LE BILAN LIPIDIQUE EN 2017 - Dyslipidémies Nouvelles recommandations Hypercholestérolémie familiale Nicolas BERNHARD (biologiste médical) ...
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PROACTIFS DU DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE LE BILAN LIPIDIQUE EN 2017 Dyslipidémies Nouvelles recommandations Hypercholestérolémie familiale Nicolas BERNHARD (biologiste médical) FMC Guebwiller, le 27/04/2017 www.biorhin.fr 1
EXPLORATION D’UNE ANOMALIE LIPIDIQUE (EAL) But = mise en évidence anomalies du métabolisme des lipides et de leurs protéines associées (lipoprotéines) => diagnostic DYSLIPIDÉMIES FDR cardiovasculaire Comporte obligatoirement : Aspect du sérum Cholestérol total (CT) Triglycérides (TG) Cholestérol HDL (HDL-C) Cholestérol LDL (LDL-C) B21 (5,67 €) Impératif : à jeun > 12 h www.biorhin.fr
ASPECT DU SÉRUM Normalement limpide à jeun HDL et LDL (10-25 nm, surtout C) : pas d’impact car petite taille VLDL (100 nm, TG) : opalescence Chylomicrons (1000 nm, surtout TG) : lactescence (« crémage ») www.biorhin.fr
CHOLESTÉROL ET TRIGLYCÉRIDES Cholestérol total dosage, paramètre table de SCORE Triglycérides dosage, impact repas +++ (chylomicrons) faible pouvoir athérogène si < 5 g/l HDL-C dosage facteur protecteur (« 1 FDR en moins ») LDL-C calcul si TG ≤ 3,4 g/l formule de Friedwald : LDL-C = CT – HDL-C – TG/5 dosage si TG > 3,4 g/l risque athéromateux +++ www.biorhin.fr
CHOLESTÉROL ET TRIGLYCÉRIDES Bilan « normal » LDL-C < 1,6 g/l HDL-C > 0,4 g/l TG < 1,5 g/l Si au-delà, modification mode de vie www.biorhin.fr
AUTRES EXAMENS Apo A-I Marqueur des HDL Confirmation HDL-C bas (< 0,30 g/l) Apo B (B100) Marqueur des LDL et VLDL Remplace parfois le dosage du LDL-C Apo B/Apo A-I Bon marqueur risque CV Valeurs de référence ? Lp(a) Liaison à Apo B FDR indépendant (pouvoir athérogène +++) Lipoprotéinogramme Séparation différentes fractions lipoprotéiques par électrophorèse Aide l’interprétation pour cas complexes www.biorhin.fr
ANCIENNES RECOMMANDATIONS (2005) Publication AFSSAPS 2005 Valeur cible LDL-C en fonction nombre FDRCV Diabète, tabagisme, HTA, HDL-C < 0,4 g/l, etc… => +1 HDL-C > 0,6 g/l => -1 Cibles LDL-C Pas de FDR < 2,2 g/l 1 FDR < 1,9 2 FDR < 1,6 >2 FDR < 1,3 Haut risque/prévention secondaire < 1,0 Valeurs trop « permissives », pas de hiérarchisation des FDRCV Recommandations européennes et américaines plus drastiques et en fonction RCV global www.biorhin.fr
NOUVELLES RECOMMANDATIONS EN 2017 Publication HAS en février 2017 « Principales dyslipidémies : stratégies de prise en charge » Fiche Mémo Synthèse Fiche Mémo Rapport Élaboration Basées sur recommandations européennes Evaluation RCV global (hiérarchisation) Valeurs-cible plus basses Seuils d’intervention thérapeutiques = objectifs thérapeutiques www.biorhin.fr
QUAND FAIRE UNE EAL ? Évaluation RCV Chez tous les H > 40 ans et F > 50 ans Contraception oestro-progestative Risque cardio-vasculaire (RCV) MCV, diabète, HTA, tabagisme, obésité, IRC, ATCD familiaux… MAI ou maladie inflammatoire chronique Fréquence 1x tous les 5 ans si normal et si absence FDR Contrôler si apparition FDRCV, prise de poids, changement de mode de vie, nouveaux traitements, etc… Suivi si traitement dyslipidémie Diagnostic Hypercholestérolémie isolée ou mixte Hypertriglycéridémie www.biorhin.fr
EVALUATION DU RCV Adulte 40-65 ans Table de SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation) www.escardio.org (ESC, société européenne de cardiologie) risque de mortalité CV (%) à 10 ans, en fonction du sexe, de l’âge (40-65 ans), du statut tabagique, de la PAS et du CT France = pays à bas RCV Diabète IRC HTA ≥ 180/110 mmHg MCV (prévention secondaire) www.biorhin.fr
