Adénocarcinome du pancréas : peut-on améliorer la prise en charge et le pronostic ? - Revue Médicale Suisse
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CHIRURGIE
Adénocarcinome du pancréas :
peut-on améliorer la prise en charge
et le pronostic ?
Drs ZACHARIA MBAIDJOL KABRA a, CLAUDIA BURKHARDT a, BENJAMIN MALAVALLON a, CHAYMA BETTAIEB a,
Pr GANG MAI b, Dr THIBAUD KOESSLER c, Pr SYLVAIN TERRAZ d, Dr MICHEL FORNI e, Prs PHILIPPE MOREL a et LEO BÜHLER a
Rev Med Suisse 2018 ; 14 : 1237-41
Le cancer du pancréas est la 10e cause de décès au monde. C’est factorielle avec des facteurs démographiques, environnemen
une tumeur très agressive avec un taux de survie global à cinq ans taux et génétiques. Les facteurs de risque les plus fréquem
en dessous de 5 % pour les adénocarcinomes canalaires confir- ment considérés sont l’âge avancé et le tabagisme.2 Ce dernier
més. Bien que plusieurs gènes aient pu être identifiés comme semble en cause dans 25 à 29 % des cas de cancers du pan
d’éventuels cibles de traitements, la chirurgie reste l’unique créas. Une incidence inférieure est à nouveau observée à partir
traitement curatif pour cette maladie. Dans le bilan initial, l’ima- de la dixième année après l’arrêt du tabagisme comparé aux
gerie tient une place prépondérante et est surtout basée sur le fumeurs actifs.3,4 D’autres facteurs de risque ont également pu
CT-scan et l’IRM. Les critères de résécabilité chirurgicale sont être identifiés, tels que la consommation d’alcool (> 60 ml de
basés sur l’absence de métastases à distance et d’infiltration des solution d’éthanol/jour), une alimentation pauvre en fruits et
vaisseaux artériels. La reconstruction 3D des images semble légumes ou e ncore une consommation élevée d’aliments gril
apporter plus de précision afin de déterminer la stratégie chirur- lés.3,5,6 L’incidence est également dépendante de l’ethnicité ;
gicale. Plusieurs études prospectives de phase II non randomisées elle est deux à trois fois plus élevée dans la population noire.
ont déjà montré que les traitements néoadjuvants de chimio 5 à 10 % des p atients avec un cancer pancréatique ont une
thérapie auraient un effet bénéfique sur les cancers du pancréas. anamnèse familiale positive, d’où le terme anglo-saxon de
Toutefois, cette approche est pour l’instant réservée uniquement familial pancreatic cancer. Les registres en place en Europe et
aux cas localement avancés. aux Etats-Unis ont également permis d’identifier des gènes
fréquemment mutés dans les cancers du pancréas, tels que
K-RAS et HER/2-neu, MYB et MÜC1, AKT2, les oncogènes AIB1,
Can the management and pronostic of pancreatic et les gènes suppresseurs de tumeurs, tels que BRCA-2, TP53,
adenocarcinoma be improved ? p16/CDKN2A, SMAD4, MKK4, LKB1/STK11, ALK5 et TGF ßR2.5,7
Pancreatic cancer is the 10th leading cause of death worldwide. It is Une prédisposition génétique pour un adénocarcinome cana
a very lethal and aggressive tumor, with a 5-year overall survival rate laire du pancréas augmente le risque de cancer de 132 fois
under 5 % for confirmed ductal adenocarcinoma. Even though many comparé à la p opulation générale.
