Actualités Thérapeutiques - LAURENT SUCHET PARADOU 2018 - Stample
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Actualités Thérapeutiques LAURENT SUCHET PARADOU 2018
USA vs Europe ? Montalban et al; Mult Scler. 2018 Feb;24(2):96-120 Alexander Rae-Grant et al; Neurology 2018;90:777-788.
USA vs Europe ? ▪ Bleu: initiation et surveillance du traitement ▪ Vert: Arrêt ▪ Saumon: Switch ▪ Violet: Grossesse
USA vs Europe ?
Points communs
- Début précoce:
- (U) Statement 7a: Clinicians should discuss the benefits and risks of DMTs for people with a single clinical
demyelinating event with 2 or more brain lesions that have imaging characteristics consistent with MS
(Level B).
- (U) Statement 9: Clinicians should offer DMTs to people with relapsing forms of MS with recent clinical
relapses or MRI activity (Level B).
- (E) R2. Offer interferon or glatiramer acetate to patients with CIS and an abnormal MRI with lesions
suggestive of MS who do not fulfil criteria for MS.(strong)
- (E) R3. Offer early treatment with DMDs to patients with active RRMS as defined by clinical relapses and/or
MRI activity (active lesions–contrast-enhancing lesions; new or unequivocally enlarging T2 lesions assessed
at least annually). Also includes CIS fulfilling current diagnostic criteria for MS.(strong)
USA vs Europe ?
Points communs
- Rôle de l’IRM dans la surveillance:
- Statement 1abc de la section Switch: on surveille au moins annuellement cliniquement et en IRM, une modification
clinique ou IRM induit une discussion sur un changement de traitement. L’IRM peut évoluer pendant le délai d’action du
produit
- R10. Consider combining MRI with clinical measures when evaluating disease evolution in treated patients.(weak)
- R11. When monitoring treatment response in patients treated with DMDs, perform a standardized reference brain MRI
usually within 6 months of treatment onset and compare it with a further brain MRI performed typically 12 months after
starting treatment. Adjust the timing of both MRIs, taking into account the following aspects: the drug’s mechanism of
action (particularly the speed of action); disease activity (including clinical and MRI measures).(consensus statement)
- R12. When monitoring treatment response in patients treated with DMDs, the measurement of new or unequivocally
enlarging T2 lesions is the preferred MRI method supplemented by GAD-enhancing lesions for monitoring treatment
response. Evaluation of these parameters requires the following: high-quality, standardized MRI scans; interpretation by
highly qualified readers with experience in MS. (consensus statement)
USA vs Europe ?
Points communs
- Formes progressives primaires:
- Statement 17: Clinicians should offer ocrelizumab to people with PPMS who are
likely to benefit from this therapy unless there are risks of treatment that
outweigh the benefits (Level B).
- R8. Consider treatment with ocrelizumab for patients with primary-progressive
MS.(weak)
USA vs Europe ?
Différences
- Qui débute les traitements:
- USA: pas de détails
- Europe: R1. The entire spectrum of DMDs should be prescribed only in centers
with adequate infrastructure to provide:
•• Proper monitoring of patients;
•• Comprehensive assessment;
•• Detection of side effects and capacity to address them promptly.
(consensus statement)
USA vs Europe ?
Différences
- Formes secondairement progressives:
- Non citées aux USA sauf pour l’arrêt
- R5. Consider treatment with interferon-1a (sc) or -1b for patients with active
secondary-progressive MS taking into account, in discussion with the patient, the
dubious efficacy, as well as the safety and tolerability profile of these
drugs.(weak)
- R6. Consider treatment with mitoxantrone for patients with active secondary-
progressive MS taking into account, in discussion with the patient, the efficacy,
and specifically the safety and tolerability profile of this agent.(weak)
- R7. Consider treatment with ocrelizumab or cladribine for patients with active
secondary-progressive MS.(weak)
USA vs Europe ?