EVALUATION DU RCV Sujet jeune SCORE risque relatif FDRCV Sujet âgé Pas d’outil évalué (< 80 ans => TTT comme 40-65 ans) Évaluation RCV, comorbidités Évaluation bénéfice/risque TTT www.biorhin.fr
EVALUATION DU RCV Faible Modéré Elevé Très élevé www.biorhin.fr
OBJECTIFS ET STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE Seuils d’intervention thérapeutiques = objectifs thérapeutiques RCV élevé ou très élevé (prévention 2nd) : traitement d’emblée RCV faible ou modéré : modification mode de vie SAUF si hypercholestérolémie familiale www.biorhin.fr
MODIFICATION DU MODE DE VIE Alimentation adaptée Réduction RCV (régime méditerranéen, fruits/légumes, poisson, huiles insaturées, polyphénols, ↘ sel, arrêt tabac…) Amélioration profil lipidique (↘ acides gras saturés, acides gras trans, ↗ acides gras insaturés Ω-3,6,9, fibres…) Pas de restriction si > 80 ans (risque dénutrition) Activité physique 30 min/j 150 min/sem modérée ou 75 min/sem intense www.biorhin.fr
TRAITEMENT Traitement cause si secondaire Statines = référence Choix molécule et posologie fonction niveau RCV, LDL-C départ et objectif visé Si objectif non atteint 1) ↗ poso ou choix autre statine 2) + ézétimibe (ou cholestyramine) 3) Ac anti-PCSK9 (évolocumab et alirocumab) : cf. étude FOURIER (2017) www.biorhin.fr
SUIVI DU TRAITEMENT Tolérance aux statines Atteintes hépatiques et musculaires ALAT avant, 8 semaines après début, 1x/an si normale CPK Avant TTT si myalgies, IRC, hypothyroïdie, éthylisme, > 70 ans, ATCD personnels ou familiaux de maladie musculaire Pendant TTT si apparition myalgies, > 70 ans, association avec fibrates, IRC, insuffisance hépatique Risque apparition diabète Glycémie, HbA1c www.biorhin.fr
SUIVI DU TRAITEMENT Bilan lipidique 1er contrôle Après démarrage ou modification TTT RCV faible et modéré : 12-24 semaines RCV élevé et très élevé : 8-12 semaines Ensuite 1x/an Implication du patient (mode de vie, compliance, écoute du praticien) « démarche d’éducation thérapeutique » www.biorhin.fr
HYPERTRIGLYCÉRIDÉMIE ISOLÉE ET DYSLIPIDÉMIE MIXTE Définition : TG ≥ 1,5 g/l (risque pancréatite si ≥ 5 g/l) www.biorhin.fr
HYPERTRIGLYCÉRIDÉMIE ISOLÉE ET DYSLIPIDÉMIE MIXTE TG < 5 g/l isolés et RCV faible ou modéré : PAS de traitement TG < 5 g/l et LDL-C ↗ : statines TG ≥ 5 g/l isolés ou < 5 g/l + RCV : fibrates Autres cas : fibrates + statines le plus souvent Influence du mode de vie (obésité, alcool, glucides…) www.biorhin.fr
HYPERCHOLESTÉROLÉMIE FAMILIALE Hypercholestérolémie familiale autosomique dominante (forme hétérozygote : prévalence 1/500 en France) LDL-C > 2,2 g/l (1,9-4) chez le sujet jeune (variabilité +++) Table SCORE pas adapté car risque = élevé depuis la naissance Souvent méconnue www.biorhin.fr
HYPERCHOLESTÉROLÉMIE FAMILIALE Quand y penser ? LDL-C ≥ 1,9 g/l adulte jeune ou ≥ 1,6 g/l enfant Parents atteints Dépôts extravasculaires de cholestérol (arcs cornéens, xanthomes tendineux +++) ATCD perso. ou fam. d’AVC ou d’IDM précoces www.biorhin.fr
HYPERCHOLESTÉROLÉMIE FAMILIALE Diagnostic Score selon Dutch Lipid Clinic Network (≥ 5) https://www.fhscore.eu Analyses génétiques (via CH) Recherche mutations gènes LDLR, ApoB, PCSK9, ApoE Dépistage familial en cascade Traitement Idem hypercholestérolémie classique (statines…) < 20 ans : objectif = LDL-C < 1,3 g/l > 20 ans : cat. RCV « très élevé », objectif = LDL-C < 0,7 g/l www.biorhin.fr
BIBLIOGRAPHIE Principes de prise en charge des dyslipidémies de l’adulte en 2016, P. Moulin, B. Vergès, MCED vol 80 Janvier-Février 2016, www.mced.fr Le bilan lipidique en 2016, D. Bonnefont-Rousselot, Feuillets de Biologie n°330 mai 2016 Hypercholestérolémie pure et hyperlipidémie mixte : prise en charge – note de cadrage HAS juin 2015, Feuillets de Biologie n°333 novembre 2016 Principales dyslipidémies : stratégies de prise en charge, HAS février 2017, http://www.has-sante.fr Un point sur le traitement des dyslipidémies en prévention cardiovasculaire, V. Canac, 05/03/2017, www.jim.fr Lower is (vraiment) better, 17/03/2017, www.jim.fr www.biorhin.fr