genes have been identified as possible treatment targets, surgery
remains the only curative treatment. Imaging is essential to the
initial workup and is mostly based on CT-scan and MRI studies. BILAN D’EXTENSION
Resectability is based on the absence of distant metastases and
arterial vasculature infiltration. 3D imaging reconstruction could Si le diagnostic de cancer du pancréas est principalement
add precision to the surgical evaluation. Many phase II non rando- basé sur la ponction-biopsie, réalisée la plupart du temps par
mized studies have shown that neo-adjuvant chemotherapy had a écho-endoscopie, et sur une analyse histologique, l’attitude
positive effect on pancreatic cancer. Nevertheless this approach is thérapeutique dépendra du bilan d’extension. Ce bilan est
only reserved for cases with locally advanced tumors. basé sur l’imagerie par CT-scan et IRM. Aux Hôpitaux univer
sitaires de Genève (HUG), la classification du Centre MD
Anderson8 (tableau 1) est actuellement utilisée. Selon celle-ci,
FACTEURS DE RISQUE ET ÉTIOLOGIES les tumeurs pancréatiques peuvent être classifiées en quatre
catégories distinctes : les tumeurs résécables, les tumeurs
L’incidence des tumeurs du pancréas a progressivement borderlines, les tumeurs localement avancées, et les tumeurs
augmenté au cours des années en Suisse y compris, avec une métastatiques ou non résécables.
incidence annuelle qui est passée de 399 cas en 1988 à 499 cas
en 2008.1 Plusieurs études tentent encore de comprendre les Les tumeurs résécables ne touchent aucune structure vascu
mécanismes carcinogènes. Il s’agit d’une pathologie multi laire significative et peuvent être enlevées par chirurgie sans
sacrifice ni besoin de reconstruction d’un vaisseau sanguin,
a Service de chirurgie viscérale, Département de chirurgie, HUG, 1211 Genève comme la veine mésentérique supérieure ou la veine porte,
14, b People’s Hospital of Deyang City, No. 173, Section 1, North Taishan Road, l’artère hépatique ou le tronc cœliaque, ou encore l’artère
Deyang, Sichuan, RPC, 618000 Chine, c Département d’oncologie, HUG, 1211 mésentérique supérieure (figure 1).
Genève 14, d Service de radiologie, Département d’imagerie et des sciences
de l’information médicale, HUG, 1211 Genève 14, e Clinique de Carouge,
Réseau la Tour, Avenue Cardinal Mermillod 1, 1227 Carouge Les tumeurs borderlines ont un contact avec une ou plusieurs
leo.buhler@hcuge.ch structures vasculaires, mais de manière limitée. Le critère
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13 juin 2018 1237REVUE MÉDICALE SUISSE
TABLEAU 1 Critères adoptés par les HUG pour la prise en charge de patients avec un adénocarcinome du pancréas
Vaisseau Tumeur résécable Tumeur borderline Tumeur localement avancée
Artère mésentérique supérieure Pas d’extension ; présence du plan Tumeur en contact avec l’artère Envahissement de l’artère (180° ou
graisseux entre la tumeur et l’artère (moins de 180° de la c irconférence plus de la circonférence du vaisseau)
du vaisseau)
Tronc cœliaque/artère hépatique Pas d’extension Tumeur en contact avec l’artère Envahissement sans possibilité
commune hépatique commune ou envahisse- de reconstruction en raison d’extension
ment d’un court segment de l’artère jusqu’au tronc cœliaque
hépatique commune permettant une
résection et une reconstruction
Veine mésentérique supérieure/veine Pas d’extension Occlusion d’un court segment avec Occlusion sans possibilité de recons-
porte possibilité de résection et reconstruc- truction
tion
Prise en charge Chirurgie d’emblée Chirurgie d’emblée Chimiothérapie néoadjuvante
(Selon M.D. Anderson Cancer Center).
FIG 1 Tumeur résécable FIG 3 Tumeur localement avancée
Nodule de 1,7 cm déformant le contour antérieur du corps pancréatique (flèches), Reconstruction sagittale du CT-scan en phase artérielle montrant une infiltration
à distance des vaisseaux tant lors de la phase artérielle (A) que lors de la phase tumorale (flèches) de la graisse de part et d’autre de l’artère hépatique, qui est
portale (B) du CT-scan. irrégulière avec des images de sténose.
