Insuffisance rénale chronique, Cancer, Médicaments et vice versa

Insuffisance rénale chronique, Cancer, Médicaments et vice versa

07/06/2013 1 Pr L Frimat-Service de Néphrologie (l.frimat@chu-nancy.fr) Insuffisance rénale chronique, Cancer, Médicaments … et vice versa

07/06/2013 2 Cancer MRC & IRC Toxines Chimiothérapie Radiothérapie Néphrectomie MRC Paranéoplasique (GNC, hémopathie) ? Dialyse Transplantation Stengel B. J Nephrol 2010 Cancer MRC & IRC Toxines Dialyse Transplantation Stengel B. J Nephrol 2010 1.

07/06/2013 3 Maladie rénale chronique Exposition à un toxique Mode de vie Facteur génétique Immunomodulateur Toxique spécifique « Urémie chronique » Suppléance Cancer Définition Epidémiologie des cancers = caractéristiques de distribution des cancers chez l’homme Manifestations de la maladie dans une population, une classe d’âge, un groupe ethnique ≠ ≠ ≠ ≠ un sujet isolé avec ses propres facteurs de risque

07/06/2013 4 Population étudiée Séries multicentriques / registres hospitaliers ≠ ≠ ≠ ≠ Registres nationaux ou régionaux Séries multicentriques Réserves importantes car biais de sélection +++ Relation de cause à effet MRC IRCT traitée Cancer

07/06/2013 5 Séries multicentriques Association IRCT traitée par dialyse et cancer du rein Nombreuses publications concordantes = reproducibilité Ancienneté de l’insuffisance rénale chronique = relation effet-dose Dans les suites d’une multikystose = séquentialité 5% des candidats à la greffe rénale = puisssance de l’association Fréquence des tumeurs papillaires = logique physiopathologique Avantages Exhaustivité Fiabilité Faible taux de perdus de vue Puissance statistique élevée Inconvénients Biais d’avance au diagnostic Sous déclaration des évènements Précision limitée Registres régionaux Registres nationaux

07/06/2013 6 SIR [IC 95%] = Ratio d’incidence standardisé Nombre de cas observés Nombre de cas attendus selon les taux d’incidence par sexe et classe d’âge dans la population de référence GNC : ↑ ↑ ↑ ↑ significative du risque de lymphome ou d’hémopathie ( × × × × 6 à 8 ) 1 an, 1-5 ans, > 5 ans GN extramembraneuse, endocapillaire et membranoproliférative Danemark (Birkeland Kidney Int 2003) Registre des biopsies rénales (1985) Registre des cancers (1943)

07/06/2013 7 Maisonneuve (Institut européen du cancer, Milan) Lancet 1999 > 830 000 dialysés incidents USA, Europe, Australie / NZ (1980 – 1994) Exclusion des patients ayant un cancer (4 %) > 2 millions personnes-années > 25 000 cancers (cancer cutané excepté) Australie / NZ SIR 1,8 (IC 95% : 1,7 – 2) USA SIR 1,2 (IC 95% : 1,2 – 1,2) Europe SIR 1,1 (IC 95% : 1,0 – 1,1) Par comparaison avec la population générale respective

07/06/2013 8 Cancer du rein : 3,6 (IC 95% : 3,4 – 3,7) Cancer de la vessie : 1,5 (IC 95% : 1,4 – 1,5) Cancer de la thyroïde Cancer viro-induit : foie… Maisonneuve JASN 2003 Cancer du rein → → → → Ancienneté Maladie rénale → → → → IRC → → → → Multikystose → → → → Cancer du rein Exception : polykystose Cancer de la vessie → → → → Exposition aux toxiques

07/06/2013 9 HOMMES Tout site IRCTT 1,14 [0,83-1,52] Transplantation 1,61 [1,16-2,19] Birkeland Lancet 2000 FEMMES Tout site IRCTT 1,19 [0,81-1,68] Transplantation 2,2 [1,65-2,88] HOMMES Tout site 2,2 [1,4 - 3,4] Reins propres 19,7 [7,2 - 43] Prostate 3,7 [1,02 – 9,6] Transplantation France NDT soumis FEMMES Tout site 2,5 [1,2 - 4,6] Col utérin 42,1 [15,4 - 91] LMNH 20,5 [2,5 – 74]

07/06/2013 10 Registre REIN -Rapport 2002 - http://www.agence-biomedecine.fr/ Augmentation du risque de cancer chez les jeunes Moins de 35 ans : × × × × 8 65 ans et plus : × × × × 1,1 Mortalité CV versus non-CV (123 407 dialysés européens 1994 – 2007) CV 39,1% ; Infection 14,6% ; Cancer 7,8% ; Cachexie 4,7% De Jager DJ. JAMA 2009