PROACTIFS DU DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DIAGNOSTIC DE LA MALADIE DE LYME Pierre-Adrien Bihl Biologiste médical FMC Guebwiller, le 27/04/2017 www.biorhin.fr
Maladie de Lyme : définitions Maladie vectorielle (tiques) causée par Borrelia burgdorferi sensu lato (= complexe de plusieurs espèces) Exposition à piqûre de tique (ou sérologie positive) + signes cliniques concordants 3 stades Primaire infection focale cutanée avec un stade primo-secondaire de diffusion systémique de la Borrelia Secondaire infection tissulaire focalisée (unique ou multiple) Tertiaire manifestation(s) focalisée(s) rôle de la bactérie et de phénomènes inflammatoires et/ou dysimmunitaires www.biorhin.fr
Recommandations pour le diagnostic biologique Formes cliniques Indications et résultats des examens essentiels au Examens optionnels diagnostic Érythème migrant AUCUN examen AUCUN Neuro-borréliose - Réaction cellulaire lymphocytaire dans le LCR et/ou - Culture et PCR du LCR précoce hyperprotéinorachie - Séroconversion ou ascension du titre sérique des IgG - Sérologie positive dans le LCR, parfois retardée dans le sang - Synthèse intrathécale d’IgG spécifiques Lymphocytome - Aspect histologique du lymphocytome Culture et PCR borrélien - Sérologie positive (sang) du prélèvement cutané Atteinte cardiaque - Sérologie positive (sang) Sur avis spécialisé www.biorhin.fr
Recommandations pour le diagnostic biologique Formes cliniques Indications et résultats des examens Examens optionnels essentiels au diagnostic Arthrite -Sérologie positive dans le sang à titre Culture et PCR sur liquide et/ou habituellement élevé (IgG) tissu synovial -Liquide articulaire inflammatoire Neuro-borréliose -Synthèse intrathécale d’IgG spécifiques Culture et PCR du LCR chronique Acrodermatite -Aspect histologique évocateur Culture et PCR du prélèvement chronique atrophiante -Sérologie positive à titre élevé (IgG) cutané Formes oculaires -Sérologie positive Sur avis spécialisé -Confirmation par avis spécialisé www.biorhin.fr
Sérologie inutiles Sujets asymptomatiques Dépistage systématique des sujets exposés Piqûre de tique sans manifestation clinique Érythème migrant typique Contrôle sérologique systématique des patients traités www.biorhin.fr
Techniques diagnostiques Bactériologie classique Techniques directes Biologie moléculaire Techniques indirectes Sérologie de dépistage Sérologie de confirmation www.biorhin.fr
Cinétique des anticorps www.biorhin.fr
Sérologie de dépistage ELISA 3ème génération (= antigènes recombinants) Test quantitatif, IgG et IgM (plutôt qu’Ac totaux…) Toutes les espèces du complexe B. burgdorferi s.l. prise en comptes (aussi B. garinii, afzelli…) Sensibilité dépend du stage : 20-70% au stade primaire > 80% au stade secondaire ≈ 100% au stade tertiaire Spécificité insuffisante si IgG > seuil positivité, faire test de confirmation www.biorhin.fr
Sérologie de confirmation Western-Blot = ImmunoBlot = Immuno-empreinte Test qualitatif, uniquement IgG Confirmation du caractère anti-Borrelia des Ac Meilleure spécificité que test ELISA Pas meilleure sensibilité… Aucun intérêt à faire si ELISA négatif !! Positif si présence d’au moins 2 bandes (kit utilisé chez Biorhin actuellement) Ne permet pas de différencier une infection asymptomatique, d’une maladie ou d’une cicatrice sérologique ! www.biorhin.fr
Intérêt des IgM Apparition plus précoce que IgG (mais pas toujours détectée) Réactions croisées possibles (EBV, CMV… ou maladies auto-immunes) Test de confirmation IgM pas + spécifique / dépistage Pas de Western-Blot IgM Présence ne signifie pas forcément infection active !
