TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L'ADULTE - RÉFÉRENTIELS DE BON USAGE HORS GHS PROTOCOLES THÉRAPEUTIQUES HORS GHS
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RÉFÉRENTIELS DE BON USAGE HORS GHS
PROTOCOLES THÉRAPEUTIQUES HORS GHS
TUMEURS CEREBRALES
MALIGNES DE L’ADULTE
DATE DE PUBLICATION : MARS 2012
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
1SOMMAIRE
PRÉAMBULE ....................................................................................................................... 3
SYNTHESE DE L’EVALUATION DES MEDICAMENTS ANTICANCEREUX ....................................................... 5
DE LA LISTE « HORS-GHS » DANS LES TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE ................................. 5
DEPOCYTE® - Cytarabine ....................................................................................................... 6
GLIADEL® - Carmustine (implants) ............................................................................................ 7
MUPHORAN® - Fotemustine .................................................................................................... 8
ANNEXE ........................................................................................................................... 9
SITUATIONS HORS-AMM POUR LESQUELLES L'INSUFFISANCE DES DONNÉES NE PERMET PAS L’ÉVALUATION DU
RAPPORT BÉNÉFICE/RISQUE.................................................................................................... 9
ÉTAT DES DONNÉES DISPONIBLES AU 07/03/2011 ........................................................................... 9
AVASTIN® - Bevacizumab..................................................................................................... 10
DEPOCYTE® - Cytarabine liposomale (voie intrathécale) ................................................................ 28
MABTHERA® - Rituximab ..................................................................................................... 30
Experts ayant participé à ces travaux ...................................................................................... 33
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
2PRÉAMBULE
Le présent référentiel constitue une recommandation nationale de l’Institut National du Cancer
(INCa), émise en accord avec l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
(AFSSAPS) et la Haute autorité de santé (HAS).
Ce référentiel s’inscrit dans le cadre du bon usage des médicaments de la liste des produits
financés en sus des groupements homogènes de séjour à l’hôpital (liste hors GHS), tel que défini
par le décret n° 2008-1121 du 31 octobre 2008, relatif au « contrat de bon usage des
médicaments et des produits et prestations, mentionné à l’article L.162-22-7 du code de la
sécurité sociale ».
Pour chaque type de pathologie cancéreuse, un référentiel examine les conditions de
prescription des différentes molécules pouvant être utilisées dans la pathologie.
Les référentiels de bon usage en cancérologie ne constituent pas des recommandations de
pratique d’une discipline mais un classement des situations réglementairement admises sur la
base d’une analyse scientifique de la littérature permettant une évaluation du rapport
bénéfice-risque afin de justifier la prise en charge financière par l’Assurance-Maladie.
Pour chaque médicament, trois catégories de situations sont identifiées :
Autorisation de mise sur le marché (AMM)*
Situation Temporairement Acceptable : protocole thérapeutique temporaire (PTT)
Situation non acceptable : rapport bénéfice/risque défavorable.
*Dans le texte du RBU sont mentionnés les éléments extraits de la rubrique 4.1 « Indications
Thérapeutiques » de l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) qui se rapportent à la
thématique traitée, au moment de l’analyse.
Il est rappelé, toutefois, que l’AMM disponible sur le site de l’Agence Européenne du
Médicament (EMA) ou sur le site de l’AFSSAPS est la seule réglementairement valide.
La classification en situations temporairement ACCEPTABLES et non ACCEPTABLES est basée sur
l'analyse des données cliniques disponibles à la date du 7 mars 2011 pour l’ensemble des
molécules. Cette classification est sujette à réévaluation en fonction de l'évolution des
connaissances scientifiques. En tout état de cause, les protocoles thérapeutiques temporaires
sont établis pour une durée maximale de 4 ans, et feront l’objet de réévaluations à intervalles
réguliers.
S’agissant des prescriptions en Situation Temporairement Acceptable, le patient devra être
informé du cadre hors-AMM, sous la responsabilité du médecin prescripteur qui appuie sa
décision thérapeutique sur un protocole reposant sur un consensus national provisoire, compte
tenu de l'état des connaissances scientifiques.
Forme de présentation
Pour chaque molécule, les situations relevant des trois catégories sont présentées de façon
synthétique dans une première page.
Une partie intitulée « argumentaire » présente ensuite les éléments scientifiques ayant été pris
en compte lors de l’évaluation, ainsi que les références bibliographiques associées.
Une partie intitulée « situations hors-AMM pour lesquelles l'insuffisance de données ne permet
pas l’évaluation du rapport bénéfice/risque » présente l’état des données disponibles, au
moment de l’évaluation, sur les situations cliniques concernées. Ce document ne fait pas partie
du référentiel, mais est présenté à titre informatif.
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
3Le décret « bon usage » définit les conditions dans lesquelles le médecin peut prescrire, par
exception, dans une situation clinique non couverte par le référentiel, tout en bénéficiant
d’une prise en charge du médicament : « à défaut et par exception, en l’absence d’alternative
pour le patient, lorsque le prescripteur ne se conforme pas aux dispositions précédentes, il
porte au dossier médical l’argumentation qui l’a conduit à prescrire, en faisant référence aux
travaux des sociétés savantes ou aux publications des revues internationales à comité de
lecture ».
De façon pratique, il est donc nécessaire :
que l’opportunité de la prescription ait été évaluée, au cas par cas, dans le cadre de
pratiques pluridisciplinaires (réunion de concertation pluridisciplinaire RCP en
cancérologie) ;
et que le prescripteur argumente, dans le dossier du patient, sa prescription en faisant
référence aux travaux des sociétés savantes et à la littérature internationale.
NOTA :
L’attitude thérapeutique consistant à administrer un traitement médicamenteux avant le geste
chirurgical couramment appelée « traitement néo-adjuvant » ne constitue pas une situation
clinique susceptible d’être classée dans le référentiel. Elle est considérée comme pouvant être
une option thérapeutique dans le cadre d’un traitement en situation adjuvante.