07/06/2013 11 Moins de 35 ans Cancer du rein et de la vessie Lymphome, hémopathie Cancer viro-induit Thyroïde Conclusion Insuffisance rénale Insuffisance rénale Cancer Cancer

07/06/2013 12 Tenon 1998 - 2003 1127 IRA 28 (2,5%) IRA après cancer • 5 obstructives • 11 NTA (sepsis, iode) • 3 SHU post-chimio • 4 tubulopathie (cisplatine) Évolution • décès 1 • dialyse définitive 3 • IRC 3 Besançon 2% Prévention de l’insuffisance rénale aiguë 1.

Ne rien prescrire avant évaluation de la fonction rénale 2. Diagnostiquer et traiter tout état de déshydratation Se rappeler que la sensibilité aux diurétiques augmente avec l’âge. Quelque soit l’âge, les IEC ne sont pas contre indiqués en l’absence de déshydratation.

3. Éviter les explorations radiologiques « inutiles » 4. Ne pas prescrire d’antibiotiques néphrotoxiques 5. Se rappeler que les AINS ne guérissent pas l’arthrose…

07/06/2013 13 La survie des cancers s’améliore régulièrement… Exemple Adénocarcinome mammaire avec métastases osseuses Femme de 35 à 85 ans Médiane de survie : 3 ans ½ > 10 ans : 15 % EPIRAN Epidémiologie de l’insuffisance rénale dans l’agglomération de Nancy (Pr M Kessler) taux de prévalence brute de l’IRC 3300 cas par millions d’habitants Majoritairement âgés de plus de 75 ans. 27 % sont diabétiques et 60 % hypertendus.

Prescripteur MG 37 %, spécialiste non néphrologue 61 %, néphrologue 2 %

07/06/2013 14 > 90 39 % 60 – 90 48 % 30 – 60 11 % < 30 0,4 % ¾ des prescriptions justifie une adaptation thérapeutique. Étude IRMA (V Launay-Vacher) 500 1000 1500 2000 2500 < 50 50-59 60-69 70-79 80-84 >85 Total Hommes Femmes L’insuffisance rénale aiguë est traditionnellement définie par son caractère brutal et son potentiel de réversibilité. Mais… Incidence d’IRA (pmh) dans le département de la Marne en 2000 âge (années)

07/06/2013 15 La survie des cancers s’améliore régulièrement Conséquence Plus de médicament, Plus longtemps. Anticancéreux et Traitement adjuvant L’insuffisance rénale aiguë semble exceptionnelle.

Mais… Le zolédronate a été responsable d’une toxicité tubulaire : • dose dépendante • liée à la vitesse de la perfusion • liée au nombre total d’injections • avec insuffisance rénale chronique séquellaire. Hypothèse Une exposition répétée et brutale à un biphosphonate pourrait occasionner une nécrose tubulaire dont le potentiel de régénération diminuerait au fur et à mesure des nouvelles injections entraînant une destruction néphronique définitive. Biphosphonates et rein

07/06/2013 16 Prévention de toute néphrotoxicité Recommandation Dialyse Dialyse Cancer MRC & IRC Toxines Chimiothérapie Radiothérapie Néphrectomie Stengel B. J Nephrol 2010 2.

07/06/2013 17 En 2005, femme de 68 ans, 54kg ; 1m62 ; IMC 20 kg/m² ; SC 1,54m² 2001 : Cockcroft 101 ml/min (Créatininémie 4,8 mg/l) 2003 : Hypertension artérielle 2005 : Cockcroft 48 ml/min (Créatininémie 9,5 mg/l) Clairance EDTA marqué au 51Cr : 74 ml/min/1,73 m² Clairance mesurée sur les urines des 24 h : 49 ml/mn Protéinurie, hématurie : absentes Échographie : grand axe 10 cm MDRD : 59 ml/min/1,73m² 1997 : Mastectomie droite pour cancer 2000 : Chimiothérapie pour récidive Zimmer-Rapuch S.