Cas clinique (1) www.biorhin.fr
Cas clinique (2) www.biorhin.fr
Cas clinique (3) CONCLUSION www.biorhin.fr
Cas clinique (4) www.biorhin.fr
Plan national de lutte contre la maladie de Lyme 5 axes stratégiques et 15 actions Axe 1 : Améliorer la surveillance vectorielle et les mesures de lutte contre les tiques Axe 2 : Renforcer la surveillance et la prévention des maladies transmissibles par les tiques Axe 3 : Améliorer et uniformiser la prise en charge des malades Axe 4 : Améliorer les tests diagnostiques Axe 5 : Mobiliser la recherche sur les maladies transmissibles par les tiques www.biorhin.fr
Plan national de lutte contre la maladie de Lyme (2) Axe 4 : Améliorer les tests diagnostiques « l’ANSM et le CNR poursuivront l’évaluation de la performance des kits déjà disponibles sur le marché ainsi que l’évaluation de la bonne interprétation des résultats par les laboratoires de biologie médicale. » www.biorhin.fr
Conclusion Eviter les sérologies inutiles (EM, contrôle, « dépistage »…) Pas d’intérêt à faire le WB si Elisa négatif Sérologie positive ne signifie pas maladie ! 95% piqures de tiques infectantes feront séroconversion sans signes cliniques Seules 5% piqures de tiques infectantes feront une infection active… Anticorps ne sont pas protecteurs contre une nouvelle infection… www.biorhin.fr
Bibliographie Conférence de consensus de la SPILF, 2006 Site du Centre National de Référence (CHU Strasbourg) Plan National « Lyme » Rapport du HCSP (2014) www.biorhin.fr
PROACTIFS DU DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE SENSIBILITÉ AU GLUTEN NON CŒLIAQUE (SGNC) Etat des lieux Physio-pathologie Perspectives Nicolas BERNHARD (biologiste médical) FMC Guebwiller, le 27/04/2017 www.biorhin.fr 43
COMPOSITION DES FARINES PANIFIABLES 70-75 % d’amidon 10-15 % de protéines Protéines solubles : albumines, globulines (15-20 %) Protéines insolubles = gluten (80-85 %) Gluténines (40-50 %) Gliadines (30-40 %) Élasticité pâte, masticabilité pain blé, seigle, orge (+ avoine ?) www.biorhin.fr
AFFECTIONS LIÉES AU GLUTEN www.biorhin.fr
MALADIE CŒLIAQUE Intolérance « vraie » au gluten Maladie auto-immune Prévalence : 1 % en France HLA-DQ2 ou DQ8 Diagnostic Anapath +++ (effacement villosités intestinales) Biologique (IgA anti-TGT) www.biorhin.fr
SENSIBILITÉ AU GLUTEN NON CŒLIAQUE Définition « syndrome caractérisé par l’apparition de symptômes digestifs et extra- digestifs suite à l’ingestion d’aliments contenant du gluten chez des sujets ne souffrant ni de maladie cœliaque ni d’allergie au blé » « sensibilité au gluten » « sensibilité au gluten non cœliaque » « sensibilité au blé non cœliaque » www.biorhin.fr
SENSIBILITÉ AU GLUTEN NON CŒLIAQUE Historique Première description en 1978, « à la mode » depuis 2010 Plusieurs réunions de groupes d’experts (2011, 2012, 2014….) Mécanisme Ni maladie cœliaque (MC) ni allergie au blé (AB) Proche du syndrome du colon irritable (SCI) « Allergie » alimentaire non médiée par les IgE www.biorhin.fr
EPIDÉMIOLOGIE Prévalence non connue : estimation 0,5-13 % population occidentale Surtout chez jeunes et adultes âge moyen Surtout chez femmes Pas de complications majeures type lymphomes intestinaux, MAI… (≠ MC) Mais 50 % malades sont de type HLA-DQ2 ou DQ8 www.biorhin.fr
