Asthme DESC Allergologie Immunologie Clinique Capacité Allergologie - Lyon, le 10/03/2017
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Asthme
DESC Allergologie Immunologie Clinique
Capacité Allergologie
Lyon, le 10/03/2017
Gilles Devouassoux
Service de Pneumologie, Hôpital de la Croix-Rousse
Hospices Civils de Lyon
Faculté de Médecine Lyon Sud Charles Mérieux
& EA7426
Conflicts of interest Consultancy: Novartis Pharma, Astra-Zeneca, GSK, Boehringer Ingelheim, Mundi Pharma, Vivisol Participation to medical meeting: GSK, Astra-Zeneca, Novartis Pharma, Chiesi, MSD, Takeda, AGIR à dom, Orkyn, Mundi Pharma, ALK, TEVA, Stallergene Clinical trial (investigator): GSK, ALK, Novartis Pharma, Boehringer-Ingelheim, Vitalair, AB Science, Amgen, Lilly, Astra- Zeneca, Sanofi, Roche, TEVA Research grants: GSK, Novartis Pharma, MSD, Chiesi, AGIR à dom.
Définition (anatomique)
Réduction transitoire du diamètre des bronches
Broncho-constriction
3 mécanismes
Contraction des fibres musculaires
lisses
Œdème inflammatoire de la
muqueuse bronchique
Hypersécrétion bronchique de
mucus
Définition Maladie inflammatoire bronchique
Facteur prédisposant
ASTHME
Facteurs génétiques
Atopie
La maladie asthmatique: Facteurs prédisposants Génétiques: Cas familiaux +++++ Phénotype asthme associés 5q31.1-q33.1 (cytokines….) Maladie polygénique, nombreux gènes candidats… Atopie: « prédisposition à développer une réponse IgE aux allergènes de l ’environnement » Profil de production des cytokines de type Th2: ---> IgE, recrutement et activation cellulaire = Inflammation
Facteur favorisant
Facteur prédisposant
Tabagisme Ag
maternel ASTHME
Facteurs génétiques
Atopie
La maladie asthmatique
Définition Clinique
Forme typique: asthme aux acariens
-Enfant, adulte jeune
-Terrain atopique personnel et familial +
-Evolution par crise
*Dyspnée expiratoire, toux sèche
*Recrudescence nocturne
*Disparition spontanée ou sous traitement bronchodilatateur
*S’achève par expectoration claire
-Unité d’action, de lieu et de temps très caractéristique ++
*Symptômes stéréotypés, asthme peu grave (en général)
*Chambre à coucher
*Automne/hiver
La maladie asthmatique
Clinique: Asthme aigu grave
Situation d’urgence extrême ++
Troubles variés du comportement coma
Troubles de l’élocution
Respiration paradoxale et utilisation muscles accessoires
Pauses respiratoires, orthopnée, dyspnée intense
Expiration longue et active
Cyanose tégumentaire, silence auscultatoire
FR > 30 /mn,
DEP < 150 l /mn ou < 30% de la valeur théorique
FC > 120 /mn,
HTA
Pouls paradoxal > 20 mm Hg
Asthme
Définition fonctionnelle respiratoire
Symptômes
= conséquence d’une réduction du diamètre
bronchique
= obstruction bronchique
Réduction du débit expiratoire
Mesure débit bronchique est indispensable
Diagnostic d’obstruction
VEMS/CVF < 70%
Réversibilité / Béta-2 mimétiques (400 g)
Augmentation du VEMS de 12% (200 ml)Asthme
Diagnostic sur un faisceau d’argument
Pas d’élément de certitude
Probabilité diagnostique +/- forte
Diagnostic facile à (très difficile)6/11 sont des
11 syndromes différents situations
8 avec TVO d’overlap !!
ATS, AJRCCM 1995SYNDROMIC DIAGNOSIS IN ADULTS
STEP 2 (i) Assemble the features for asthma and for COPD that best describe the patient.