A B
principal est un contact avec une structure artérielle qui reste
inférieur à 180 degrés d’engainement et permet de proposer
une exploration chirurgicale d’emblée avec une bonne pos
sibilité de résection complète de la tumeur, même si des retenue d’emblée, car une résection complète de la t umeur ne
résections vasculaires avec reconstruction sont nécessaires serait que peu probable ; une prise en charge par chimiothéra
(figure 2). pie néoadjuvante est alors proposée (figure 3).
Les tumeurs localement avancées ont un contact avec une ou Les tumeurs métastatiques présentent dans le bilan radiolo
plusieurs structures vasculaires dépassant 180 degrés d’engai gique d’extension des localisations dans des organes à dis
nement. Dans ces cas, une exploration chirurgicale n’est pas tance, comme aux niveaux hépatique, pulmonaire ou osseux.
Pour ces tumeurs, aucune sanction chirurgicale n’est possible
et l’on propose une chimiothérapie ou radiothérapie pallia
FIG 2 Tumeur « borderline »
tive (figure 4).
Reconstruction coronale du CT-scan en phase portale montrant un envahissement
tumoral de la paroi latérale droite du tronc principal de la veine mésentérique
supérieure sur une hauteur de 2,4 cm (flèches).
FIG 4 Tumeur métastatique
Multiples nodules métastatiques mal délimités, de différentes tailles et répartis
sur l’ensemble du parenchyme hépatique.
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l’orientation peropératoire, ainsi qu’un gain consécutif à ces
Reconstruction 3D d’une volumineuse
FIG 5 tumeur péri-ampullaire deux facteurs sur le temps opératoire, le nombre de complica
tions et le temps d’hospitalisation. Actuellement, l’utilisation
La tumeur indiquée en vert vient au contact de la veine mésentérique supérieure,
mais à distance de l’artère mésentérique supérieure et du tronc cœliaque. , il
de l’impression 3D pour les tumeurs du pancréas n’est que
s'agit donc d'une situation borderline. peu documentée, mais elle sera sujette à une évolution rapide
dans les prochaines années. En effet, plusieurs centres asia
tiques, notamment chinois, utilisent déjà ce procédé de m
anière
standardisée.
PROTOCOLES DE CHIMIOTHÉRAPIE
NÉOADJUVANTE
Plus de 80 % des cancers pancréatiques sont diagnostiqués à
un stade avancé et une résection chirurgicale en marge saine
n’est dès lors plus possible. Le bénéfice de la chimiothérapie
néoadjuvante est d’explorer dans deux indications : dans les
tumeurs borderlines afin de tester la biologie du cancer et dans
les tumeurs localement avancées afin de convertir une situa
tion non résécable en une tumeur résécable.
Pour les tumeurs borderlines, bien qu’il n’existe aucune étude
RECONSTRUCTION ET IMPRESSION 3D de phase III, les recommandations des sociétés européenne
PRÉOPÉRATOIRE et américaine d’oncologie médicale sont d’effectuer une
chimiothérapie néoadjuvante. Ces recommandations sont
La relation anatomique entre la tumeur et les vaisseaux est le basées sur de petites études, souvent unicentriques, et leur
critère principal qui va déterminer la résécabilité d’une méta-analyse11‑13 montrant un bénéfice (augmentation de la
tumeur pancréatique sans métastases à distance et détermi survie et taux de résection R0) par rapport à des contrôles
nera donc la visée curative. L’examen du CT-scan apporte la historiques. Il faudra attendre les résultats de l’étude inter
plus haute précision pour cet élément, mais est encore sou nationale NEOPAC (NCT01314027), à laquelle participe le
mis à interprétation du fait de l’hétérogénéité de ce cancer et centre universitaire de Zurich, pour obtenir les premiers ré
de notre capacité à mentaliser une représentation spatiale à sultats randomisés.
