PRÉ-CLINIQUES ESSAIS CLINIQUES COMMERCIALISATION COMMERCIALiSATION
• Recherche • Expérience de Pour déterminer et • Transfert • Suivi des produits
fondamentale: Laboratoire (in assurer une utilisation technologique (stabilité, revue
“recherche d’un filon vitro/ex vivo) pour sécuritaire et adéquate • Activités de annuelle, plaintes,
évaluer l’action validation de procédé etc.)
par : dépistage,
prévue sur différents
synthèse •Phase 1 (sécurité- • Fabrication • Informations de
modèles (tissus)
cinétique-biodisponibilité): commerciale sécurité provenant
• 10 000 à 30 000 • Expérience sur des •Sujets humains des patients et des
• Activités de
molécules produites animaux pour évaluer sains (10-50) médecins (Effets
validation de
afin d’en détecter la toxicité, la secondaires ou
nettoyage
une ayant une action cinétique et la •Phase 2 (Efficacité) : événements
distribution dans les •100-500 patients indésirables)
pharmacologique
organes
•Phase 3 (Efficacité et
sécurité) :
•1000 patients ou Canada = DIN
plus
US = NDCBPx & applications
BPx: Définition et applications
BPx est un terme général utilisé en référence à tous les guides de bonnes
pratiques d’opérations applicables aux étapes du cycle de vie du médicament
BPF: Bonne Pratique Fabrication (produits biologiques, drogues, radio pharmaceutiques,
stériles, vaccins/biotechnologie, vétérinaire, produit santé naturel, emballage, analyse, etc.)
BPL: Bonne Pratique Laboratoire (études précliniques, analyses)
BPC: Bonne Pratique Clinique (études cliniques)
GTP: Good Tissue Practices (tissus, cellules, etc.)
BPD: Bonne Pratique Distribution (grossistes, distributeurs)
• BPD: Bonne Pratique Documentation (Pour toutes les opérations BPx)
BPPv: Bonne Pratique Pharmacovigilance
BPE: Bonne Pratique IngénierieBPx & applications
Applications: type de produits
Drogue: Médicaments sous prescription
Drogue Biologique: Vaccins
Drogue Vente Libre: Tylenol, Sensodyne
Produits Santé Naturel: Anti-sudorifique, Multi-vitamines
Instruments Médicaux: Simulateur cardiaque, brosse à dents,
instruments chirurgicaux, peau synthétique
HUMAIN et VÉTÉRINAIREBPx & applications BPF: Autour du monde Effectif dans plus de 104 pays Origine: adaptation du code de l’OMS (Organisation mondiale de la santé - WHO) Statut différent selon le pays: Règlementations (États-Unis, Japon, Corée) Directives (Union Européenne) Guides (Canada, Royaume Uni) Codes (Australie)
BPx & applications
BPF: Canada vs EU vs USA
Canada EU USA
BPF/GMP: GMP: cGMP:
Acronyme
Bonne Pratique de Fabrication/ Good Manufacturing current Good
utilisé
Good Manufacturing Practices Practices Manufacturing Practices
Santé Canada/Health Canada:
HPFBI: Health Product and Food
Entité branch inspectorate European Medicines Food and Drug
règlementaire IDGPSA: Inspectorat de la Agency (EMA) Administration (FDA)
direction générale des produits de
santé et des aliments
Règlement sur les aliments
Code of Federal
Référence et les drogues, Partie C, EU Legislation
Registration (CFR)
règlementaire Titre 2: BPF Eudralex, Volume 4
Title 21, Parts 210 & 211
(GUI-0001)
Accord de
reconnaissance •Avec le Canada
mutuelle1
Harmonisation avec EU
Avec EMA (Europe) •Harmonisation avec
(1-Reconnaissance via PIC/S
mutuelle des certificats de USA via PIC/S
conformité au BPF)BPx & applications
BPF contenu: Canada vs EU vs USA
Canada EU USA
•Vente • Organization and Personnel • Pharmaceutical Quality
•Locaux •Buildings and Facilities System
•Personnel •Personnel
•Hygiène •Equipment
•Analyse des matières • Control of components and •Premise and Equipment
premières drug product containers and •Documentation
•Contrôle de la fabrication closures •Production
• Service du contrôle de la • Production and Process •Quality Control
qualité Controls
• Analyse du matériel •Outsourced activities
• Packaging and labeling
d’emballage • Contract manufacture
control
•Analyse du produit fini and Analysis
•Dossiers •Holding and Distribution
• Complaints and Product
•Échantillons •Laboratory Controls Recall
•Stabilité
•Records and Reports •Self Inspection
•Produits stériles
•Gaz médicaux (19 annexes complémentaires)BPx & applications
BPF: Modification à venir…2018?