(ii) Compare number of features in favour of each diagnosis and select a diagnosis
Features: if present suggest - ASTHMA COPD
Age of onset Before age 20 years X
After age 40 years
Pattern of symptoms Variation over minutes, hours or days Persistent despite treatment
X Worse during the night or early morning Good and bad days but always daily
Triggered by exercise, emotions symptoms and exertional dyspnea
including laughter, dust or exposure X
Chronic cough & sputum preceded
to allergens onset of dyspnea, unrelated to triggers
Lung function Record of variable airflow limitation Record of persistent airflow limitation
(spirometry or peak flow) (FEV1/FVC < 0.7 post-BD)
Lung function between
symptoms X
Normal X
Abnormal
X≥3 X Asthme = X BPCO X≥3
Past history or family history Previous doctor diagnosis of asthma Previous doctor diagnosis of COPD,
chronic bronchitis or emphysema
X
Family history of asthma, and other
allergic conditions (allergic rhinitis or Heavy exposure to risk factor: tobacco
Asthme Time course
ACOS
eczema)
No worsening of symptoms over time.
smoke, biomass fuels
Symptoms slowly worsening over time
BPCO
Variation in symptoms either seasonally, (progressive course over years)
or from year to year
X
May improve spontaneously or have an
X
Rapid-acting bronchodilator treatment
provides only limited relief
immediate response to bronchodilators or
to ICS over weeks
Chest X-ray X
Normal Severe hyperinflation
NOTE: • These features best distinguish between asthma and COPD. • Several positive features (3 or more) for either asthma or COPD suggest
that diagnosis. • If there are a similar number for both asthma and COPD, consider diagnosis of ACOS
Asthma Some features Features of both Some features
DIAGNOSIS COPD
of asthma of COPD
CONFIDENCE IN Asthma Asthma Could be ACOS Possibly COPD COPD
DIAGNOSIS
GINA
GINA 2015, Box 5-4
2014 © Global Initiative for AsthmaPronostic fonctionnel Copenhagen City Heart Study, suivi 15 ans. NEJM 1998;339:1194-200
Asthme grave un problème mondial de santé publique
Pronostic vital Etude en population générale (Copenhagen City Heart Study) Lancet 1996;347:1285-9. FR : obstruction bronchique
Enquête épidémiologique IRDES
(population générale en France métropolitaine)
Enquête nationale représentative
Parmi les assurés de l’Assurance Maladie
Réalisée depuis 1988, 15e édition
Plus de 20 000 français interrogés (70 % participation)
Appariement aux données de l’Assurance Maladie
Objectifs
Données générales sur la santé et l’accès aux soins
Données spécifiques par maladie
En 2006 Asthme : prévalence et contrôle
IRDES Enquête Santé Protection Sociale 2006Prévalence en France métropolitaine
N = 16 195
Population France métropolitaine 2006
61,5 millions
Prévalence de l’asthme
+2% 6.7%
(%) 4,15 millions
10 d’asthmatiques
+ 0,9% 10,2
8,2
6 6,7
1998
5,8
4 2006
2
0
Asthme dans les 12 Asthme à un moment
derniers mois quelconque de la viePrévalence selon l’âge et le sexe
Age médian: 37 ans
12
10
8
6
4
2
0
]0-5[ [5-10 [ [10-15 [ [15-20 [ [ 20-25 [ [25-30 [ [30-40 [ [40-50 [ [50-60 [ [60 et + [
Jeunes : plus de garçons Adultes : plus de femmes
N = 16 195
IRDES Enquête Santé Protection Sociale 2006Répartition selon l’âge des asthmatiques
< 16 ans > 65 ans
16 à 64 ans
N = 1076
IRDES Enquête Santé Protection Sociale 2006Disparités sociales
• Deux fois plus d’asthmatiques
chez les ménages à faible revenu (< 550 €/mois/UC)
que chez les hauts revenus ( > 1300 €/mois/UC)
(OR = 1,77 [1,42-2,20] )
• 8,2% d’asthmatiques chez les personnes de faible niveau
d’étude contre 5,5 % chez les personnes niveau bac ou +
(OR = 1,49 [1,13-1,97])
• 11% des asthmatiques ont vu un pneumologue dans l’année…
IRDES Enquête Santé Protection Sociale 2006Objectifs de la prise en charge de l’asthme
Contrôle de la maladie
Contrôle de l’asthme ?