partir des images. Dans ce contexte, l’impression 3D a pro
gressivement fait son apparition dans le domaine de la chirur Pour les tumeurs localement avancées, nous avons effectué
gie du pancréas. Aujourd’hui, cette technologie est en voie de une revue de la littérature avec pour but d’identifier les études
perfectionnement et les acteurs principaux de la recherche prospectives utilisant exclusivement de la chimiothérapie de
nous viennent d’Asie.9 Le système est simple et fonctionne de manière néoadjuvante de janvier 2000 à ce jour. Nous avons
la manière suivante : à partir des coupes de CT-scan, nous trouvé seulement cinq études de phase II, c’est-à-dire com
effectuons une reconstruction 3D mettant en évidence les prenant un nombre limité de patients et sans randomisation
différents rapports de localisation, de taille et de congruence (tableau 2). Les résultats montrent qu’environ un tiers des
entre la tumeur et les structures vasculaires. Il en va de même tumeurs initialement classées non résécables pouvaient être
des structures anatomiques, en prévision d’une éventuelle converties en résécables après des traitements de chimiothé
résection10 (figure 5). Par la suite, un fichier compatible avec rapie néoadjuvante. Le taux de survie était alors comparable
une imprimante 3D est créé. La machine imprime le modèle à aux tumeurs directement considérées résécables. Toutefois,
l’échelle 1:1 exploitable en main propre afin d’évaluer l’éten aucune étude prospective randomisée n’est actuellement
due tumorale. Une fois l’indication d’opérabilité posée, le disponible pour confirmer ces résultats préliminaires et la
modèle aura un impact bénéfique pour le chirurgien sur de chimiothérapie néoadjuvante reste pour l’instant réservée
nombreux aspects, tels que la préparation de la chirurgie, aux tumeurs localement avancées.
TABLEAU 2 Récapitulatif des études prospectives de phase II
Ces études ont évalué l’effet de la chimiothérapie néoadjuvante pour le cancer du pancréas entre 2000 et 2018.
Résection R0 : résection en zone dépourvue de tissus tumoraux.
Auteurs Année Nombre de patients Traitement néoadjuvant Type d’étude Résection R0 Classification des tumeurs
Gnant, et coll.25 2004 61 Gemcitabine et docétaxel phase II 79 % Localement avancées
Palmer, et coll.26 2006 50 Gemcitabine et cisplatine phase II 75 % Résécables
Heinrich, et coll.27 2007 28 Gemcitabine et cisplatine phase II 93 % Résécables
Motoi, et coll.28 2010 35 Gemcitabine et S-1 phase II 86 % Résécables ou borderlines
O’Reilly, et coll.29 2011 38 Gemcitabine et oxaliplatine Phase II 74 % Résécables
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NOUVELLES THÉRAPIES tiques. Une étude récente sur des modèles murins a démontré
une efficacité du bazédoxifène, un modulateur sélectif des
La révolution de l’immunothérapie ne s’est malheureusement œstrogènes (SERM) agissant via la voie de signalisation IL-6/
pas produite dans les tumeurs du pancréas, ceci probable GP130.22 Un projet d’application en recherche clinique sera
ment en raison d’une abondance de cellules immunitaires prochainement réalisé aux HUG.