La décision éventuelle de proposer une chimiothérapie néo-adjuvante doit être prise en RCP.
D’une manière générale, les schémas posologiques ou séquentiels différents de ceux préconisés
dans les AMM ne sont pas évalués par le référentiel, à l’exception de ceux dont le rapport
bénéfice/risque est défavorable ou si le choix d’un autre schéma représente une perte de
chance pour les patients.
Les spécialités anticancéreuses de la liste « hors GHS » pour lesquelles aucun usage n’est
identifié dans les tumeurs cérébrales malignes de l’adulte, ne sont pas mentionnées dans le
référentiel de bon usage « tumeurs cérébrales malignes de l’adulte ».
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
4SYNTHESE DE L’EVALUATION DES MEDICAMENTS ANTICANCEREUX
DE LA LISTE « HORS-GHS » DANS LES TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE
L’ADULTE
(AMM : Autorisation de mise sur le marché ; PTT : Situations temporairement acceptables ; SNA : Situations non
acceptables)
TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE
AMM PTT SNA
L’ADULTE
DEPOCYTE® - Cytarabine
Traitement intrathécal de la méningite lymphomateuse. X
Chez la plupart des patients, un tel traitement fera partie
des soins palliatifs de la maladie.
GLIADEL® - Carmustine (implants)
GLIADEL® Implant est indiqué en traitement d'appoint de X
la chirurgie et de la radiothérapie chez les patients
présentant un gliome malin de haut grade nouvellement
diagnostiqué.
GLIADEL® Implant est également indiqué en traitement X
d'appoint de la chirurgie chez les patients atteints d’un
glioblastome multiforme récurrent attesté
histologiquement pour lequel une résection chirurgicale
est indiquée
MUPHORAN® - Fotemustine
Tumeurs cérébrales malignes primitives X
Mélanome malin disséminé (y compris dans les X
localisations cérébrales)
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
5 DEPOCYTE® - CYTARABINE
Nom commercial DEPOCYTE®
Dénomination commune CYTARABINE
internationale
Laboratoire exploitant MUNDI PHARMA
ou titulaire de l’AMM
Présentation 50 mg, solution injectable
Publication Septembre 2011
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ (AMM)
Traitement intrathécal de la méningite lymphomateuse. Chez la plupart des patients, un tel
traitement fera partie des soins palliatifs de la maladie.
SITUATIONS TEMPORAIREMENT ACCEPTABLES (PTT)
Sans objet.
SITUATIONS NON ACCEPTABLES
Sans objet.
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6 GLIADEL® - CARMUSTINE (IMPLANTS)
Nom commercial GLIADEL®
Dénomination commune CARMUSTINE
internationale
Laboratoire exploitant
ARCHIMEDES PHARMA FRANCE
ou titulaire de l’AMM
Présentation 7,7 mg implants intracavitaires
Publication Septembre 2011
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ (AMM)
GLIADEL® Implant est indiqué en traitement d'appoint de la chirurgie et de la radiothérapie
chez les patients présentant un gliome malin de haut grade nouvellement diagnostiqué.
GLIADEL® Implant est également indiqué en traitement d'appoint de la chirurgie chez les
patients atteints d’un glioblastome multiforme récurrent attesté histologiquement pour
lequel une résection chirurgicale est indiquée.
SITUATIONS TEMPORAIREMENT ACCEPTABLES (PTT)
Sans objet.
SITUATIONS NON ACCEPTABLES
Sans objet.
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
7 MUPHORAN® - FOTEMUSTINE
Nom commercial MUPHORAN®
Dénomination commune FOTEMUSTINE
internationale
Laboratoire exploitant
SERVIER
ou titulaire de l’AMM
Présentation 200 mg de fotémustine, ampoule de 4 ml, poudre et
solution pour usage parentéral à diluer (perfusion)
Publication Septembre 2011
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ (AMM)
Tumeurs cérébrales malignes primitives
Mélanome malin disséminé (y compris dans les localisations cérébrales)
SITUATIONS TEMPORAIREMENT ACCEPTABLES (PTT)
Sans objet.
SITUATIONS NON ACCEPTABLES
Sans objet.
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
8ANNEXE
SITUATIONS HORS-AMM POUR LESQUELLES L'INSUFFISANCE DES DONNÉES NE PERMET PAS
L’ÉVALUATION DU RAPPORT BÉNÉFICE/RISQUE
ÉTAT DES DONNÉES DISPONIBLES AU 07/03/2011
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
9 AVASTIN® - BEVACIZUMAB
Bevacizumab, dans les gliomes de haut grade en situation de rechute
Plusieurs études de phase II, dont trois essais principaux (Friedmann 2009, Kreisl 2009, et
Vredenburgh 2007) ainsi que de nombreuses études rétrospectives évaluant le bévacizumab en
monothérapie ou l’association de bévacizumab à une chimiothérapie comportant ou non de
l’irinotécan ont permis de démontrer une activité importante du bévacizumab, dans les
glioblastomes (gliomes de grade IV) en récidive.
Cependant, aucune étude de phase III versus placebo n’est actuellement publiée.
Les résultats des essais de phase II et des études rétrospectives publiés, retrouvent :
- Des taux de réponse cliniques et/ou radiographiques (évaluation par IRM) allant de
24,5 % à 87,5 %,
- Des taux de survie globale à 6 mois, se situant entre 57 % et 77%.
- Des taux de survie sans progression à 6 mois allant de 12,5 % à 63,7 %.
Les types et les taux de toxicités retrouvés sont variables selon les essais. Pour les toxicités les
plus sévères, il a pu être observé dans certains essais, des accidents thrombo-emboliques, des
perforations digestives, des hémato-toxicités ainsi que des cas d’hémorragies intra-crâniennes.
D’autres études ont évalué l’utilisation du bévacizumab dans les gliomes malins (glioblastomes
et gliomes de grade III) en situations de rechute, avec des résultats similaires.