Une notion nouvelle et qui évolue…..
qui dépasse la notion de sévérité…..
C’est la sévérité résiduelle sous traitement ++++
Peu / pas de symptômes le jour et pendant le sommeil
Peu / pas d’exacerbations
Absence de visites en Urgence
Pas de limitations des activités physiques
Pas d’absentéisme professionnel et scolaire
Variation du DEP < 20%,VEMS normal
Peu d’effets indésirables liés aux traitementsAsthme non ou mal contrôlé
Contrôlé Partiellement Non contrôlé
(Tous les critères contrôlé
présents) (Au moins un critère
présent lors d’une
même semaine)
Symptômes Aucun (≤ 2/sem) > 2/sem
Limitation des
Aucune Au moins 1
activités
Présence d’au moins
Symptômes ou
Aucuns Au moins 1 3 des critères présent
réveils nocturnes
dans l’asthme
Recours à un partiellement
traitement des Aucun (≤ 2/sem) > 2/sem contrôlé sur une
symptômes semaine
Fonction
pulmonaire < 80 % de la valeur
Normale
prédite ou mesurée
(DEP ou VEMS)
Exacerbation Aucune ≥ 1/an 1/ semaine
GINA 2006 NIH/NHBLI. Global INitiative for Asthma updated 2006 from NHBLI/WO World Report Global Strategy for asthma management and prevention. Issued Nov 2006.Niveaux de contrôle (GINA 2006)
15 % 17 %
39 %
46 %
Contrôlé
Partiellement contrôlé
Non contrôlé
6 patients sur 10 sont insuffisamment contrôlés
IRDES Enquête Santé Protection Sociale 2006
GINA - World Report Global Strategy for asthma management and prevention. Issued Nov 2007.Les patients n’ont pas conscience du niveau de contrôle de leur asthme (contrôle
selon questionnaire ACQ)
=> Tolérance des patients vis-à-vis de leurs symptômes (habitude ? mauvaise
perception?) => symptômes minorés
(1) Partridge R et al. Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPIRE study. BMC Pulmonary medicine
2006. 6 :13 - 22Contrôle ACT Dernier mois
Asthme « sévère »
« Consensus mondial 2010 »
3 situations cliniques, +/- associées
1. Asthme « sévère » non traité (≠ consensus ATS !!!)
2. Asthme « sévère » difficile à traiter
3. Asthme sévère résistant au traitement
3a. Manque de contrôle malgré le plus haut niveau thérapeutique
recommandé: asthme sévère réfractaire
3b. Contrôle obtenu avec la plus forte pression thérapeutiqueAsthme mal ou non contrôlé
Option 1 : Pas ou peu ou mal traité
Asthme Actions
*Monitorer avec prudence
le step down (3 mois)
Evaluer le contrôle
Questionnaire
Symptômes diurnes, nocturnes Bien contrôlé
Besoins en B2CDA
Exacerbations
Actions Risques
Fluctuations DEP
Prise en charge médicale Exacerbation
Fonction respiratoire
Traitement Perte de fonction
Morbidité chronique
Partiellement ou non contrôlé
Traitement de fond NON 1. Asthme « sévère » non traité
(prescrit/utilisé)
Bousquet, workshop asthma severity, JACI 2010Asthmes non ou insuffisamment traités !!!