MANIFESTATIONS CLINIQUES DIGESTIVES Apparition rapide après ingestion de gluten, disparition après retrait de l’alimentation Proches du SCI : douleurs abdominales, ballonnements, troubles du transit (diarrhées ou constipation)… Confirmation maladie par étude en double aveugle (Biesiekierski, 2011) www.biorhin.fr
MANIFESTATIONS CLINIQUES EXTRA-DIGESTIVES Controversées, pas de preuves à ce jour Diverses Douleurs articulaires, musculaires, eczéma, rash, anémie… Neurologiques et psychiatriques Maux de tête, pertes de mémoire (« foggy mind »), ataxie, schizophrénie, autisme, dépression, anxiété, neuropathie... Mécanisme évoqué : passage des peptides vers système nerveux ou système endogène des opiacés www.biorhin.fr
PHYSIOPATHOLOGIE Mal connue Trouble de la perméabilité intestinale (augmentation ou diminution ?) Rôle du microbiote Rôle réponse immunitaire innée (vs adaptative dans la MC) www.biorhin.fr
PHYSIOPATHOLOGIE Responsabilité autres composants de la farine Inhibiteurs de l’amylase trypsine (ATI) « pesticides naturels » forte stimulation réponse immunitaire innée (chez tout le monde) Responsable de l’asthme du boulanger Glucides FODMAPs Fermentable Oligosaccharide, Disaccharide, Monosaccharide and Polyols fructanes, galactanes, lactose, fructose… Interaction avec le microbiote ? Agglutinines de germe de blé Lésions épithéliales à faible dose in vitro www.biorhin.fr
DIAGNOSTIC Souvent auto-diagnostic pour les malades et diagnostic d’exclusion pour les médecins Exclusion MC et AB Clinique apparition/disparition des symptômes selon conso gluten (attention à l’effet nacebo) Anapath Biopsie duodénale = normale (parfois légère infiltration lymphocytaire) Biologique Pas d’examen spécifique à ce jour Absence d’IgA anti-TGT et d’IgE anti-blé Présence d’IgG anti-gliadines dans 50 % des cas www.biorhin.fr
DIAGNOSTIC POSITIF Protocole de Salerne (Carroccio, 2017) Test en double aveugle de provocation par voie orale en double aveugle 1 semaine sous placebo, 1 semaine sous gluten (8 g/j) 80 % des suspicions de SGNC non confirmées 40 % d’aggravation des symptômes sous placebo Limites Dose gluten assez faible vs consommation « normale » (10-15 g/j) FODMAPs dans placebo (amidon de maïs) www.biorhin.fr
TRAITEMENT Régime sans gluten Souvent traces tolérées (≠ MC) Régime sans gluten sans conséquence nutritionnelle (€€€) www.biorhin.fr
BIBLIOGRAPHIE La sensibilité au gluten non maladie cœliaque. Où en sommes-nous en 2016 ?, P. Molkhou, Rev Fr Allergol, octobre 2016 Des intolérances au gluten qui n’en sont pas ?, S. Coito, 22/03/2017, www.jim.fr www.biorhin.fr
PROACTIFS DU DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE ANTIBIORÉSISTANCE Pierre-Adrien Bihl Biologiste médical FMC Guebwiller, le 27/04/2017 www.biorhin.fr
Définition Notion de couple « antibiotique-bactérie » Une bactérie est considérée comme résistante quand elle tolère des concentrations très supérieures à celles que l'on peut obtenir in vivo Classification en Sensible, Intermédiaire & Résistante Résistance naturelle VS Résistance acquise Résistance naturelle : toutes les bactéries de l’espèce sont R à cet ATB Résistance acquise : seulement certaines souches souches résistantes www.biorhin.fr
Mécanismes de résistance (1) Inactivation enzymatique Réduction de l'accumulation intracellulaire de l'antibiotique Modification de la cible de l'antibiotique Shunt d’une voie métabolique www.biorhin.fr