Bulletin du cancer 2012 I C A R Chimiothérapie

07/06/2013 18 Zimmer-Rapuch S. Bulletin du cancer 2012 I C A R Chimiothérapie Zimmer-Rapuch S. Bulletin du cancer 2012 I C A R Chimiothérapie

07/06/2013 19 • Fuite urinaire de magnésium, protéinurie tubulaire • Insuffisance rénale aiguë – dose dépendante – liée à la vitesse de la perfusion – liée à la dose cumulée (nombre total d’injections) – avec insuffisance rénale chronique séquellaire. – < 850 mg → → → → DFG – 10% – > 850 mg → → → → DFG – 40% • Toxicité tubulaire directe (gouttelettes hyalines) + réaction inflammatoire avec nécrose, glomérules et Vx normaux • Fibrose interstitielle rapide Cisplatine et rein Déshydratation + Anticancéreux + AINS en auto-médication = Nécrose tubulaire aiguë

07/06/2013 20 Prescrire chez l’insuffisant rénal Évaluer la fonction rénale Arrêter les autres toxiques Adapter selon les taux sériques Vérifier la fonction hépatique Réduire la dose d’entretien Définir la dose de charge Eremina V et al. NEJM 2008 Conséquences endothéliales de l’inhibition du VEGF

07/06/2013 21 Janus N. Bulletin du cancer 2012 Gestion des chimiothérapies chez le patient hémodialysé ICAR

07/06/2013 22 Pharmacodynamie, chronothérapie => la toxicité varie en fonction de la période de la journée Mormont SC.

Cancer 2003 Pharmacodynamie, chronothérapie Hrushesky W. Science 1985 Lévi F. J Clin Oncol 1990

07/06/2013 23 Werner C. JACC 2008 Interaction effet du médicament & environnement Tolérance rénale à l’irradiation (1995) Wong Hee Kam S. Cancer/Radiothérapie 2010 Radiothérapie

07/06/2013 24 Wong Hee Kam S. Cancer/Radiothérapie 2010 Tolérance rénale à l’irradiation Grewal GS, Blake GM. Nuclear Medicine Communications 2005;26:61-65 Fonction rénale par mesure isotopique chez des donneurs vivant de rein Néphrectomie

07/06/2013 25 Fonction rénale Fonction rénale DFG (isotopique) pré-op = 108,4 ± 21,3 DFG (isotopique) 4 mois = 78,8 ± 17,7 Baisse de 26 % • • HTA traitée HTA traitée •16 % de patients traités à 1 an (3 HTA de novo) • monothérapie : 75% • bithérapie : 17,5% • trithérapie : 7,5% Place du néphrologue

07/06/2013 26 Launay-Vacher V. Cancer 2007 Prevalence of chronic kidney disease in cancer patients > 90 39 % 60 – 90 48 % 30 – 60 11 % < 30 0,4 % ¾ des prescriptions justifie une adaptation thérapeutique. Poole SG. Ann Oncol 2002 La question des formules d’estimation

07/06/2013 27 CISPLATINE : Le cisplatine est très majoritairement éliminé par voie rénale (90 %) (1). Il est donc théoriquement nécessaire d'adapter la posologie chez le patient insuffisant rénal. La posologie usuelle chez le patient ayant une fonction rénale normale est de 50 à 100 mg/m² en administration IV toutes les 3 à 6 semaines soit en perfusion unique, soit en administration fractionnée de 10 à 24 mg/m²/jour sur 5 jours.

Chez le patient ayant une insuffisance rénale définie par une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/mn et chez le patient hémodialysé, il convient de diminuer les doses initiales de 50 % par rapport aux posologies usuelles, ce qui correspond en pratique à administrer 25 à 50 mg/m² toutes les 3 à 6 semaines en une seule injection (2-6). Cette posologie pourra être ajustée par la suite en fonction de la tolérance et de l'efficacité cliniques.

Le cisplatine est lié aux protéines plasmatiques de façon irréversible (taux de liaison supérieur à 90 %) (1). Le cisplatine libre est quant à lui fortement dialysable. Par conséquent, l'élimination dans le dialysat de la forme libre ne sera pas compensée par un relargage à partir de la fraction liée et le traitement perdra en efficacité (la forme liée étant dépourvue d'activité cytotoxique). C'est pourquoi il est recommandé d'administrer le cisplatine un jour sans dialyse ou bien après la séance, les jours d'hémodialyse (6,7).

Ainsi,chez votre patient, nous vous proposons de débuter le traitement à une posologie réduite de 50 % soit 25 à 50 mg/m² toutes les 3 à 6 semaines en une seule injection .

Cette posologie pourra être ajustée lors des cures suivantes en fonction de la tolérance et de l'efficacité cliniques, ainsi que des taux résiduels de platine libre. Les effets indésirables liés à un surdosage en cisplatine se manifestent essentiellement par une toxicité médullaire (maximale entre J14 et J21), auditive, neurologique (neuropathie périphérique) et rénale. Cette dernière n'est plus un problème chez votre patient hémodialysé.