100 5,5 8,9
6,2 22,4
7,5
80
32,2 26,1 14,5
Enquêtés (%)
60
39,2
40
56,1 57,5
20
23,9
0
Contrôlé Partiellement contrôlé Non contrôlé
(n = 379) (n = 475) (n = 149)
Traitement à la demande Traitement de fond d’intensité croissante :
Palier 1 Palier 2 Palier 3 Palier 4 et 5
IRDES Enquête Santé Protection Sociale 2006Observance thérapeutique
Gamble J, AJRCCM, 2009Asthme mal ou non contrôlé
Option 2 : Diagnostic différentiel
Traitement de fond
OUI
Asthme traité
Réévaluation du contrôle Bien contrôlé
Actions
Réduire traitement asthme
Partiel ou non contrôlé Traitement autre pathologie
Revoir le diagnostic d’asthme NON Asthme –
Asthme et une
autre pathologie
Bousquet, workshop asthma severity, JACI 2010Asthme avec des atypies
La maladie asthmatique moins typique
ou pas typique du tout…Diagnostic Différentiel: « Tout ce qui siffle n’est pas de l’asthme !?! »
Diagnostic Différentiel: « Tout ce qui siffle n’est pas de l’asthme !?! »
Asthme mal ou non contrôlé
Option 3 : Asthme difficile à traiter
Problèmes liés à des facteurs
associés
(comorbidités, tabac, autres
facteurs environnementaux,
polluition, RGO, médicaments
OUI 3. Asthme sévère difficile à traiter
BC, obésité…)
Actions Risques
*Traiter les comorbidités *Exacerbation
*Arrêt tabagisme *Perte de fonction
*Eviter facteurs *Morbidité chronique
déclenchants *Effets secondaires
*Prise en charge des traitements
compliance/mauvaise
utilisation
Bousquet, workshop asthma severity, JACI 2010Un asthmatique n’a pas que de l’asthme !
Rhinite 27,6
allergique 5,3
Anxiété / 19,7
Dépression 12,7
11,2
Migraine Asthmatiques (n = 1076)
5,9
Non asthmatiques (n= 15 119)
9,6
Eczéma 4,5
9,3
RGO 5,1 Enquêtés (%)
0 5 10 15 20 25 30
N = 16 195
IRDES Enquête Santé Protection Sociale 2006Un asthmatique n’a pas que de l’asthme ! (2)
Fumeur actuel 24,2
25,4
Obésité 15,7
Asthmatiques (n = 1076)
(IMC > 30 kg/m²) 10,2 Non asthmatiques (n= 15 119)
Surpoids 26,9
(IMC : 25 à 30 kg/m²) 26,7
Enquêtés (%)
0 5 10 15 20 25 30
N = 16 195
IRDES Enquête Santé Protection Sociale 2006Les asthmatiques ont plus souvent
un état de santé général dégradé
Mauvais
37,5
état de santé
(moyen, mauvais, très mauvais) 20,4
Limitation des 28,2
activités habituelles 14,4
Incapacité 18,4
(escaliers, marcher 500m)
8,7
Enquêtés (%)
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Asthmatiques (n = 1076)
Non asthmatiques (n= 15 119)
N = 16 195
IRDES Enquête Santé Protection Sociale 2006Asthme & Stress psychologique
Ying Liu, AJRCCM 2002
Challenge Ag bronchique, chez 20 étudiants asthmatiques
légers, pendant une période de faible (milieu de semestre
ou 15 j après les examens) et de fort stress (pendant les
examens)
Stress /questionnaires
Challenge Ag
EI: H0, H6, H24 et J7
Le stress peut intervenir comme facteur
aggravant pour majorer une inflammation
bronchique Ag-induiteAsthme et Surcharge pondérale / Obésité
Asthme et obésité ont progressé au cours des dernières décennies
Méta-analyse IMC et prévalence de l’asthme chez
l’adulte
Beuther, AJRCCM 2007
Poids normal: IMC < 25 Kg/m2
Surcharge 25 < IMC < 30 Kg/m2
Obésité IMC > 30 Kg/m2
7 études / 333102 patients
Poids normal vs SP et obésitéAsthme et Surcharge pondérale / Obésité
426 adultes asthmatiques Rodrigo, Chest 2007