Concernant les gliomes de grade III, une étude de phase II [14] et deux études rétrospectives
[15, 16] ont évalué l’usage du bévacizumab chez des patients atteints d’un gliome de grade III
en rechute. Les résultats de ces études ont retrouvé un taux de réponse allant de 61 % à 72 %,
ainsi qu’un taux de survie sans progression à 6 mois entre 42 % et 55 %. Les toxicités retrouvées
étaient variables.
Bien que plusieurs essais de phase II et plusieurs études rétrospectives aient été menés sur
l’utilisation du bévacizumab, seul ou en association, en traitement des gliomes de haut grade,
les données actuellement disponibles ne permettent pas d’évaluer de façon pertinente le
rapport bénéfice/risque.
Schéma
Auteur Type d’étude Critère d’évaluation
thérapeutique
Résultats de la dernière - bras n°1 : 9,3 mois
CLOUGHESY étude de phase II Cf. réf Friedman évaluation (15 juillet - bras n°2 : 8,9 mois
Abstract ASCO multicentrique, 2009 2009) :
2010 ouverte, non – Médiane de survie globale
Actualisation comparative. Résultats actualisés de toxicité similaires aux
des résultats n= 167 précédents.
de l’étude Glioblastomes en
BRAIN Study rechute.
(Cf. Réf.
Friedman
2009)
[1]
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
10Schéma
Auteur Type d’étude Critère d’évaluation
thérapeutique
bras n°1 : Critères Bras n°1 Bras n°2
FRIEDMAN étude de phase II bevacizumab en Survie sans 42,6 % 50,3 %
2009 multicentrique, monothérapie 10 progression à
[2] ouverte, non – mg/kg. 6 mois
BRAIN Study comparative.
Taux de 28,2 % 37,8 %
n= 167 bras n°2 : réponse
Glioblastomes en bevacizumab 10 objective
rechute. mg/kg Médiane de 9,2 mois 8,7 mois
+ irinotecan 340 survie globale
mg/m² (avec
Toxicités 46,4 % 65,8 %
traitement anti-
grade 3 ou
comitial
plus
concomitant) ou
125 mg/m² (sans Toxicités les HTA 8,3 % convulsions 13,9 %
traitement anti- plus convulsions 6,0% neutropénie 8,9 %
comitial fréquentes asthénie : 8,9 %.
concomitant). (grade 3 ou thromboembolisme
4) veineux : 8.9%
Traitement toutes
les deux semaines.
Hémorragie 2 patients soit 3 patients soit 3,8 %
intra- 2,4 % (grade 1) (grade 1, 2, et 4)
crânienne
(tous grades)
Réponse - 34 patients, selon les critères
KREISL Phase II Bevacizumab : 10 radiographique de Levin
2009 n= 48 mg/kg toutes les observée - 17 patients selon les critères
[3] Evaluation du deux semaines. de MacDonald
bevacizumab en
Médiane de survie 16 semaines (IC95 % : 12 à 26
monothérapie Après progression
sans progression semaines)
chez des patients de la tumeur :
atteints de traitement par Taux de survie sans 29 % (IC95 % : 18 % à 48 %)
glioblastomes, en bevacizumab + progression à 6 mois
rechute, irinotecan 340 Taux de survie globale 57 % (IC 95 % : 44 % à 75 %)
lourdement pré- mg/m² (si à 6 mois
traités. traitement
Durée médiane de 31 semaines (IC 95 % : 21 à 54
antiépileptique
survie globale semaines)
associé) ou 125
mg/m² (si pas de Réponse précoce mise en évidence à l’IRM (premières 96
traitement heures et 4 semaines) prédictive d’une PFS augmentée,
antiépileptique avec des critères de Levin plus prédictifs que ceux de
associé), toutes les MacDonald
deux semaines. Sur les 19 patients traités par bevacizumab + irinotecan
au moment de la progression : pas de réponse objective
radiographique observée.
Dix-huit patients (95 %) ont progressé durant le 2nd cycle
de traitement, avec une survie sans progression médiane
de 30 jours
Evènements - Accidents thrombo-
indésirables les plus emboliques : 12,5 %.
fréquents - HTA : 12,5 %
- Hypophosphatémie : 6 %
- Thrombocytopénie 6 %
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
11Schéma
Auteur Type d’étude Critère d’évaluation
thérapeutique
Sortie de 6 patients de - 5 accidents thrombo-
l’essai en raison emboliques,
d’une toxicité induite - 1 perforation intestinale
par le traitement
Etude de phase II 1ère cohorte Evaluation à la fin de chaque cycle avec notamment IRM
VREDENBURGH n= 35 (n=23) : Taux de survie 46 % (IC95 % : 32 % à 66 %)
2007 avec 2 cohortes bevacizumab 10 sans
[4] de patients (n=23 mg/kg + irinotecan progression à 6
et n=12). (340 mg/m² si mois
Evaluation de antiépileptique Taux de survie 77 % (IC95 % : 64 % à 92 %)
l’association associé, ou 125 globale à 6
bevacizumab mg/m² si pas mois
/irinotecan chez d’antiépileptique
Réponse au 20 patients sur 35, soit 57 % (IC95 % :
des patients associé) toutes les
moins partielle 39 % à 74 %)
atteints de deux semaines.
observée
glioblastome Hémorragie du 1 patient, durant le 10ème cycle
multiforme en 2nde cohorte
SNC
rechute. (n=12) :
Complications 4 patients (avec thrombose veineuse
bevacizumab 15
thrombo- profonde et embolie pulmonaire)
mg/kg, tous les 21
emboliques
jours + irinotécan
à J1, J8, J22, et 11 arrêts de traitement, consécutifs à une toxicité
J29. Cycles de 6
semaines.