Mécanismes de résistance (2) Inactivation enzymatique bêtalactamines et bêtalactamases aminoside et acétylases, phosphorylases Modification de la cible de l'antibiotique métylation d'une adenine dans l'ARN de la sous-unité 23S du ribosome macrolides - lincosamides - streptogramines penicilline binding-protein protein nécessaire à la synthèse de la paroi quinolones: gyrase ou topoisomerase altérée et absence de fixation Shunt de voies métaboliques TMP / sulfates www.biorhin.fr
Mécanismes de résistance (3) Diminution de la perméabilité et mécanisme d'efflux Entrée certains ATB peuvent pénétrer dans la bactérie par la voie des porines (canaux de la membrane externe) modification ou absence de synthèse des porines Sortie pompes à efflux (peu spécifiques) surexpression ex: tétracyclines, quinolones, chloramphenicol www.biorhin.fr
Mécanismes de résistance (4) www.biorhin.fr 63
Supports génétiques de la résistance Chromosomique ou sur « éléments mobiles » (plasmides +++) Chromosomique : Mutation sur l’ADN « Transmission verticale » Plasmidique : acquisition d’un élément mobile exogène porteur de gènes de résistance « Transmission horizontale » www.biorhin.fr
Résistance chromosomique (mutation) Mutation ponctuelle Processus rare, spontané (
Résistance par acquisition d’éléments mobiles Résistance portée par un élément mobile ( = ADN extra chromosomique) : plasmides, transposons ou intégrons Essentiellement chez les entérobactéries Résistance multiple Transmission horizontale Instable et réversible www.biorhin.fr 66
Sélection des résistances Possibilité de co-sélection de résistances : Un plasmide peut porter plusieurs gènes de résistance et l’un des antibiotique concerné peut à lui seul, assurer la sélection de l’ensemble des gènes de résistance www.biorhin.fr
Conséquences de l’acquisition de résistance Rarement positives (sauf en présence d'antibiotique) Désavantage en terme de croissance La présence d'un plasmide impose un coût à la bactérie ++ Possibilité d’élimination de ce plasmide en l’absence de sélection = Caractère réversible de la résistance horizontale www.biorhin.fr
Evolution des résistances Surveillance, usage raisonné des ATB Emergence rapide !! www.biorhin.fr
Bactéries multi-résistances (BMR) Définition : SARM : S. aureus Résistant à la Méticilline E-BLSE : Entérobactérie porteuse de BLSE ERG : entérocoque résistant aux glycopeptides EPC : Entérobactérie Porteuse de Carbapénèmase ABRI : Acinetobacter baumannii Résistant à l’Imipénème PSDP : Pneumocoque de Sensibilité Diminuée à la Pénicilline Risque épidémique ++ Précautions d’hygiène complémentaires en cas d’isolement www.biorhin.fr
Plan inter-ministériel (novembre 2016)
Approche « One Health » = « Une seule santé » « Santé humaine et santé animale sont interdépendantes et liées à la santé des écosystèmes dans lesquelles elles existent » Développée dans les années 2000 Portée par OMS depuis 2015 et recommande à tous les membres de la mettre en place ( plan inter-ministériel) Lutte contre antibiorésistance comme axe prioritaire www.biorhin.fr
Conclusion Antibiorésistance suit l’utilisation des antibiotiques Préoccupation majeure car risque situations d’échec thérapeutique Agir au niveau de l’ensemble des leviers : Usage raisonné des antibiotiques +++ Prévention de diffusion des résistances www.biorhin.fr
Bibliographie Programme inter-ministériel Approche « One Health » OMS (anglais) BMR : CCLIN Est Infectiologie.com Antibioclic.com www.biorhin.fr
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