GUI-0001 « Bonnes pratiques de fabrication (BPF) »
Emphase sur:
Intégrité des données (Data Integrity)
Analyse de risque
Implication de la haute direction
Produits stériles (C.02-029): Section migre vers un document d’orientation distinct
« Annexe 1 des lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication – Fabrication de
médicaments stériles (GUI-0119) »
GUI-0023 « Classification des observations liées aux Bonnes pratiques de fabrication
(BPF) en fonction du risque »
Règlementation sur les produits cosmétiques (shampoing, savon, crème):
Harmonisation des requis en fonction de la revendication (claim) des produits:
Inspection, documents exigés (évidences cliniques), amendes, rappels. Basé sur
le risque.
Sérialisation: « Track and Trace » 2023 (US)BPx & applications Pouvoir légal Autorité légale au Canada: Saisies Pénalités Procédures légales Autorité légale de la FDA au Canada: Aucune, mais fermeture de la frontière à l’importation possible.
BPF… DIX GRANDS PRINCIPES
Principes Dix grands principes (1/3)
BPx & applications 10 Grands Principes (2/3)
BPx & applications 10 Grands Principes (3/3)
BPF… SECTION PAR SECTION
BPx & applications
Application étendue des BPF
Dossiers (C.02.020 to C.02.024):
Preuve que chaque lot est fabriqué
selon les procédure en vigueur Vente / distribution / entreposage (C.02.003
Contrôle de la fabrication (C.02.011 & incluant FMF, CoA. Ils sont & C.02.004 & C.02.005):
C.02.012) et échantillons (C.02.025 & conservés selon les délais La vente, la distribution et l’entreposage
C.02.026): prescrits doivent être faits dans un
Tout procédé critique doit être validé; des environnement et dans des conditions
échantillons de chaque lot sont conservés prescrits par la BPF
pour examination future si nécessaire
BPF/
Hygiène (C.02.007 & C.02.008): AQ Personnel (C.02.006):
Bonne condition de santé Compétent, et formé
et respect de l’habillage selon les procédures en
prescrit selon le niveau de vigueur
propreté de l’endroit de
travail
Locaux (C.02.004) / Équipements (C.02.005):
Doivent être maintenus dans des
conditions propres pour éviter tout type
de contamination. Les équipements sont
Stabilité (C.02.027 & C.02.028): maintenus propres, étalonnés et
Programme de stabilité fonctionnels
Contrôle Qualité (C.02.013 &
continu est en place pour C.02.014 & C.02.015):
assurer un suivi constant de Système de documentation en
la durée de conservation du place pour suivre les
produit changement, déviation, plaintes,
Analyses MP et ME (C.02.009 & rappels ou retraits
C.02.010; C,02.016 to C.02.019):
Méthode analytique validée.