Références Cisplatine : (1) Prestayko AW et al. Cisplatin (cisdiamminedichloroplatinum II). Cancer Treatment Reviews 1979; 6: 17-39. (2) Tanabe N, Goto M, Morita H et al. Pharmacokinetics of cis-diammine-dichlor-platin in a hemodialysis patient. Cancer Invest 1991; 9(6): 629- 35. (3) Gorodesky R et al. Plasma platinium elimination in a hemodyalisis patient treated with cisplatin. Therapeutic Drug Monitoring 1995; 17 (2): 203-206. (4) Kurisu A, Hata T, Owada A. Full-dose chemotherapy for esophageal cancer patient under hemodialysis. Nephron 2002; 92(4): 960. (5) Watanabe R, Takiguchi Y, Moriya T et al.

Feasibility of combination chemotherapy with cisplatin and etoposide for haemodialysis patients with lung cancer. Br J Cancer 2003; 88(1): 25-30.

(6) Launay-Vacher V, Karie S, Deray G. GPR Anticancéreux. 4ème Edition. Guide de prescription des médicaments chez le patient insuffisant rénal. Méditions International, Paris, 2009. (7) Janus N, Thariat J, Boulanger H, Deray G, Launay-Vacher V. Proposal for dosage adjustment and timing of chemotherapy in hemodialyzed patients. Ann Oncol 2010; 21(7): 1395-403. Identification des patients nécessitant un suivi Néphrologique

07/06/2013 28 La problématique de l’insuffisance rénale aiguë L’insuffisance rénale aigüe est une pathologie fréquente [Coca S, Am J Kidney Disease 2009; 53:961-973] Associée à une augmentation du risque de mortalité [Lafrance JP, J Am Soc Nephrol 2010; 21:345-342] Et à un risque d’insuffisance rénale chronique séquellaire [Wald R, JAMA 2009;302:1179-1185] [Am J Kidney Dis 2012; 60: 402-408] Sujets IRA + Sujets contrôles IRA avec récupération complète (719) Sujets contrôles sans IRA (3090) [< 1,1*créatinine basale 7 jours après la sortie] Critère principal: IRC stade 3 (90 jours après la sortie)

07/06/2013 29 [Am J Kidney Dis 2012; 60: 402-408] Caractéristiques des patients selon le groupe Type d’analyse Mesure du risque [HR,95%CI] Stratification sur PS 3,82 (2,81-5,19) Appariement sur PS 4,08 (2,61-6,36) Ajustement sur PS 4,50 (3,29-6,14) Risque d’insuffisance rénale de stade 3 associé à l’IRA [métavariable: score de propension d’insuffisance rénale aigue] Am J Kidney Dis 2012; 60: 402-408 Objectif: estimer le risque d’IRC chez des patients ayant la même probabilité d’insuffisance rénale aiguë à l’admission

07/06/2013 30 L’insuffisance rénale aiguë pourrait être associée à une augmentation du risque de maladie rénale chronique Les patients ayant fait une insuffisance rénale aiguë sortant d’hospitalisation doivent être surveillé Le suivi Néphrologique des patients ayant eu une IRA est nécessaire si on applique les recommandations actuelles.

[Am J Kidney Dis 2012; 60: 402-408 Prise en charge des patients ayant fait une insuffisance rénale aiguë ?

07/06/2013 31 IRA avec durée d’hospitalisation < 30 j (n =14 474) Sorti sans suivi Néphrologique avec DFGe < 60 ml/mn (n=3929) Etude de 4 événements: Décès, Dialyse, eGFR > 60 ml/mn, Consultation néphrologique [J Am Soc Nephrol 2012;23:305-312] Caractéristiques de la population étudiée [J Am Soc Nephrol 2012;23:305-312]

07/06/2013 32 Une analyse statistique des évènements concurrents Objectif: prendre en compte le fait que la survenue d’un évènement peut empêcher l’observation d’un autre [J Am Soc Nephrol 2012;23:305-312] Caractéristiques des sujets non suivi par un Néphrologue [J Am Soc Nephrol 2012;23:305-312

07/06/2013 33 Une proportion importante de patient justifiant d’un avis néphrologique ne sont jamais vu en consultation Une politique de prise en charge à mettre en place pour les patients ayant une IRA en cours d’hospitalisation ? [J Am Soc Nephrol 2012;23:305-312]

07/06/2013 34 Hassan Izzedine La Pitié, Paris Maniement des anticancéreux et Adaptation posologique

07/06/2013 35 Ateliers Roche en Néphrologie 69 A A B B C C D D 200 000 / an 200 000 / an 500 000 / an 500 000 / an 800 000 / an 800 000 / an 1 000 000 / an 1 000 000 / an Fréquence des cancers solides par an en France ? Ateliers Roche en Néphrologie 70 A A B B C C D D 200 000 / an 200 000 / an 500 000 / an 500 000 / an 800 000 / an 800 000 / an 1 000 000 / an 1 000 000 / an Fréquence des cancers solides par an en France ?