38.3% SP ou obèses 1. Durée ED supérieure
Analyse des exacerbations 2. Hospitalisation augmentée (13.7 vs 6.8 %)
3. Utilisation supérieure des CI et
théophylline, dans les 7 j qui
précèdent
4. Plus de symptômes résiduels
Exacerbations plus graves
chez les SP-ObèsesAsthme & Co-morbidités intriquées Influence du sexe et de la surcharge pondérale -Registre danois Thomsen, Allergy 2007 -Naissance entre 1953-1982 -Suivi pour asthme-poids
Asthme & Co-morbidités intriquées
Influence puberté, sexe
366 adultes / EGEA Varraso, AJRCCM 2005
(Epidemiological study on the Genetics and Environnement of Asthma)
Evaluation de la sévérité de l’asthme au cours des 12 derniers mois
(frequence des exacerbations, symptômes persistant, hospitalisation)
1.Sévérité n’est pas dépendante du sexe
2.Chez les femmes, la sévérité est d’autant plus importante que l’IMC
est élevé
3. Relation plus
forte dans le sous
groupe de femme
avec puberté
précoce (avant 11
ans)« cortico-résistance ou moindre cortico-sensibilité »
des asthmatiques fumeurs
Asthmatiques Traitement
Naïfs de corticoïdes Fluticasone 1000 mg/j vs placebo
Fumeurs / Non fumeurs X 3 semaines
Chalmers, Thorax 2002
Non fumeurs: CI vs placebo
Augmentation significative VEMS
Augmentation PD20 méthacholine
Diminution éosinophilie bronchique
Fumeurs: CI vs placebo
Pas de changementsComorbidités
Facteur aggravant
SAS Facteur favorisant Hormonaux
Autres…
Facteur prédisposant
Poids
Tabagisme Ag
Tabac maternel ASTHME RGO
Facteurs génétiques
Atopie Exercice
Pollution
Psychologiques Infections
Médicaments & intolérancesAsthmes sévères « difficiles à contrôler »
ou
Facteurs associés à un mauvais contrôle
Ménages à faibles revenus O.R = 3,13 pAsthme mal ou non contrôlé
Option 4 : Asthme sévère
NON 4b. Asthme sévère résistant au traitement:
Majoration traitement Asthme réfractaire
NON
Actions
Réévaluation du contrôle Risques *Nouvelles thérapies
*Exacerbation *Nouvelles stratégies
*Perte de fonction (recherche clinique)
OUI *Morbidité chronique
*Effets secondaires Actions
(contrôle avec traitement maximal) *Monitorer avec prudence
des traitements
le step down
*Recherche clinique
4a. Asthme sévère « non » résistant au traitement:
Besoin d’un haut niveau thérapeutique au long cours
Bousquet, workshop asthma severity, JACI 2010Asthme et sévérité: GINA 2014
Définitions (GINA 2014)
Exemple de l’hétérogénéité de la maladie:
Réponse thérapeutique
(2 sequences crossover trial)
répondeur
répondeur
(Zeiger RS, JACI 2006)Phenotype et autres définitions
• Phenotype: Caractéristiques observables d’un individu
(gene X environment)
• Phenotype clinique: Caractéristiques observables
associées à une importance clinique d’un organisme
(Han MLK et al, AJRCCM 2010;182:598)
• Endotype: Mécanismes endogènes responsables du
phénotype (Comment ça marche ?) ????
(Anderson GP, Lancet 2008; 372:1107)
“ Ou une évolution vers l’identification
d’associations clinico-bio-moléculaires”Qu’est ce qu’un phenotype ?
Caractéristiques observables d’un individu
Elles résultent de l’intéraction de son génotype
avec l’environnementAsthme: de la définition(s) aux premiers concepts de phénotype
Asthme extrinsèque (allergique) Asthme intrinsèque
Début précoce > 40 ans
Atopie AERD ?