Contrôle des matières premièresSection par section
Règlement C.02.004 - LOCAUX
Conçus, construits et entretenus de façon à
permettre l’exécution des opérations d’une façon propre,
hygiénique et ordonnée: Les aires de production sont séparées
de toutes les autres aires (fabrication, emballage et analyses)
permettre le nettoyage efficace de toutes les surfaces qui s’y
trouvent
empêcher la contamination ou l’introduction de toute matière
étrangère
empêcher la pénétration
d’insectes et d’autres
animauxSection par section
Règlement C.02.005 - EQUIPEMENT
Conçus, fabriqués, entretenus, utilisés et disposés de façon à :
permettre le nettoyage efficace de toutes les surfaces qui s’y
trouvent
empêcher la contamination du produit en cours de fabrication
et l’introduction de toute matière étrangère (Cf. C.02.004)
fonctionner selon l’usage
vouluSection par section Règlement C.02.006 - PERSONNEL Chaque lot ou lot de fabrication doit être manufacturé, emballé- étiqueté, analysé et entreposé sous la surveillance d’un personnel qui, sur le plan des fonctions et responsabilités en cause, a reçu une formation technique, une formation théorique de même qu’un autre type de formation que le directeur juge satisfaisante dans l’intérêt de la santé du consommateur ou de l’acheteur. Les employés porteurs de maladies transmissibles ne peuvent avoir accès aux produits exposés.
Section par section Règlements C.02.007 & 008 - HYGIÈNE Programme d’hygiène écrit qui est appliqué sous la surveillance d’un personnel compétent Méthodes de nettoyage Intervalles de nettoyage Procédures Validation des procédés de nettoyage Contrôle de la prolifération bactérienne (écouvillons de surface, éch. d’air, d’eau, etc)
Section par section Règlements C.02.009 & 010 ANALYSE DES MATIÈRES PREMIÈRES Un lot de fabrication d’une matière première doit être analysé par le CQ en fonction des spécifications de cette matière première, avant d’être utilisé pour fabriquer un médicament. Spécifications physiques et chimiques établies pour chaque matière première. Certificat d’analyse pour chaque lot / lot de fabrication de matières premières. Cas particuliers de l’industrie microélectronique.
Section par section Règlements C.02.011 & 012 CONTRÔLE DE LA FABRICATION Le contrôle de la fabrication exige qu’un certain nombre de mesures soient prises pour maintenir l’intégrité d’un médicament à partir du moment où les diverses matières premières arrivent dans l’usine jusqu’au moment où la forme posologique finie est libérée pour être vendue En particulier: Procédés critiques validés Instructions ou procédures de contrôle Instrumentation étalonnée Vérification des rendements
Section par section Règlements C.02.013 à 015 SERVICE DU CONTRÔLE DE LA QUALITÉ Le service du contrôle de la qualité approuve toutes les matières premières, tout le matériel d’emballage et tous les produits finis Service distinct, relevant directement de la direction Responsable: Des décisions prises en production Des conditions d’entreposage Des échantillonnages Des plaintes Des analyses de laboratoire
Section par section Règlements C.02.016 & 017 ANALYSE DU MATÉRIEL D’EMBALLAGE Analyse et relâche par le CQ obligatoire Spécifications Les défauts d’emballage et d’étiquetage des produits constituent une des principales causes du retrait de ces produits du marché Sérialisation
Section par section Règlements C.02.018 & 019 ANALYSE DU PRODUIT FINI Mise en vente seulement si conformité aux spécifications établies Les spécifications et les méthodes d’analyse doivent garantir que chaque forme posologique, chaque item préparé ou fabriqué est sûr et qu’il respecte la norme qui s’y applique
Section par section
Règlements C.02.020 & 024
DOSSIERS
Partie intégrante du système qualité
Traçabilité, historique d’un lot
Prise de décision de relâche ou rejet
Enquêtes & investigations
Intégrité des données: ALCOA+
Attribuable (Qui a écrit?)
Lisible (lisible et permanent)
Contemporaine (en temps réel)
Original (enregistrement original ou copie conforme)
« Acurate » (Exacte)
+ : CCDD: Complète, Cohérente, Durable, DisponibleSection par section Règlements C.02.025 & 026 ÉCHANTILLONS Le fabricant doit conserver un échantillon de chaque lot du médicament emballé et de ses matières premières pendant au moins deux ans après la date limite d’utilisation marquée sur l’étiquette du médicament Conditions d’entreposage définies Les échantillons visés doivent être en quantité suffisante afin de déterminer s’ils sont conformes à leurs spécifications respectives.