Différences
- Mitoxantrone:
- Statement 13: Because of the high frequency of severe AEs, clinicians should not
prescribe mitoxantrone to people with MS unless the potential therapeutic
benefits greatly outweigh the risks (Level B).
- R6. Consider treatment with mitoxantrone for patients with active secondary-
progressive MS taking into account, in discussion with the patient, the efficacy,
and specifically the safety and tolerability profile of this agent.(weak)
USA vs Europe ?
Différences
- Formes hautement actives:
- Statement 14: Clinicians should prescribe alemtuzumab, fingolimod, or
natalizumab for people with MS with highly active MS (Level B).
- Non mentionnées explicitement mais nous n’avons pas la même AMMUSA vs Europe ?
Différences
- Hors AMM mais sur des points différents?:
- Statement 15b: Clinicians may recommend azathioprine or cladribine for people
with relapsing forms of MS who do not have access to approved DMTs (Level C).
- R2. Offer interferon or glatiramer acetate to patients with CIS and an abnormal
MRI with lesions suggestive of MS who do not fulfil criteria for MS.(strong)USA vs Europe ?
Différences
- Grossesse:
- Statement 11 et 12 + 10abc (switch): Conseils généraux en ce qui concerne les
femmes, pour les hommes citent teriflunomide et cyclophosphamide. On stoppe
les traitements avant la grossesse sauf exception (pas de produit). On ne
commence pas pendant la grossesse.
- R19 à 21: le seul produit avec autorisation AMM est GA 20mg. On peut utiliser
IFN ou GA au moins jusqu’à la grossesse ou pendant si necessaire. Pour les
formes très actives, différer ou NTZ / AlemtuzumabUSA vs Europe ?
Différences
- Switch:
- USA 18 Statements! : Evoquent le ‘rebasing’ (1b) mais sans le détailler.
Beaucoup de généralités sur les EI, adherence…
- USA: On doit discuter du risque de LEMP avec natalizumab, fingolimod,
rituximab, ocrelizumab, et dimethyl fumarate
- USA: En cas de cancer envisager de changer si azathioprine, methotrexate,
mycophenolate, cyclophosphamide, fingolimod, teriflunomide, alemtuzumab,
dimethyl fumarate
- USA: LEMP/NTZ, et le délai après arrêt NTZ 8-12 semaines pour fingolimod
- R14 à 16 : pas de produit cité, généralités sur les paramètres à considérerUSA vs Europe ?
Différences
- Stop:
- USA 5 statements: on arrête dans les formes SP sans activité, on continue dans
les RR stables, on fait attention à l’arrêt chez les CIS non SEP
- R17 et 18 : on continue même si stabilité et si pas d’EI, on fait attention après
arrêt NTZUSA vs Europe ?
Différences
- Patients SEP non traités mais stables:
- Statement 8: Clinicians may recommend serial imaging at least annually for the
first 5 years and close follow-up rather than initiating DMT in people with CIS or
relapsing forms of MS who are not on DMT, have not had relapses in the
preceding 2 years, and do not have active new MRI lesion activity on recent
imaging (Level C).
- Non cité explicitement, dissent simplement que l’on doit traiter des formes
actives de SEPUSA vs Europe ? Au final - Pas de vraie différence de fond - Les USA sont très détaillés sur les process de mise en route et switch: culturel/légal - Les USA n’aiment pas la mitoxantrone, mais citent beaucoup de molécules hors AMM - L’Europe détaille moins, laisse plus de ‘liberté’ de pensée, sauf sur la grossesse
USA vs Europe ? Neurology April 24, 2018; 90 (17) Special Article Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology Alexander Rae-Grant et al
Grossesse QUOI DE NEUF
Augmentation du risque de poussées en post-PMA, liée à la survenue de
poussées dans l’année précédente, surtout en cas d’échec de la PMA. En
revanche, il est observé un faible risque de poussées lorsque les patientes Etude récente sur
la PMA
poursuivent un traitement de fond au cours de la procédure de PMA (AG, IFN et
natalizumab).