Triggers antigéniques identifiables Pas d’atopie
Autres parthologies allergiques Pas d’identification allergénique
Histoire(s) familiale(s) similaires Pas de biomarqueurs disponibles
(Rackemann F, Am J Med 1947)
Cytokine Th2 identique
CSI aussi efficace (légers à modérés)
(Humbert M, AJRCCM 1996, NIHLB 2007, GINA 2008)
Déclin et abandon du conceptAsthme: de la définition(s) aux premiers concepts de phénotype Dans les années 1990’s, concept de maladie hétérogène et propositions de phénotypes
Asthme: de la définition(s) aux premiers concepts de phénotype
Asthme
Symptômes paroxystiques
Obstruction bronchique
Inflammation bronchique
HRB
Réversibilité…
Asthmatiques
avec des profils cliniques,
réponses thérapeutiques,
évolutions, pronostics…
variables
Reddel, Lancet 1999 Mauad, AJRCCM 2004
Phénotypes initiaux Lange, NEJM 1998
Exacerbation Obstruction bronchique fixée
Mixte
(inflammation) (perte de fonction)Phénotypes “cachés”
Phénotype = Gène X Environment
Identification d’un biomarqueur
IgE
Eosinophile
FeNO
Périostine…Propositions de phénotypes « théoriques »
Th2/nonTH2 et de l’âge de survenue
(Wenzel, Nat Med 2012)Phénotype (idéal)
Une définition plus globale est nécessaire, qui requiert:
1) Histoire naturelle commune et précise
2) Caractéristiques cliniques similaires
3) Caractéristiques physiopathologiques similaires
4) Pathobiologie commune (biomarqueur)
5) Génétique commune
6) Prédiction de la réponse à des thérapeutiques spécifiques
Malgré les efforts actuels pour décrire de tels phénotypes
Aucun n’est « complet », quelque soit la stratégie utilisée
(Wenzel, Nat Med 2012)Phénotype inflammatoire (exemple 1)
Asthme allergique + biomarqueur
Traitement spécifique
Reduction
des exacerbations
- 38,3%
pPhénotype inflammatoire (exemple 2) Asthme + biomarqueur Traitement spécifique Ac anti-IL-5 (mépolizumab) (Haldar NEJM 2009; Nair NEJM 2009)
Analyses en clusters
(Haldar, AJRCCM 2008) UK
2 cohortes d’asthmatiques adultes
6 caractéristiques clinico-biologiques
(age de début, intensité des symptômes, atopie, inflammation bronchique, IMC, sexe)
5 clusters
(grouper des variables qui ont du sens cliniquement)
Biais de sélection des variables (fonction, marqueur inflammatoire…)
Identifier des Phénotypes
Aide à la gestion des asthmatiques
(Haldar, AJRCCM 2008)USA
population d’asthme « enrichie en asthme sévère (SARP)
5 clusters d’asthmatiques (VEMS et âge de début de l’asthme)
(Moore, AJRCCM 2010) 34 variables analysées dans les clusters
(Moore, AJRCCM 2010) Cluster 5
Asthme sévère
F (> 60%)
Cluster 1
Début tardif
Asthme atopique
Atopie (66%)
Début précoce
Maladie ancienne
Fn pulmonaire normale
Fonction respiratoire la
Traitement de Fond < 2
plus dégradée
Utilisation minimale des
> 3 traitements de fond
urgences
CO fréquente
ICU 40%
1 Début précoce,
Cluster 2 bénin, atopique, FR normale (n=110) Cluster 4
Asthme atopique Asthme sévère, F =M
2 Début précoce,
Début précoce atopique, haut Cluster
niveau de 3
traitement, bien contrôlé (n=321)(>80%)
Femme âgée et obèse Atopique
Fn pulmonaire préservée Début enfance (>70%)
Traitement de fond > 3 Asthme à début tardif
3 Début tardif, femmes plus âgées, obèses, non atopiques, FR altérée (n=59)
Maladie ancienne
Utilisation + fréquente des Asthme non atopique
VEMS modérément altéré Fn dégradée, réversibilité chez 40%
4 Asthmeurgences
atopique sévère (n=120) Co fréquente pour > 3 traitement de fond
exacerbations CO fréquente
5 Asthme sévère avec obstruction bronchique sévère fixée (n=116) ICU 40%GINA 2014 1
Consultation « type » de l’asthmatique
Contrôle Compétences du patient Inventaire des traitements
Connaissance maladie Prescrits et utilisés
Auto-surveillance (S et DEP) Observance «réelle»
Connaissance médicaments Technique d’inhalation
ttt symptomatiques vs de fond Gestion «réelle»
Utilisation du plan d’action
Sous traitement, inobservance
OUI CAT en urgence
Tabac, Ag (professionnels), rhinite,
RGO, SAOS
Aspirine, AINS, -bloquant, IEC
Infections chroniques
NON Facteurs psychologiques
Affection systémique, surpoids
Envisager une Erreur diagnostique
désescalade
thérapeutique Considérer Step up
(3 mois)
Organiser et adapter les consultations ultérieuresVous pouvez aussi lire