Taux de réponse 63 % (20 patients / 32) :
VREDENBURGH Phase II Bevacizumab 10 radiologique - 14/23 patients grade IV
2007 (2) n= 32 mg/kg + irinotecan (glioblastomes ; soit 60.9 %
[5] Evaluation de 340 mg/m² (si pour ce sous-groupe)
l’association antiépileptiques - 6/9 patients grade III
bevacizumab / associés) ou 125
Médiane de survie sans 23 semaines pour
irinotecan chez mg/m² (si pas
progression l’ensemble des patients
les patients d’antiépileptiques
(IC95 % : 15 à 30 semaines)
atteints de associés)
- 20 semaines pour les
gliomes grade III administrés toutes
patients ayant un grade IV
(n= 9) ou IV les deux semaines,
- 30 semaines pour les
(n=23), en sur des cycles de 6
patients ayant un grade III
rechute semaines.
Taux de survie sans 38 %
progression estimée à 6
mois
Taux de survie globale 72 %
estimée à 6 mois
Pas d’hémorragie du SNC observée
Complications thrombo- 3 patients
emboliques (thrombose
veineuse profonde ou
embolie pulmonaire)
Ischémie artérielle aiguë 1 patient
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
12Schéma
Auteur Type d’étude Critère d’évaluation
thérapeutique
Taux de survie sans 25 % pour les patients ayant
RAIZER 2010 Essai de phase II, Bevacizumab : 15 progression à 6 mois un GBM
[6] non randomisé mg/kg administré Temps médian jusqu’à 10,8 semaines
n= 61, dont 50 toutes les 3 progression tumorale
patients avec un semaines, avec
Médiane de survie globale 25,6 semaines
glioblastome évaluation toutes
multiforme les 6 semaines Réponse 24,5 % (réponse partielle)
(GBM) et 11 jusqu’à Maladie stable 50,8 %
patients avec un progression. Survie médiane après échec 10 semaines
gliome au bévacizumab
anaplasique (AG)
Ratio VEGFA/ VEGFR2 - augmenté chez les
Evaluation du patients âgés de plus de 55
bévacizumab en ans.
monothérapie
- augmentation du rapport
administré toutes
VEGFA/VEGFR2 corrélée de
les 3 semaines
façon non significative à
chez les patients
une diminution de la survie
atteints de
(p=0,052)
gliome de haut
Toxicités les plus grade 1 et 2 ; asthénie,
grade
fréquemment observées hypertension, céphalées.
Hémorragies intratumorales 1 cas, grade 2
Perforation intestinale 1 cas
Taux de réponse objective 36 % (54 % gliome grade III
GUIU Etude Chimiothérapie par à deux mois et 27 % gliome grade IV)
2008 rétrospective bevacizumab +
[7] n= 77 irinotécan Maladie stable 39 %.
Evaluation de Progression de la maladie 13 %
l’association
Patients non évaluables en 12 %
bevacizumab-
raison d’une détérioration
irinotecan dans
rapide de leur état
les gliomes de
haut grade en
rechute. Grades Amélioration 49 % des patients
III (n=28) et
Toxicités principales - hémorragie intra-
grades IV (n=49).
tumorale (n=5 avec
régression spontanée chez
3 patients).
- accidents thrombo-
emboliques, dont
thrombophlébite veineuse
(n=4) embolie pulmonaire
(n=2), infarctus du
myocarde (n=1),
hématotoxicité grades3/4
(n=2), leuco-
encéphalopathie réversible
(n=1)
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
13Schéma
Auteur Type d’étude Critère d’évaluation
thérapeutique
ère
Après la 1 CT contenant bevacizumab
QUANT Etude Bevacizumab : 5 à PFS médiane 124 jours (IC 95 % : 87-154
2009 rétrospective 10 mg/kg, toutes jours).
[8] n= 54 les deux semaines
Evaluation d’un en monothérapie Taux de PFS à 6 mois 33 %
traitement par ou associé à un
bevacizumab en autre
Après la 2nde CT contenant bevacizumab
monothérapie ou anticancéreux
en association à comme PFS médiane 37,5 jours (IC95 % : 34-42
un autre l’irinotécan. jours)
anticancéreux,
Taux de PFS à 6 mois 2%
dont
l’irinotecan, Réponse rare chez les patients ayant progressé après la
chez des patients 1ère CT avec bevacizumab
atteints de
Toxicités grade 3-4 : - après la 1ère CT contenant
glioblastome en
bevacizumab : 10 patients.
rechute, et ayant
- après la 2nde CT contenant
progressé après
bevacizumab : 12 patients
une
chimiothérapie
contenant du
bevacizumab.
47 patients évaluables pour la réponse.
POULSEN Etude Bevacizumab : 10
2009 rétrospective : mg/kg + irinotecan Réponse complète ou 25 % des patients.
[9] n=52 340 mg/m² (si partielle
Evaluation de traitement anti-
l’association épileptique
Taux de réponse 30 % pour les gliomes grade IV
bevacizumab- concomitant)
15 % de réponse pour les
irinotecan dans
gliomes grade III
les tumeurs ou beva +
cérébrales de irinotecan 125 Médiane de survie sans 22 semaines
haut grade en mg/m² (si absence progression pour les
rechute, chez de traitement grades III et IV
des patients anti-épileptique
lourdement pré- concomitant). Taux de survie sans - 32 % pour l’ensemble des
traités. progression à 6 mois patients.
- 40 % pour les gliomes grade IV
Traitement toutes
les deux semaines. - 33 % pour les gliomes grade III
Médiane de survie - 30 semaines pour l’ensemble
globale estimée des patients,
- 28 semaines pour les gliomes
grade IV,
- 32 semaines pour les gliomes
grade III.
Arrêt du traitement 4 patients en raison de
toxicités majeures :
- hémorragie cérébrale
- arythmie cardiaque,
- perforation intestinale,
- diarrhée (avec décès)
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
14Schéma
Auteur Type d’étude Critère d’évaluation
thérapeutique
Taux de survie sans gliomes anaplasiques : 78,6%
ZUNIGA Etude progression à 6 mois - glioblastomes : 63,7 %
2009 rétrospective
[10] n= 51 Médiane de survie sans - Gliomes anaplasiques : 13,4
Evaluation d’un progression mois,
traitement par - Glioblastomes : 7,6 mois.
bevacizumab +
irinotecan chez Taux de survie globale Gliomes anaplasiques : 85,7 %
des patients à 6 mois -Glioblastomes : 78,0%
ayant un gliome
de haut grade en Taux de survie globale à - Gliomes anaplasiques : 77,9 %
rechute 12 mois -Glioblastomes : 42,6 %
Durée moyenne de - non atteinte pour les gliomes
survie globale anaplasiques
- Glioblastomes : 11,5 mois.