07/06/2013 36 Ateliers Roche en Néphrologie 71 A A B B C C D D 20 % 20 % 50 % 50 % 80 % 80 % 100 % 100 % Fréquence de l’IR dans la population française traitée pour un cancer solide ? Ateliers Roche en Néphrologie 72 Étude Insuffisance Rénale et Médicaments Anticancéreux Population : 4 684 patients 40,9 11,1 0,9 10 20 30 40 50 >=90 60-90 60-30 = 110 ND Créatininémie (µmol/L) patients % 52,9 % 52,9 % 7,2 % 7,2 % Prévalence de l’IR Prévalence de l’IR selon créatininémie selon créatininémie Launay-Vacher V et al, J Clin Oncol 2006, ASCO Annual Meeting Proceeding Part I, 24/ 185 Prévalence de l’IR Prévalence de l’IR selon aMDRD selon aMDRD

07/06/2013 37 Ateliers Roche en Néphrologie 73 A A B B C C D D 20 % 20 % 50 % 50 % 80 % 80 % 100 % 100 % Fréquence de l’IR dans la population française traitée pour un cancer solide ? Ateliers Roche en Néphrologie 74 A A B B C C D D 20 % 20 % 50 % 50 % 80 % 80 % 100 % 100 % La prescription des médicaments anti-cancéreux est adaptée à la fonction rénale chez :

07/06/2013 38 Ateliers Roche en Néphrologie 75 Étude Insuffisance Rénale et Médicaments Anticancéreux Ordonnances : n = 7181 prescriptions 53.4% nécessitaient une adaptation posologique 53.3% des prescriptions sont potentiellement néphrotoxiques 80% des patients traités ≥ ≥ ≥ ≥ 1 produit néphrotoxique Ateliers Roche en Néphrologie 76 A A B B C C D D 20 % 20 % 50 % 50 % 80 % 80 % 100 % 100 % La prescription des médicaments anti-cancéreux est adaptée à la fonction rénale chez :

07/06/2013 39 Ateliers Roche en Néphrologie 77 1er Cas Clinique Mme B. 82 ans Poids 45 kg Créatininémie 94 µmol/l Cancer du pancréas avec métastases osseuse IV Fluorouracile (5-FU) Oxaliplatine Gemcitabine IV Zoledronate Après 3 cycles : Après 3 cycles : Créat 250 µmol/l Créat 250 µmol/l HTA, Pu et Hu HTA, Pu et Hu Ateliers Roche en Néphrologie 78 A A B B C C D D Aucune Aucune Toutes Toutes Gemcitabine et Oxaliplatine Gemcitabine et Oxaliplatine Gemcitabine seule Gemcitabine seule Chimiothérapie anticancéreuse et Rein Parmi les 3 molécules prescrites, la (les) quelle (s) est (sont) néphrotoxique (s) ?

07/06/2013 40 Ateliers Roche en Néphrologie 79 A A B B C C D D Aucune des molécules Aucune des molécules Toutes les molécules Toutes les molécules La gemcitabine et l’oxaliplatine La gemcitabine et l’oxaliplatine La gemcitabine seule La gemcitabine seule Chimiothérapie anticancéreuse et Rein Chez le patient IR, une adaptation posologique est nécessaire pour Ateliers Roche en Néphrologie 80 - - Pas néphrotoxique Pas néphrotoxique Posologie Posologie normale normale Platines Néphrotoxique (NTA) Néphrotoxique (NTA) Cisplatine> Cisplatine> Carboplatine> Carboplatine> Oxaliplatine Oxaliplatine.

.

Platine Platine Adaptation posologique Adaptation posologique Cisplatine Cisplatine Oui (pour CrCl < 60 mL/min) Oui (pour CrCl < 60 mL/min) Carboplatine Carboplatine Oui Oui (Formule de Calvert) (Formule de Calvert) Oxaliplatine Oxaliplatine Non Non Gemcitabine Néphrotoxique (SHU) 5 5- -Fluorouracile Fluorouracile Posologie Posologie normale normale Aronoff GR et al. Drug prescribing in renal failure 4th ed, 1999 - Launay-Vacher V et al. GPR® Anticancéreux, 3rd ed, 2005 Insuffisance rénale pré-existante Déshydratation Ins cardiaque, ascite, œdème, … Néphrectomie Mme B… Anémie Médications néphrotoxiques concomitantes Surdosage

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