Section par section Règlements C.02.027 & 028 STABILITÉ Respect des spécifications, qui peuvent varier selon la forme posologique: comprimé, onguent liquide, aérosol, produit stérile, etc. Spécifications de relâche vs. spécifications de stabilité Suivi permanent sur les médicaments vendus Spécifications, profil d’impuretés: teneur (activité) caractéristiques physiques du contenant et de l’étiquette dissolution, odeur, humidité, taille des particules, etc.
Section par section
Règlement C.02.029
PRODUITS STÉRILES
Fabrication:
Dans des locaux distincts et clos
Sous la surveillance d’un personnel ayant reçu une formation
en microbiologie
Selon une méthode scientifiquement reconnue pour en assurer
la stérilité
Atmosphère contrôlée, ventilation appropriée
Exposition du produit = étape critique
Récolte de données de production en continuBREF, LES BPF…COMMENT S’EN FAIRE UN ALLIER?
Un allier
UTILISEZ LE GROS BON SENS, PROCÉDEZ COMME SUIT…
Lisez ce que vous devez faire
Faites ce qui est écrit (suivre les instructions de travail,
procédures, protocoles)
Écrivez ce que vous faites au moment où vous le faites
Posez des questions si ce n’est pas clair ou que ça n’a pas
de sens
Suivez les indications pour vous assurer d’un
environnement propre et sécuritaire pour tousUn allier
N’OUBLIEZ PAS DE VÉRIFIER:
Est-ce que je suis formé pour la tâche que je fais?
Est-ce que je comprends ce qui est requis (clair, visible,
compréhensible)?
Est-ce que je suis en bonne santé pour accomplir mon
travail (maladie, épuisement)?
Est-ce que je suis vêtu de manière appropriée tel que
les requis de la pièce où je travaille?Un allier
Information doit être écrite
Toutes les procédures et instructions doivent être écrites dans un
langage clair et non ambigu qui devra être compris par tous les
employés/opérateurs
Si ce n’est pas écrit:
Ça n’existe pas
Ça n’est jamais arrivé
C’est une RUMEUR!!!
Ne jamais baser vos actions sur “parce qu’il/elle l’a dit”
Demandez toujours des PREUVES ÉCRITESINSPECTIONS ET OBSERVATIONS
Inspections
Sujets principaux en inspection
FDA /EMA/Santé Canada
OOS (Out-of-Specifications)
CAPA (Corrective Actions & Preventive Actions)
Déviation / Investigation
Validation de procédés
Qualification de fournisseurs
Analyse de risque
Contrôle des changementsInspections
Exemples d’observations critiques
Locaux Documents
Ventilation Certificats d’analyse
Ségrégation des aires & dossiers de prod.
Nettoyage Déviations
Equipment Produits
Qualification Manque de contrôle
Personnel (test) de produit fini
Qualification du Données de support
personnel de de durée de vie non
QC/production disponible
Indépendance du QCInspections
Exemples d’observations critiques
Produits stériles
Cycles de stérilisation non validés
“Media fills” non-satisfaisant ou absents
Manque de suivi environnemental pour les particules
viables lors du remplissage aseptique de produits
Échec du test de stérilité du produit fini sans
investigation adéquateAPPROCHE MODERNISÉE DES BPF
Analyse de risques Approche modernisée(1) Les systèmes-qualité doivent désormais être basés sur: • Raisonnement scientifiques • Gestion et analyse de risque • Innovation et Amélioration continue « Right first time, quality by design » (1) International Conference on Harmonization (ICH) Q9 Quality Risk Management
Analyse de risques
Quality Risk Management (QRM) ?
QRM : Processus systématique d’évaluation, de contrôle, de
communication et de revue des risques reliés à la qualité
des drogues fabriquées tout au long du cycle de vie du
produit [ICH Q9]
Risque: Combinaison de la probabilité d’apparition d’un
défaut et de la gravité de ce défaut
Définition: Cycle de vie d’un produit: Toutes les phases de la vie d’un produit
depuis son développement initial en passant par son marketing
jusqu’à sa discontinuation.Analyse de risques
Gestion / Évaluation du risque
Consiste à l’identification des dangers, à l’analyse et à
l’évaluation des risques associés à l’exposition à ces
dangers
3 questions fondamentales :
Qu’est-ce qui peut mal fonctionner ?