36 des 51 patients inclus (70,59 %) ont présenté une
réponse radiographique au traitement :
- 32/51 : réponse partielle,
- 4/51 : réponse complète.
- 8/51 : maladie stable
Sur les 38 patients ayant progressé à l’imagerie au
gadolinium, 23 présentaient une progression à distance
avec ou sans rechute locale
Arrêt du traitement pour 6 patients (11,76 %) en raison
d’un évènement indésirable lié au traitement, dont une
insuffisance rénale terminale et une perforation
gastrique
Pas d’hémorragie intra-crânienne observée
Délai médian de 158 jours
ANANTHNARAY Etude réponse
AN rétrospective
2008 n=15 Médiane de réponse réduction de 72,1 % du volume
[11] Patients atteints tumoral
de glioblastome - réduction de 72,8 % du
multiforme, volume de l’œdème péri
répondant à un tumoral.
traitement par - pour la majorité de tumeurs
bevacizumab et (77,8 %) : disparition des zones
ayant un suivi nécrosées
supérieur à 7
Réduction relative de l’œdème et de la nécrose
mois. Evaluation
maintenue, même chez les patients ayant une
IRM du volume
progression tumorale (n=7).
tumoral, de la
nécrose et de
l’œdème. Ratio œdème/volume tumorale lors de la progression
inférieur de 38,4 % par rapport au même ratio (observé
au scanner) chez les patients en progression après une
autre chimiothérapie antérieure
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
15Schéma
Auteur Type d’étude Critère d’évaluation
thérapeutique
Réponse partielle 10 patients (77 %)
ALI Série de cas Pour 9 patients :
2008 n= 13 - traitement initial
[12] Patients atteints par bevacizumab 5 Maladie stable 3 patients (23 %)
de gliome malin mg/m² toutes les 2
Réponse clinique 6 patients (46 %).
en rechute, semaines.
lourdement pré-
traités (médiane Temps médian jusqu’à 24 semaines.
4 patients
de 5 traitements progression sous traitement
recevant
antérieurs y bevacizumab 10 Médiane de survie globale 27 semaines.
compris mg/m². Progression de la maladie 8 patients (malgré une
chirurgie).
réponse) avec décès pour
Evaluation de Irinotecan : 125 6 de ces patients.
l’association mg/m² /semaine Arrêt du bevacizumab en 2 patients
bevacizumab/ pendant 3 raison d’hémorragies intra-
irinotecan semaines crâniennes
Evaluation des données après 3 mois de traitement
GRUDE ESMO Etude Bevacizumab + Taux de réponse : 47 %
2010 rétrospective irinotécan Maladie stable : 35 %
[13] n= 264 patients Progression de la maladie : 16 %
inclus entre 2007 Durée médiane de réponse : 97,5 jours (écart : 0 – 476)
et 2009, avec
Médiane de survie globale : 252 jours (IC 95 % : 203 à 301
données sur 150
jours)
patients
Toxicités hématologiques grade 3-4 : 14 patients
analysées
Evaluation du Toxicités digestives grade 3-4 : 8 patients
bévacizumab + Hémorragies intratumorales grade 3-4 : 4 patients
irinotécan dans Hypertension artérielle grade 3-4 : 2 patients
les gliomes Autres toxicités grade 3-4 : 4 patients.
malins (haut
grade : III et IV)
Décès au moment de l’analyse : 185 patients
TAILLIBERT Etude Bévacizumab Suivi médian de 25 mois
ESMO 2010 rétrospective + irinotécan
Arrêt du traitement lié à une progression de la maladie :
[14] ANOCEF
175 patients
n= 224
Arrêt du traitement lié à la toxicité : 16 patients
Evaluation
bévacizumab + Hémorragie tumorale grade 5 : 1 patient
irinotécan dans Embolie pulmonaire bilatérale grade 5 : 3 patients
les glioblastomes Décès subits sans cause identifiée : 5 patients
en première
Médiane de survie sans progression au moment de
rechute après
l’initiation du traitement : 4,8 mois (IC 95 % : 4,0 à 5,8
radiothérapie et
mois)
CT à base de
témozolomide. Médiane de survie globale au moment de l’initiation du
traitement : 8,3 mois (IC 95 % : 7, à 9,4 mois)
Taux de survie sans progression à 6 mois (depuis le 1er
cycle de traitement) : 39,4 % (IC 95 % : 32,5 à 46,2 %)
Médiane de survie globale depuis le diagnostic initial :
20,9 mois (IC 95 % : 18,7 à 22,7 mois)
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
16Schéma
Auteur Type d’étude Critère d’évaluation
thérapeutique
Médiane de survie globale après le début du
HOFER ESMO Etude Traitement par bévacizumab : 260 jours (écart : 224-306 jours)
2010 rétrospective bévacizumab Pour les glioblastomes : 252 jours (écart : 216 à 305
[15] n= 216 jours).
