PHARMACOLOGIE ET TRAITEMENTS ORAUX DES SARCOMES / GIST - VENDREDI 02/02/2018 OLIVIER MIR, MD, PHD, MPH
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Pharmacologie et traitements oraux
des sarcomes / GIST
Vendredi 02/02/2018
Olivier Mir, MD, PhD, MPH
Medical Oncology, Clinical Pharmacology,
Sarcoma Group, Gustave Roussy, Villejuif
olivier.mir@gustaveroussy.fr
Déclaration de liens d’intérêts • Speaker’s bureau, consultancy, travel grants: – Amgen – Astra-Zeneca – Bayer – Blueprint – Bristol-Myers-Squibb – Eli-Lilly – Incyte – Lundbeck – Novartis – Pfizer – PharmaMar – Roche – Servier
DONNÉES GÉNÉRALES RELATIONS PK-PD
Pharmacocinétique (PK): paramètres
Concentration max
Demi-vie
AUC
Clairance= dose / AUC
Autres: Concentration résiduelle,
biodisponibilité…
Tumeur sensible: Relation PK-PD ?
Patient A : CL = 66
thérapeutique
Plasma concentrations
toxique
AUC = 3 Toxicité
Inacceptable
Même Patient B : CL = 100
Effet (%)
Dose
(200 mg)
AUC = 2
1 2 3
Patient C : CL = 200
AUC
AUC = 1
Temps
Variabilité de l’exposition aux ITK
Drug Dose CV Cmax CV AUC
Regorafenib 160 mg 57-93% 49-94%
Sorafenib 400 mg bid 41-107% 24-91%
Sunitinib 50 mg 46% 41%
Pazopanib 800 mg 55% 62%
Klumpen et al., Cancer Treat Rev 2010
Variabilité de l’exposition plasmatique au sorafenib
Tod et al, Pharm Res 2012
14
AUC médiane : 74.3 mg/L.h (26-208.8)
n = 54 12
10
Number of patients
8
6
4
2
0
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220
AUC per 400 mg of sorafenib (mg/L.h)
Large variabilité inter-individuelle de l’exposition plasmatique au sorafenib
La même dose, pour tout le monde… ?
Relation concentrations / efficacité
L’AUC du sunitinib est corrélée à la SSP et la SG dans les GIST
La clinique est la pharmacocinétique
« du pauvre »
Houk et al., Cancer Chemother Pharmacol 2010
PazoGIST design
• Randomized, open-label, multicenter phase II study
• Stratification criterion : number of prior different drugs (2 drugs
versus more than 2 drugs)
Arm A : Pazopanib 800mg daily + BSC
R
Arm B : BSC alone *
* Switch to pazopanib allowed for patients randomized in Arm B with disease progression
Mir et al., Lancet Oncol 2016; Blay et al., ASCO 2015PazoGIST- Exploratory objectives
Trough plasma Pazopanib concentrations (Cτ) in selected subgroups (treated patients, N=76)
• Cτ according to prior gastrectomy
No prior gastrectomy Prior gastrectomy
(N=66) (N=10)
Cτ at steady 38 7
state, n p=0.02
Median (range) 23.7 (3-63) 8.5 (2-39)PazoGIST-Exploratory objectives
Progression-free survival and gastrectomy (all patients, N=81)
Cox Model for PFS on 81 patients:
- Treatment arm and gastrectomy are independent predictors of PFS
(p=0.002 and p=0.08 respectively).=> Données des études phase 2 et 3 de l’EORTC ??
Quels « Anti-acides » ? OTC ? • Anti-H2: – Azantac (ranitidine) – Tagamet (cimétidine) • Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP): – Mopral (omeprazole) – Inexium (esomeprazole) – Lanzor (lansoprazole) – Ogast (pantoprazole) – …
Quels ITK ??
Van Leeuwen RWF et al., Clin Pharmacokinet 2017Imatinib: PK-PD relationship in GIST
Demetri et al.,
J Clin Oncol 2009Changing imatinib pharmacokinetics with time
Indications for decreased imatinib levels with time
(large intra-patient variability), n = 351
Judson et al., Cancer Chemother Pharmacol 2005Potential reasons for decreased imatinib
levels with time
• Increased expression of drug-efflux pumps in gut wall
(=> decreased absorption)
Increased expression in
imatinib-treated Caco2 cells
(Burger, Cancer Biol Ther 2005)Pharmacocinétique du sorafenib
au fil du temps
HCC (n=40): sorafenib exposure decreases over time
150
Area under the concetration-time
curve (ng/mL.h)
100
50
0
Day 30 Day 60 Day 90 At progression
Arrondeau, Mir et al, Invest New Drugs 2012
Hutson et al., Eur J Cancer 2011Pazopanib exposure decreases over time
Mir et al., Clin Cancer Res 2017Pazopanib absorption is saturable Hurwitz H et al.
Pazopanib: 800 mg once daily (fasted status)
vs. 400 mg bid (during high-fat meal) ?