(IDENTIFICATION)
Quel est la probabilité que cela entraîne un
problème ou que cela ne fonctionne pas ?
(ANALYSE)
Quel est la sévérité des conséquences ?
(ANALYSE \ ÉVALUATION)Analyse de risques Risk Assessment – Exemple P.1
Analyse de risques Risk Assessment – Exemple P.2
Analyse de risques Exemple Risk Assessment for EZ-EM CIMBAR (2013-01-25).pdf Analyse des risques reliés au procédé d’extraction et de purification du sulfate de barium par acide sulfurique
CONCLUSION
Conclusion
BPF en 5 « M »
Matériel (identifié,
entretenu, nettoyé,
qualifié...)
Méthodes (disponibles, Main-d'œuvre (formée
détaillées, précises, vérifiées, et habilitée au poste de
validées, auditées...) travail)
Matières Milieu (infrastructures
(identifiées, de production
contrôlées...) qualifiées ...)QUESTIONS?
RÉFÉRENCES
Références
ISPE Baseline guides: GAMP 5:
Pharmaceutical Engineering A Risk-Based Approach to Compliant
Guides for New and Renovated GxP Computerized Systems
Facilities
PIC/S:
Volume 1: Active Phamaceutical
Ingredients - revisions to Bulk http://www.picscheme.org
Pharmaceutical Chemicals ICH:
Volume 2: Oral Solid Dosage http://www.ich.org
Forms Biosafety containment:
Volume 3: Sterile Manufacturing Canada:http://canadianbiosafetystandards.colla
Facilities boration.gc.ca/cbsg-nldcb/index-eng.php
Volume 4: Water and Steam WHO:http://www.who.int/csr/resources/publications/
Systems biosafety/WHO_CDS_CSR_LYO_2004_11/en/
Volume 5: Commissioning and USA:
Qualification http://www.cdc.gov/biosafety/publications/bmbl5/
Volume 6: Biopharmaceutical
Manufacturing FacilitiesRéférences
BPF: Guides et autres références
importantes EMA (EU)
Eudralex - Volume 4 - Good
Manufacturing Practice
Organisation Mondiale de la Santé (OMS) / (GMP) guidelines (human &
World Health Organization (WHO) veterinary)
OMS est le guide par défaut
https://ec.europa.eu/health/doc
Base des BPF pour plusieurs pays – 2003 uments/eudralex/vol-4_fr
http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/production/
en/index.html
Conférence Internationale sur l’Harmonisation/
Health Canada (CA) International Conference of Harmonisation (ICH)
GMP – 2009 Edition, Qualité (Q), Sécurité (S), Efficacité (E) et guides Mulltidisciplinaires (M) sur
différents sujets développés via un consensus scientifique entre les experts
Version 2 (2011) de l’industrie et de la règlementation
(GUI-0001) Participants: Japon, USA, EU . Canada participe à titre d’observateur
http://www.ich.org
http://www.hc-
sc.gc.ca/dhp-mps/compli- Pharmaceutical Inspection Convention and
conform/gmp-bpf/docs/gui- Pharmaceutical Inspection Coopération Scheme (PIC/S) FDA (US)
0001-fra.php Élabore recommandation pour les BPF, formation aux inspecteurs, rédige
aide-mémoire d’inspection, propose système d’inspection. Est un lieu 21 CFRs - “cGMP” :
d’échange entre inspecteurs. c = current, to emphasize that
Association de 49 autorités provenant de 46 pays différents dont USA, the expectations are dynamic.
Canada et EU http://www.accessdata.fda.gov/scr
www.picscheme.org ipts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.c
fm?CFRPart=211
Organisation internationale de normalisation (ISO) http://www.accessdata.fda.gov/scr
Organisation internationale, non gouvernementale et indépendante, qui
élabore des normes d’application volontaire. Ses membres (162) sont les
ipts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.c
organismes de normalisation des pays membres dont le Canada (SCC) et
fm?CFRPart=820
les États-Unis (ANSI) font partie.
www.iso.orgVous pouvez aussi lire