inhibitrices dans son stroma. L’intérêt d’explorer des alterna
tives thérapeutiques persiste, en particulier pour les patients De même une interaction entre la signalisation sonique Sonic
atteints d’adénocarcinome du pancréas non résécable ou hedgehog (SHH) semble sur des modèles murins offrir une
métastatique. Une approche multimodale pourrait être envi action anti-desmoplasie et renforcer la sensibilité de la
sagée en vue d’améliorer le pronostic de ces patients. Des chimiothérapie (gemcitabine).23
progrès dans la recherche fondamentale et clinique ouvrent la
possibilité à de nouvelles modalités diagnostiques et théra Si la thérapeutique semble explorer différentes voies et
peutiques. stratégies, l’amélioration de la survie pourrait passer par le
diagnostic précoce de cette pathologie. Des résultats intéres
Le projet CERN-Medicis, inauguré en 2014, permet le déve sants ont été publiés il y a quelques mois, où une approche
loppement d’une large gamme de nouveaux isotopes radio par biopsie liquide a permis dans 70 % des cas de détecter
actifs par la technique de séparation des isotopes en ligne (On rétrospectivement un cancer du pancréas non métastatique.24
Line Mass Separator).14 Ce projet est réalisé en collaboration Au vu de ces résultats, une étude prospective est maintenant
avec plusieurs centres universitaires suisses (HUG, CHUV, en cours aux Etats-Unis, visant à recruter prospectivement
EPFL) et européens. Plusieurs essais précliniques et cliniques 50 000 femmes de 65 à 75 ans qui seront suivies pendant cinq
sont en cours et permettront le développement de nouvelles ans.
substances radiopharmaceutiques, destinées à l’imagerie mé
dicale mais également à des thérapies ciblées (théranos
tique).15 CONCLUSION
Les cellules adénocarcinomateuses du pancréas surexpri Le traitement de l’adénocarcinome du pancréas reste un défi
ment les récepteurs de la neurotensine, qui pourraient être et nécessite une approche multimodale et pluridisciplinaire.
des cibles intéressantes en radiopharmaceutique.16 Des études De nouvelles thérapies prometteuses sont explorées, mais
à base d’analogues de la neurotensine ont été effectuées et des études prospectives sont encore nécessaires.
ont démontré une efficacité sur des modèles murins.17 Une
étude récente utilisant un antagoniste du récepteur de la Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation
avec cet article.
neurotensine couplé à du 177-Lutécium a démontré une faisa
bilité et une réponse partielle chez des patients atteints de
cancer du pancréas métastatique.18 IMPLICATIONS PRATIQUES
Les isotopes radioactifs produits par CERN-Medicis pourront Selon les critères du centre MD Anderson, une tumeur est non
également faire l’objet d’une implantation directe au sein des résécable en cas d'engainement de 180° ou plus de l'artère
tissus tumoraux, que ce soit par endoscopie ou par chirurgie mésentérique supérieure
(brachythérapie). Plusieurs essais de brachythérapie par
La chimiothérapie néoadjuvante est recommandée pour les
endoscopie guidée par ultrasons ont montré des résultats tumeurs pancréatiques localement avancées dans le but de
prometteurs, avec des taux de rémission partielle atteignant convertir une situation non résécable en une tumeur résécable
les 80 % chez des patients avec une tumeur non résécable.19,20
Des études avec implantation percutanée sous contrôle Les progrès récents dans l’imagerie, en particulier le dévelop-
scannographique de sources encapsulées contenant du 125- pement de l’impression 3D à partir des reconstructions au
Iode ont également été réalisées chez des patients avec des CT-scan, auront un impact positif sur la préparation de la chirurgie
tumeurs non résécables, montrant une réponse tumorale La production de radioisotopes innovants au sein du centre
efficace, en particulier en combinaison avec une chimiothé CERN-Medicis permettra le développement de radiopharmaceu-
rapie.21 De futures études sont envisagées avec implantation tiques ciblés destinés à l’imagerie et au traitement des adénocar-
de sources radioactives directement au sein des tissus par cinomes du pancréas
chirurgie minimalement invasive sous assistance robotisée
L’exploration de nouvelles voies de signalisation impliquées
(système Da Vinci).
dans le développement et la progression du cancer du pancréas,
telles que la voie IL6/GP130, ouvre la possibilité à de nouvelles
Enfin, l’exploration des voies de signalisation pour les cancers modalités thérapeutiques
du pancréas ouvre la voie à d’autres possibilités thérapeu
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