Evaluation du Autres gliomes : 306 jours (écart : 192 à 543 jours).
bévacizumab Progression de la maladie (au moment de l’analyse) : 128
(survie globale) patients
dans les gliomes - GBM : 101
de haut grade en - autres gliomes : 27
rechute Décès (au moment de l’analyse) : 142 patients
- GBM : 113
- autres gliomes : 29
Survie (au moment de l’analyse) : 74 patients
- GBM : 53
- Autres gliomes : 21
Poursuite du traitement pour 6 mois ou plus : 76 patients
soit 35,2 %
- GBM : 55
- Autres gliomes : 21
Durée médiane de traitement : 4 mois (écart : 0,03 à 29
mois)
Arrêt du traitement lié à la toxicité : 13 patients soit 6,0
%
Critère Bras 1 Bras 2 Significativité
SAHEBJAM Etude Bras 1 (n=31) Taux de survie 58 % 60 %
ESMO 2010 rétrospective Procarbazine + sans
[16] n=48 témozolomide progression à 6
Evaluation mois
bévacizumab Bras 2 (n= 17) : Taux de 39 % 40,9 %
versus Bévacizumab réponse globale
chimiothérapie Médiane de 25 22,4
par procarbazine survie globale semaines semaines
et témozolomide après rechute
dans les GBM en Toxicité les Nausées fatigue
rechute (2nde ou plus grade 1-2 grade 1-2,
3ème ligne de fréquentes et fatigue épistaxis,
traitement) HTA
Accident 1 patient
thrombo-
embolique
grade 3
Neutropénie 3 patients
grade 3-4
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
17Schéma
Auteur Type d’étude Critère d’évaluation
thérapeutique
Critère Cohorte A Cohorte B Significativité
FRENEL ESMO Etude Cohorte A (n=36)
2010 rétrospective Toxicités grade 6 patients
CT à base
3 - HTA : 2
[17] n= 70 patients d’alkylants ou
Evaluation des nitrosourée - hépatite :
facteurs 2
prédictifs Cohorte B (n= 34) : -
d’amélioration 2nde ou 3ème ligne neutropénie
de la survie de CT avec :1
globale, pour le bévacizumab (10 - thrombose
traitement par mg/kg) + veineuse : 1
bévacizumab + irinotécan (125 Temps jusqu’à Similaire dans les deux cohortes.
irinotécan dans mg/m² ou 340 progression
les GBM en mg/m² en fonction Suivi médian 17 mois
rechute après de l’utilisation ou Taux de survie 22 % 29 % p= 0,1
protocole STUPP non d’un sans Similaire dans
traitement progression à 6 les deux
antiépileptique). mois cohortes.
Administration Médiane de 5,6 mois 7,1 mois p= 0,6
tous les 14 jours survie après Similaire dans
rechute les deux
cohortes.
Médiane de 15,6 mois 20,1 mois p=0,06
survie globale
Patients avec - Meilleure taux survie sans progression
indice de à 6 mois pour ceux traités par
Karnofsky entre bévacizumab : 32 % versus 16 % chez les
70 et 100 au patients ne recevant pas bévacizumab
moment de la (p=0,01).
rechute (n=56) - Meilleure survie après rechute chez
les patients recevant bévacizumab que
chez ceux n’en recevant pas : médiane
de 7,6 mois versus 5,6 mois (p=0,02)
- Meilleure survie globale chez ceux
recevant bévacizumab : médiane de
22,1 mois versus 15,3 mois.
Groupe A (n= 8) : Critère Groupe A Groupe B Significativité
AGHA 2010 Etude Bévacizumab 10
[18] rétrospective mg/kg, toutes les Taux de survie 50 % 0% p= 0,0067
n= 18 2 semaines sans
progression
Bévacizumab en
estimé à 12
monothérapie Groupe B (n= 10) :
mois
chez des patients - Lomustine ou
ayant un gliome Réponse 7 4 patients
doxorubicine
de haut grade (III radiologique patients/8 sur 10 soit
liposomale
et IV) en rechute soit 87,5 % 40 %
- ou témozolomide
Toxicité modérée
- ou association
procarbazine-
Hémorragie aucun cas observé
lomustine-
intracrânienne
vincristine
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
18Schéma
Auteur Type d’étude Critère d’évaluation
thérapeutique
Critère Groupe A Groupe B Significativité
XU 2010 Méta-analyse sur Groupe A
[19] des phases II et Chimiothérapies Médiane de 2,4 à 13,4
des études autres que survie sans mois
rétrospectives bévacizumab- progression
sur 741 cohortes irinotécan Médiane de 6,2 à 14,9
dont 282 survie globale mois
concernant des Groupe B Taux de 28 à 86 %
patients ayant un Bevacizumab + réponse
gliome de haut irinotécan objective
grade en Gain en mean- mean-rank : p= 0,00002
rechute, réponse rank : 178,27
282 cohortes avec
évaluant objective 94,31
des patients ayant
l’association Gain en survie mean- mean-rank :
un gliome de haut
bevacizumab- grade en rechute. globale rank : 181,36
irinotécan (12 128,78
10 études retenues
études), en Toxicités les Hémorragie
pour l’analyse du
comparaison à plus fréquentes s, accidents
critère gain en
d’autres thrombo-
survie globale.
protocoles de emboliques,
(411 patients) dans
chimiothérapie. toxicités
l’analyse
gastro-
intestinales
Durant le traitement par TKI
SCOTT 2010 Revue Traitement initial
[20] n= 24 par inhibiteurs de Réponse partielle 25 % (6 patients/24)
Revue des la tyrosine (TKI)
kinase des VEGF- Taux de survie sans 16,7 %
données d’essais
R : cediranib, progression à 6 mois
de phase I et II ;
sorafénib, Temps médian 14,3 semaines
évaluation de
pazopanib ou jusqu’à progression
l’efficacité de
bévacizumab sunitinib). Toxicités grade 3 et observées chez 54 % des patients
chez des patients 4 (13/24)
atteints d’un Puis pour les Durant le traitement par bévacizumab
gliome de haut patients atteints
grade en rechute de glioblastome Réponse partielle 21 % (5patients/24)
ayant progressé ayant progressé
Taux de survie sans 12,5 %
après traitement (n=24), traitement
progression à 6 mois
antérieure par un par chimiothérapie
Temps médian 8 semaines
inhibiteur de la comprenant
jusqu’à progression
tyrosine kinase bévacizumab,
des VEGF-R immédiatement Médiane de survie 9,2 mois (écart : 2,8 à 34,1 mois)
après le globale depuis le
traitement par TKI traitement par TKI
Médiane de survie 5,2 mois (écart : 1,3 à 28,9 mois)
globale après
bévacizumab
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
19Schéma
Auteur Type d’étude Critère d’évaluation
thérapeutique
Taux de réponse 28 % (réponse partielle ; aucune
ZUSTOVICH Etude 10 patients réponse complète)
2010 rétrospective recevant Taux de survie sans 20 %
[21] n= 19 ; 10 traités bévacizumab en progression à 6 mois
par bévacizumab monothérapie. Survie globale 4,5 mois (IC 95 % : 3,07 – 5,98
seul et 9 mois)
recevant 9 patients Traitement bien toléré dans les deux groupes
l’association recevant
bévacizumab- l’association
irinotécan. bévacizumab-
irinotécan.