AAN 2018
ART = Artificial Reproductive Techniques
CLIMB = Comprehensive Longitudinal Investigation of Multiple Sclerosis au Brigham and Women’s HospitalPéridurale First Published March 20, 2018
Péridurale First Published March 20, 2018
Péridurale First Published March 20, 2018
Les traitements et la grossesse
La lettre du Neurologue
▪ Ocrélizumab et grossesse
▪ Grossesses chez les patientes atteintes de SEP (n = 25) et non SEP (PR et LED, n = 33) des
études cliniques ocrélizumab (OCZ)
8% 4%
▪ Au 31 janvier 2017, chez les patientes atteintes de SEP (2) (1) 44 %
▪ 14/25 grossesses avaient eu une exposition fœtale à l’OCZ 16 % (11)
(4)
▪ Les taux de lymphocytes B chez les nouveaux-nés
à la suite d’une exposition maternelle à l’OCZ 28 %
n’ont pas été étudiés dans les essais cliniques (7)
et l’effet de l’OCZ sur le système immunitaire
du nouveau-né est inconnu
Naissance à terme, bébé en bonne santé
▪ Une déplétion périphérique transitoire Interruption volontaire de grossesse (pas d’anomalie observée)
des lymphocytes B et une lymphopénie
Grossesse en cours
ont été rapportées chez certains nourrissons
nés de mères exposées à d’autres Ac Naissance prématurée avec anomalie
anti-CD20 pendant la grossesse Mort-né
▪ Le nombre de grossesse reste faible, ne permettant pas de tirer des conclusions
▪ Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception pendant
le traitement par OCZ et 6 mois après la dernière perfusion ECTRIMS/ACTRIMS 2017 - D’après Vukusic S et al., Immunomodulation/Immunosuppression, P710 ;
Otero-Romeo S et al., Parallel Session 12, 216, actualisésLes traitements et la grossesse
La lettre du Neurologue
▪ Tériflunomide et grossesse
▪ Tératogénicité et létalité embryonnaire observées chez le rat et le lapin exposés au tériflunomide
pendant la gestation (dose similaire à celle utilisée chez l’homme)
▪ Pas de signal de tératogénicité observée à ce jour chez l’homme avec le tériflunomide
(analyses préalables des études cliniques) et le léflunomide (postmarketing, registre et cohortes)
▪ Données des études cliniques et postmarketing des grossesses chez les patientes exposées au tériflunomide
ECTRIMS/ACTRIMS 2017 - D’après Vukusic et al., Poster Session 1,
1er trimestre 2e trimestre 3e trimestre Cas des Cas postmarketing
(> 0 à < 14 sem.) (≥ 14 à ≤ 28 sem.) (> 28 sem.) Résultat grossesse, n études
Immunodulation/Immunosuppression, P710, 213 actualisés
50 Prospective Rétrospective
(%) cliniques
Cas dont les résultats
40 (n = 62) (n = 37) (n = 30)
40
sont connus, n
Données des études cliniques (n = 62) 33 Nés à terme 22 (35,5) 20 (54,1) 10 (33,3)
30 Vie à terme
Données postmarketing (n = 67) avec naissance 3/22 (13,6) 2/20 (10,0) 1/10 (10)
19 (< 37 sem.)
20 16
Fausse couche
8 8 (12,9) 9 (24,3) 10 (33,3)
10 spontanée
4 3 2 2
01 0 00 01 00 00 Interruption volontaire
0 30 (48,4) 8 (21,6) 9 (30,0)
de grossesse
≤0 >0-< 5 ≥ 5- 28-< 32> 32-< 37 ≥ 37-< 40 > 40 Gestation
inconnue Grossesse ectopique 2 (3,2) 0 0
Mort fœtale 0 0 1 (3,3)
Durée de gestation (semaines)
▪ 3 malformations structurelles rapportées (non décrites chez l’animal) :
syndrome de la jonction pyélo-urétérale, hydrocéphalie congénitale, hygroma kystique
▪ Taux de FCS et de malformations similaires à ceux observés dans la population générale
▪ Tériflunomide contre-indiqué pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n’utilisant
pas de contraception efficaceLes traitements et la grossesse
La lettre du Neurologue
▪ Quand arrêter le natalizumab
chez les femmes enceintes présentant une SEP active ?