Angiosarcoma in irradiated field, pre-treated with wPaclitaxel and AI
MOSCATO: MYC amp, FLT4 amp…
Fed vs. Fasted: + 30% AUC,
400 mg bid vs. 800 mg qd: + 20% AUC
Baseline Pazo 800mg qd, fasted Pazo 400 mg bid, fed
Css trough: 15 ng/ml Css trough: 27 ng/ml
Mir et al., submitted manuscriptEffects of Food ?
Ø A required study – helps for dosage
administration in Clinical Trials Test Meal
Ø Measure PK parameters (rate and 2 eggs fried in butter
extent) under Fasted and Fed 2 strips of bacon
conditions.
2 slices of toast with butter
Ø Single dose cross over study is
recommended. 4 oz of hash-brown
potatoes
Ø FDA Guidance gives type of food
8 oz of whole milk
üHigh Fat Meal (breakfast) – total of
800 – 1000 calories
üof which 150 cal from Proteins, 250
cal from carbohydrates and 500 –
600 cal from fat.Kang & Ratain, Clin Cancer Res 2010
The need to reach a threshold exposure ?
Fenofibrate is a potent inducer of CYP3A4
and alters TKIs pharmacokinetics
Oct 2010 Dec 2010: PD Feb 2011: PR
ECOG 1 ECOG 2 ECOG 0
NSCLC, never smoker Pleural pain Css trough: 1324 ng/ml
EGFR del exon 19 Css trough: 657 ng/ml
=> erlotinib 150 mg qd ↑ erlotinib 300 mg qd
=> Therapeutic drug monitoring of Mir et al., NEJM 2011
erlotinib in mutEGFR NSCLCInteraction everolimus - fenofibrate
Fenofibrate is a potent inducer of CYP3A4
and alters everolimus pharmacokinetics
A B
Stomatitis grade 2 Stomatitis grade 0
Hypertriglyceridemia grade 2 Css everolimus: 4.2 ng/mL
⇒ Fenofibrate Stop fenofibrate: Css everolimus ↑
Css everolimus: 10,1 ng/mL
=> Therapeutic drug monitoring of Mir et al., Ann Oncol 2014
everolimus in ER+ breast cancer ?Médecines « Alternatives »
• Interactions via le CYP450:
– Gingko Biloba: inhibition
CYP3A4 & CYP2C19
– Ginseng: inhibition CYP3A4
– Echinacea: induction CYP3A4
– Kava Kava: induction CYP3A4,
toxicité hépatique ++
– Curcuma: induction CYP3A4
(everolimus & pazopanib ++)
– Thé vert: diminue de 40%
l’absorption du sunitinib
Netcancer.net, Aboutherbs.comCas clinique
• 63 yo, PECome avec métastases hépatiques
• Progression sous doxorubicine => everolimus
• Prise de curcuma + piperine
Mir et al., Ann Oncol 2017Everolimus therapeutic drug monitoring / 2 weeks (expected activity if > 10 ng/mL, Mir et al, Ann Oncol 2014) • Css trough: 5.6ng/mL • Css trough: 14.2 ng/mL • Css trough: 7.1 ng/mL • Css trough: 15.1 ng/mL
Le régime « anti-cancer »…
N’EST PAS le régime « une fois qu’on a
eu un cancer »SUIVI THERAPEUTIQUE (THERAPEUTIC DRUG MONITORING): POPULATION-CIBLE ET MODALITÉS
QUI ? • Patients sous ITK +++ (STS et GIST)
QUAND ?
• Idéalement: à chaque venue…
– Eviter les mauvaises surprises…
– Dépister des interactions PK
• Dans la vraie vie:
– PD précoce, sans tox associée
– Tox sévère (souvent précoce), en vue d’un re-challenge à dose
réduite
– Bénéfice initial puis PD => baisse de l’exposition au fil du tempsCOMMENT ?
• Idéalement, en résiduel
• Dans la vraie vie:
– Quand on peut, mais renseigner l’heure de
prise et l’heure de prélèvement…
– Les normes de Cmax et Cmin ne sont pas les
mêmes !OÙ ?
http://www.unicancer.fr/la-recherche-unicancer/les-groupes-transversaux/groupe-pharmacologie-clinique-oncologique-gpco
Dosage des inhibiteurs multi-kinases possible à Gustave Roussy,
(Service du Prof. Angelo Paci), sur demande:
angelo.paci@gustaveroussy.fr, sophie.broutin@gustaveroussy.fr,
olivier.mir@gustaveroussy.fr
(et autres centres)
Prélèvement possible hors CLCC, y compris en labos libéraux +++
Tube hépariné pour ITK car dosage plasmatique,
tube EDTA (dosage sanguin) pour inhibiteurs de mTOR (everolimus/sirolimus),
avec heure de prélèvement et dernière prise +++
Coût par dosage < 40 euros +++Jean-Charles Soria Axel Le Cesne
Remerciements
Christophe Massard
Jean-Pierre Armand
Antoine Hollebecque
Sophie Broutin
Julien Adam Vianney Poinsignon Angelo Paci
Raphaël Gaillard
Thomas Gregory
Pierre Loulergue
Romain CoriatMerci de votre attention
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