Evaluation d’un
traitement par
bévacizumab +/-
irinotécan chez
des patients
atteints de
gliome en
rechute.
Etudes de phase II et études rétrospectives évaluant le bevacizumab en association à une
chimiothérapie comportant ou non de l’irinotécan, dans les glioblastomes en rechute :
Schéma
Auteur Type d’étude Critères d’évaluation
thérapeutique
Survie sans progression gliomes malins grade 3 :
REARDON Phase II Bevacizumab : 10 à 6 mois 40,6 %
2009 n= 59 (dont 27 ayant mg/kg touts les deux glioblastomes : 44,4 %
[22] un glioblastome et semaines Taux de réponse gliomes malins grade 3 :
32 ayant un gliome + etoposide 50 radiographiques 22 %
malin grade 3) mg/m²/jour pendant glioblastomes : 37 %
Evaluation de 21 jours consécutifs, Médianes de survie gliomes malins grade 3 :
l’association chaque mois. 63,1 semaines
bevacizumab + glioblastomes : 44,4
etoposide à doses semaines.
métronomiques, Evènements - neutropénie 24 %
chez des patients indésirables grade 3 ou - thrombose : 12 %
atteints de gliomes plus, les plus fréquents - infection : 8 %
malins, en rechute.
- hypertension : 3 %
Hémorragie intra- 2 patients.
crânienne
asymptomatique grade
1
1 décès en cours de traitement par embolie
pulmonaire.
Observation de lésions ischémiques avec diffusion
RIEGER 2010 Essai phase II Traitement par restreinte et diminution du coefficient de la
[23] n= 18 bévacizumab 10 diffusion apparente de ces lésions, après
Evaluation par IRM mg/kg + irinotécan traitement par bévacizumab, comparé à
avec imagerie de 100 mg/m² l’imagerie réalisée avant le traitement, chez 13
diffusion des lésions patients /18.
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
20Schéma
Auteur Type d’étude Critères d’évaluation
thérapeutique
chez patients ou bévacizumab +
atteints de témozolomide Lésions détectables dès 4 semaines après le début
glioblastomes en ou + CCNU du traitement et jusqu’à 80 semaines.
rechute, avant et
après exposition au Evaluation par Débit et volume vasculaire cérébral diminué chez
bévacizumab. imagerie (IRM) avant les patients répondeurs et présentant des lésions
et après traitement ischémique à diffusion restreinte après traitement
comprenant à base de bévacizumab.
bévacizumab
Réponse partielle : 5 patients/6
FRANCESCONI Essai phase II Bévacizumab Nécrose tumorale observée après 2 cycles de
2010 n= 6 + carboplatine traitement chez 1 patient répondeur
[24] Evaluation de la + étoposide Médiane de survie sans progression : 19 semaines
triple association Médiane de survie globale : 29,9 semaines
carboplatine- Toxicités observées : toxicités connues du
étoposide- carboplatine et de l’étoposide
bévacizumab dans
Accident ischémique chez 1 patient
les glioblastomes
multiformes en
rechute.
Taux de survie sans 28 % pour les patients
SATHORNSUMETEE Essai de phase II Bévacizumab 10 progression à 6 mois ayant un GBM
2010 n= 57 dont 25 ayant mg/kg toutes les 2 44 % pour les patients
[25] un glioblastome semaines ayant un gliome
(GBM), 32 un gliome + erlotinib 200 mg/j anaplasique
anaplasique (AG). per os si pas Médiane de survie 42 semaines pour les
Evaluation de d’antiépileptiques ou globale patients ayant un GBM
l’association 500 mg/jour per os si 71 semaines pour les
bévacizumab- anti-épileptiques patients ayant un gliome
erlotinib associés. anaplasique
Réponse radiographique 48 % des patients ayant
un GBM
31 % des patients ayant
un gliome anaplasique
Toxicités les plus rash, mucites, diarrhée,
fréquemment asthénie (surtout grade
observées 1 et 2)
Parmi les patients rash grade 3 : 32 %,
ayant un GBM associé à un bénéfice en
survie
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
21Schéma
Auteur Type d’étude Critères d’évaluation
thérapeutique
Différence entre les deux bras pour la survie sans
NGHIEMPHU Etude rétrospective. Bras 1 : progression et la survie globale, avec
2009 n= 123 Chimiothérapie avec significativité atteinte pour l’ensemble des
[26] (dont 44 ayant reçu bevacizumab à 5 patients, dont le sous-groupe des patients âgés
bevacizumab et 79 mg/kg toutes les 2
semaines (n=44) : Médiane de survie sans - Bras 1 : 4,25 mois
n’en ayant pas
progression - Bras 2 : 1,82 mois
reçu). - 31 patients/44 :
irinotecan P=0.01
Patients traités pour
glioblastome en - 8 patients/44 : Médiane de survie - Bras 1 : 9,01 mois
rechute, par carboplatine globale - Bras 2 : 6,11 mois
chimiothérapie avec - 3 pst/44 : p=0.04
bevacizumab ou sans lomustine
Taux de survie sans - Bras 1 : 41 %
bevacizumab (bras - 2 patients/44 :
progression à 6 mois - Bras 2 : 18 %
contrôle). étoposide
Parmie ces 44 Survie après échec ou Bras 1 : 4,32 mois
patients, 27 ont rechute - Bras 2 : 4,4 mois
poursuivi le
(différence non
bévacizumab associé
significative entre les 2
à un ou d’autres
bras)
anticancéreux après
la progression. Nécessité de doses moindre de dexaméthasone
chez les patients traités par bévacizumab