▪ Contexte
▪ Arrêt du natalizumab (NTZ) avant ou après confirmation grossesse :
augmentation risque de poussées aux 1er trimestre et 2-3e trimestres
▪ Exposition NTZ au 1er trimestre : pas de risque tératogène majeur
▪ FDA classement C : “devrait être utilisé si clairement nécessaire”
▪ Poursuite NTZ > 30 semaines de grossesse : risque d’anémie
et thrombocytopénie chez 75 % des nouveaux-nés
▪ Étude prospective observationnelle (registre allemand) : < 24, < 30 et > 30 semaines
Nouveaux-nés
< 24 semaines < 30 semaines > 30 semaines
Résultats p
(n = 3) (n = 18) (n = 11)
Anomalies hématologiques, n (%) 1 (33,34 %) 7 (38,89 %) 7 (63,64 %) 0,382
Anémie, n (%) 0 4 (22,22 %) 4 (36,36 %) 0,4
Thrombocytopénie, n (%) 1 (33,34 %) 4 (22,22 %) 5 (45,45 %) 0,423
▪ 9/12 : anomalies hématologiques réversibles dans le 1er mois du post-partum
(1 seul a reçu un traitement spécifique)
▪ Pas de différence significative de poids de naissance
ECTRIMS/ACTRIMS 2017 - D’après Kümpfel T et al. Parallel Session 10, 204, actualisé
▪ Pas d’anomalie congénitaleLes traitements et la grossesse
La lettre du Neurologue
▪ Quand arrêter le natalizumab chez les femmes enceintes présentant une SEP active ?
▪ Étude prospective observationnelle (registre allemand) : < 24, < 30 et > 30 semaines
Mères
< 24 semaines < 30 semaines > 30 semaines
Résultats p
(n = 3) (n = 18) (n = 11)
Poussés pendant la grossesse, n (%) 3 (50 %) 0 1 (7,69 %) 0,001
Poussés pendant le 1er trimestre, n (%) 1 (16,67 %) 0 0 0,055
Poussés pendant le 2e trimestre, n (%) 0 0 1 (7,69 %) 0,345
Poussés pendant le 3e trimestre, n (%) 2 (33,33 %) 0 0 0,003
Poussés postpartum, n (%) 3 (50,00 %) 5 (23,81 %) 0 0,033
Poussées du postpartum malgré
une reprise du NTZ dans les 14 jours 0 4 (26,27 %) 0 0,275
après l'accouchement, n (%)
▪ Plus de poussées du postpartum si NTZ interrompu < 24 semaines comparativement à < 30 semaines
et > 30 semaines
▪ Après arrêt du NTZ ≈ 30 semaines de grossesse, 25 % auront des poussées dans les 6 premiers mois
du post-partum
▪ L’arrêt du NTZ ≃ 30 semaines semble être la meilleure option dans la balance bénéfice-risque
pour la mère et l’enfant
▪ En cas de SEP active sévère, la poursuite du NTZ > 30 semaines pourrait être envisagée ECTRIMS/ACTRIMS 2017 - D’après Kümpfel T et al. Parallel Session 10, 204, actualisé
pour éviter les poussées du post-partumAllaitement et cortisone
La lettre du Neurologue
▪ Concentration de méthylprednisolone (MP) dans le lait maternel
ECTRIMS/ACTRIMS 2017 - D’après Boz C et al., Poster Session 2, MS Gender, P892
▪ Les femmes peuvent reprendre leur allaitement très rapidement après 1 bolus