Bras 2 (bras
contrôle) :
chimiothérapie sans
bevacizumab (n=79,
bras contrôle,
patients n’ayant
jamais reçu de
bévacizumab) :
- lomustine (n=25)
- carboplatine (n=8)
- irinotecan (n=2)
- carmustine (n=1)
- essais de phase II
(inhibiteurs de
tyrosine kinase…)
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
22Schéma
Auteur Type d’étude Critères d’évaluation
thérapeutique
Taux de réponse - réponse complète : 2,3 %
NORDEN Etude rétrospective Bevacizumab 10 (beva + CT) - réponse partielle : 31 ,8 %
2008 n= 74 mg/kg toutes les 2
[27] Patients atteints de semaines (sauf pour
gliomes malins en 1 patient recevant 5 Maladie stable 29,5 %
rechute, recevant mg/m²)
+ chimiothérapie Délai médian avant 19,3 semaines
bevacizumab +
chimiothérapie (n=55) progression
(n=55) comparés à radiographique
Avec
patients recevant - pour 47 patients : Taux de survie sans glioblastomes : 42 %
chimiothérapie seule irinotécan 125 progression à 6 mois gliomes anaplasiques : 32 %
(n=19) mg/m² (si pas
Chez 23 patients ayant progressé après leur
d’antiépileptiques)
traitement initial, le bevacizumab a été poursuivi
ou 340 mg/m² (si
et la chimiothérapie associée a été modifiée
antiépileptiques)
- pour 6 patients : Taux de réponse inchangée
carboplatine AUC 5 radiographique
ou 6 Survie sans progression allongée chez 2
- pour 1 patient : patients : 20 et 31
carmustine 200 semaines.
mg/m², toutes les 6
semaines.
- pour 1 patient :
temozolomide 150 à
200 mg/m² pendant
5 jours toutes les 4
semaines.
Ou :
Chimiothérapie seule
(n=19)
Etudes évaluant l’utilisation de bévacizumab dans les gliomes de grade III uniquement :
Schéma
Auteur Type d’étude Critères d’évaluation
thérapeutique
Après 6 cycles : évaluation clinique et par IRM
DESJARDINS Phase II Cohorte n°1 (n=9) : Taux de survie sans 55 % (IC 95 % : 36-70 %)
2008 n= 35 patients (deux Bevacizumab : 10 progression à 6 mois
[28] cohortes) mg/kg Taux de survie 79 % (IC 95 % : 61-89 %)
Evaluation de + irinotecan tous les globale à 6 mois
l’association 14 jours.
Taux de réponse 20 patients (61 %) ont au
bevacizumab-
moins présenté une réponse
irinotecan dans les Cohorte n°2 (n=24) : partielle
gliomes malins de bevacizumab 15
grade III, en rechute Pas d’évènement indésirable significatif fréquent
mg/kg toutes les 3
(traitement observé
semaines
antérieur par Un cas d’hémorragie du SNC
+ irinotecan à J1,
chirurgie, J8, J22, J29 ; cycles Un cas de purpura thrombopénique.
radiochimiothérapie de 42 jours.
concomitante avec
témozolomide,
Dans les deux bras :
témozolomide après
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
23Schéma
Auteur Type d’étude Critères d’évaluation
thérapeutique
la radiothérapie, et irinotecan à 340
chez 34 patients : mg/m² + traitement
traitement par anti-épileptique ou
procarbazine- 125 mg/m² sans
carmustine- traitement anti-
vincristine, ou épileptique.
cyclophosphamide)
Réponse 15 patients (68 %)
CHAMBERLAIN Etude rétrospective Bévacizumab radiographique
2009 N= 50 (traitement de la partielle
[29] Evaluation du seconde récidive) Maladie stable 1 patient (5 %)
bévacizumab en administré toutes les Progression de la 6 patients (27 %).
monothérapie, en deux semaines. maladie après 2
traitement des cycles de
oligodendriomes Evaluation clinique bévacizumab
anaplasiques neurologique et Temps jusqu’à de 1 à 18 mois (médiane :
(gliomes de grade radiographique progression 6,75 mois)
III) en récidive et tumorale
réfractaires aux Survie globale entre 3 et 19 mois (médiane :
alkylants. 8,5 mois)
Taux de survie 42 %
sans progression à
6 mois
Taux de survie 22 %.
sans progression à
12 mois
Asthénie 14 patients (dont 4 : grade 3)
Leucopénie 9 patients (dont 1 avec grade
3)
Anémie 5 patients (aucun cas de
grade 3)
Hypertension 5 patients (dont 1 avec grade
3)
Thromboses 4 patients (dont 1 avec grade
veineuses 3).
Réouverture de 2 patients (dont 1 grade 3)
plaie
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | TUMEURS CEREBRALES MALIGNES DE L’ADULTE
24Schéma
Auteur Type d’étude Critères d’évaluation
thérapeutique
Taux de réponse 72 % (réponse complète :
TAILLIBERT Etude rétrospective Bevacizumab 10 objective 20 % ; réponse partielle :
2009 N= 25 mg/kg 52 %)
[30] Evaluation de + irinotécan 125 Suivi médian 202 jours
l’association mg/m² si non
bevacizumab- associé à des anti- Médiane de survie 140 jours
irinotécan chez des épileptiques ou 340 sans progression
patients atteints mg/m² si anti- Taux de survie 42 % (IC95 % : 26 %-67 %
d’oligodendriomes épileptiques sans progression à
(gliomes grade III) associés. 6 mois
récidivant.
Arrêt du 20 % des patients
Evaluation clinique
traitement
et radiologique (IRM)
Hémorragies 6 patients (24 %), avec arrêt
intratumorales du traitement en raison
d’une hémorragie
symptomatique chez
seulement 1 de ces patients
(4 %).
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