Concentration en ug/ml de MP dans le sérum
90 et le lait après la fin d’un bolus de MP
• 21 femmes atteintes
MP infusion
80
de SEP en période
Concentration en ug/ml de MP
70 Minimum
d’allaitement
Lait
60 Maximum
50 Minimum
• Suivi des 40
Sérum moyen
Maximum
concentrations de MP 30
dans le plasma et le 20
lait 10
0
-1 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
(Heures)
▪ Le passage de MP reste très faible vers le lait
▪ 2 à 4 heures après la perfusion, les auteurs considèrent qu’il n’y a pas d’exposition de
l’enfant, au vu des taux de MP mesurésRépondeurs ou pas LE SACRE DES NEUROFILAMENTS
Les neurofilaments - 1
La lettre du Neurologue
▪ Suivi de l’efficacité des traitements par le dosage des NFL
▪ 138 patients SEP (90 rémittents) - 42 contrôles – 45 autres
pathologies
100
▪ Dosage NFL du LCR (ELISA)
Taux pré-TRT
▪ Sang (SIMOA) Taux post-TRT
80
pré- et post-traitement
Sérum NFL (ng/l)
(12 mois médian)
60
▪ Corrélation sang /LCR 40
20
▪ Corrélation taux/nombre 0
lésion Gd+ Pas de
traitement
Initiation du
traitement
Escalade
thérapeutique
Switch pour
effet
HC Contrôles
(n = 42)
(n= 10) (n = 50) (n = 68) indésirable
(n = 20)
▪ Intérêt du suivi des NFL ECTRIMS/ACTRIMS 2017 - D’après L. Novakova et al., Young Scientific Investigators' Session 2, 75, actualiséLes neurofilaments - 2
La lettre du Neurologue
IRM et handicap NFL et handicap Traitement
1 1 50
0,9 0,9
0,8 0,8 40
NfL (ng/ml)
HR = 2,01 HR = 1,70
0,7 p = 0,023
0,7 p = 0,023
0,6 6 months active T2 lesions = 0 0,6 6 months NfL < 30 pg/ml
6 months ≥ 30 pg/ml
30
6 months active T2 lesions ≥ 1
0,5 0,5
p < 0,001
▪ Étude post hoc Freedoms 0 1
Années
2 0 1 2 20 Placebo
Années Fingolimod
(fingolimod versus INF) 10
0,3 0,23 0,25 Inclusion M6
▪ N = 246 : 114 placebo versus 132
Coefficient corrélation
0,2
fingolimod 0,5 mg/j
0,1
▪ Taux sérique NfL à 6 mois de traitement 0
▪ Comparaison entre deux bras (effet TTT) -0,1
▪ Corrélation lésions actives T2, atrophie -0,2
▪ Corrélation poussées, progression handicap -0,3 Lésions IRM à M6
-0,4 -0,3
NfL à M6
➜ Marqueur essais de phase II ? -0,5 -0,41
➜ Comparable, voire supérieur, à IRM Poussées Atrophie
ECTRIMS/ACTRIMS 2017 - D’après Sormani MP et al, Parallel Session 16, 277, actualiséLes neurofilaments - 3
FREEDOMS et TRANSFORMS
Le plus haut tertile:
▪ risque plus élevé d’apparition de lésions IRM et de progression de l’atrophie cérébrale,
et cliniquement, un risque plus élevé de poussées à 1 an (HR = 2,61 ; p < 0,0001) et à 2
ans (HR = 2,2 ; p = 0,0007)
▪ Plus de risque d’atteindre un EDSS = 4 à 1 an (HR = 2,0 ; p = 0,044), mais pas à 2 ans.
Le taux de NFL restait bas chez les patients toujours sous traitement après 10 ans (n = 79)
Kuhle J et al. Long-term Prognosis of Disease Evolution and Evidence for Sustained Fingolimod Treatment
Effect by Blood Neurofilament Light in RRMS Patients. S24.004Les neurofilaments – 4 (AAN)
▪ Résultats similaires dans le travail de Rudick sur 720 patients ADVANCE,
CHAMPS, SENTINEL
▪ Prédictif de nouvelles lésions actives
▪ Les NEDA 3 à 2 ans gardent des taux NFL bas
▪ CIS: taux élevés au départ prédictifs des lésions T2 à 5 et 10 ans et atrophie
à 5 ans
▪ Proposition du NEDA4 – NFL car NFL équivalent à l’atrophie du NEDA 4
(Sormani et al S24.S007)Les nouveaux traitements
Ozanimod
La lettre du Neurologue
▪ Phase III contre interféron bêta-1a visant à tester
l’efficacité et la tolérance de l’ozanimod (ciblé sur les
récepteurs 1 et 5 de la sphingosine-1-phosphate par voie
orale à la dose de 1 mg et 0,5 mg/j)
▪ 1 346 patients atteints de SEP-RR suivis plus d’1 an
▪ L’objectif principal (taux annualisé depoussées) a été
atteint pour l’ozanimod versus l’interféron bêta-1a (p <
0,001)
▪ Les objectifs secondaires (charge lésionnelle T2 et
nouvelles lésions T1 Gad, volume de la substance grise
corticale, atrophie thalamique) sont validés
▪ La tolérance était similaire entre les 2 groupes
▪ Une autre étude a montré que les 2 doses d’ozanimod
réduisaient significativement les taux de NFLs par
rapport au groupe placeboSiponimod: Effet lié aux poussées ?
▪ réduction significative du risque de PHC de 13 % à 3
mois et de 18 % à 6 mois chez les patients sans
poussées
▪ réduction du risque de PHC de 33 % à 3 mois et de
37 % à 6 mois chez les patients avec poussées
▪ L’effet sur le risque de PHC reste donc plus
important à 6 mois, mais est réduit de moitié chez
les patients sans poussées
PHC: Progression handicap confirmée
▪ Etude NFL sérique (SIMOA) chez les 1451 patients
▪ patients suivis plus de 21 mois, le taux de NFL
augmentait de 9,2 % dans le groupe placebo et
diminuait de 5,7 % dans le groupe traité
(p = 0,0004) (figures)
▪ Si poussées ou des lésions actives (T1-Gd) dans les
2 années précédant l’inclusion diminution plus
importante des NFL que dans le groupe placebo
▪ différence non significative chez les patients non
actifs
Barro C et al. Siponimod reduces neurofilament light chain blood levels in secondary progressive multiple sclerosis patients. S8.006Greffe autologue
Greffe autologue
Greffe autologue
Greffe autologue
Greffe autologue Nécessité d’autres études Les traitements du groupe contrôle étaient très variés (du DMF au NTZ en passant par la cortisone etc…
En bref
▪ Laquinimod: dernière étude négative sur les critères primaires et secondaires dans les formes PP
(ARPEGGIO) (AAN 2018)
▪ Rien de très nouveau sur les LEMP et divers traitements impliqués (ECTRIMS 2017)
▪ Rituximab: 1/30000 patients (> 4 millions patients exposés, aucun cas dans la SEP)
▪ Ocrelizumab: risque hypothétique car aucun cas dans les 20 000 patients exposés
▪ Alemtuzumab: risque hypothétique car aucun cas dans les 16 000 patients exposés
▪ Fingolimod: risque 0.061:1000 (âge élevé, durée exposition) (15 cas sur > 213000 patients)
▪ DMF: 4 à 5 cas sur plus de 270 000 patients exposés (lymphopénie prolongée)
▪ Rituximab: confirmation de l’hypogammaglobulinémie progressive, et diminution sensibilité à la
vaccination anti tétanique (AAN 2018)Merci de votre attention https://goo.gl/64kuuU
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