Contribution du Canada concernant la persistance du VIH : Jean-Pierre Routy M.D.
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Contribution du Canada concernant
la persistance du VIH :
Identifier les cellules CD4 infectées pour
développer une thérapie ciblée intelligente
Jean-Pierre Routy M.D.
Centre universitaire
de santé McGill
Équipe Cancure
Melbourne, juillet 2014
Les hauts et les bas de la recherche
d’un remède contre le VIH
Réservoir de VIH : un obstacle à l’éradication
Réservoir :
95 % dans
les CD4
Pyroptose
Macrophages au travail?
Un réservoir latent de VIH-1 apte à la réplication persiste
Finzi et al. Cells 1997 Palmer et al. J Internal
dans les cellules T CD4+ mémoires, pendant le TAR Medicine 2011
Concept actuel de la persistance du
VIH et stratégie d’éradication
• Réservoir de VIH : Stratégie Tuer cellules
– Cellules infectées permettant la persistance
du VIH apte à la réplication chez des patients Frank
suivant un TAR Macfarlane
Burnet
– La taille dépend de la qualité du contrôle immunitaire
• Compartiment anatomique :
Stratégie TAR amélioré
– Concentration sous-optimale de médicament dans
certains compartiments ou organes, permettant une
faible réplication virale, à un seuil inférieur au
développement d’une résistance aux
médicaments
Moins d’activation = réservoir réduit
Jenabian, Routy et al. Innate response in Primary HIV infection
Poster AIDS 2014
Composer avec 2 écoles de pensée
Seulement une CD4 infectée par 100 000
95% du cellules
réservoir se
trouve dans les
cellules CD4 T
Leucophérèse
Compartiment Persistance
anatomique cellulaire
Réplication ou Vieilles CD4 mémoires
production virale
Activation immunitaire :
tube digestif, coïnfections
Réservoirs anatomiques :
pénétration limitée du TAR,
comparativement au sang
Concentration sous-optimale de médicaments dans
certains compartiments ou organes, permettant une
faible réplication virale et conduisant à la réinfection Svicher et al. Curr HIV/AIDS rep, 2014
des cellules T CD4
Marqueurs limités pour identifier
quelles CD4 sont infectées
chez les patients suivant un TAR
7
Principaux objectifs
• Vu l’absence de virus à la surface de la CD4 en
TAR, nous devons :
– Identifier des sous-types de CD4 mémoires, de
préférence infectées par le VIH
– Déterminer des marqueurs de surface associés aux
cellules CD4 T infectées
– Développer un anticorps ou une toxine pour le
marqueur de surface le mieux identifié, à utiliser
comme thérapie intelligente ciblée :
• Tuer les cellules infectées et préserver les bonnes
Prévoir quelles CD4 sont infectées
Marqueurs pour identifier les cellules T CD4
infectées par le VIH :
des 12 marqueurs étudiés,
3 sont associés à des cellules infectées
Fromentin, Deeks, Routy, Lewin, Sekaly and Chomont
Exposé : Towards HIV cure 2014 et affiche, SIDA 2014Principaux défis
• Pour éliminer les cellules infectées : thérapie ciblée
– Anticorps contre PD-1, TIGIT
– Vaccin(s) thérapeutique(s)
– Pour réveiller le virus en latence
• La pénétration des médicaments demeure
problématique :
– Meilleur régime : intégrase?
– TAF : le promédicament du ténofovir pénètre mieux dans
les CD4
– GSK 744 : inhibiteur de l’intégrase à action prolongée
• Pour réduire l’activation immunitaire : IL-21, IL-7Principales
leçons apprises
• Capacité de collaborer avec des scientifiques et
des cliniciens de l’Australie, des États-Unis et du
Canada
• Le VIH infecte de préférence certains sous-types
de CD4 mémoires, mais sa présence peut être
trahie par l’expression rehaussée des marqueurs
cellulaires :
– PD-1, LAG-3, TIGIT
• Des cytokines comme IL-21 et IL-7 peuvent
rétablir partiellement l’intégrité du tube digestif,
réduisant l’activation immunitaireOrientations futures
• Ajuster les cellules CD4 infectées présentant une
expression TIGIT rehaussée en combinaison avec :
– Marqueurs d’origine digestive :
CCR6, α4β7
– Marqueurs de ganglion lymphatique :
CD62L, CCR7
• Combiner 2 or 3 marqueurs cellulaires
immunitaires
• Tester l’activité en laboratoire et à l’aide de
modèles sur petits
animauxPrincipal Applicant Affiliation Éric Cohen, PhD Institut de Recherches Cliniques de Montréal (IRCM) / Université de Montréal Petronela Ancuta, PhD Centre de Recherche, Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CR-CHUM) / Université de Montréal Jonathan Angel, MD Ottawa Hospital Research Institute (OHRI) / University of Ottawa Jérôme Estaquier, PhD Centre Hospitalier de l'Université Laval (CHUL), Québec / Université Laval, Québec Keith Fowke, PhD University of Manitoba Andrew Mouland, PhD Lady Davis Institute for Medical Research (LDI) / McGill University Mario Ostrowski, MD University of Toronto Jean-Pierre Routy, MD McGill University Health Centre (MUHC) / McGill University Michel Tremblay, PhD Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Québec / Université Laval, Québec Coordination CanCURE RCEV Sébastien Sabbagh Jacquie Sas, Kevin Pendergraft
CanCURE co-Applicant Affiliation Brendan Bell, PhD Université de Sherbrooke John Bell, PhD University of Ottawa Reina Bendayan, PhD University of Toronto Mark Brockman, PhD Simon Fraser University Zabrina Brumme, PhD Simon Fraser University Cheolho Cheong, PhD Institut de Recherches Cliniques de Montréal (IRCM) Alan Cochrane, PhD University of Toronto Anne Gatignol, PhD Lady Davis Institute for biomedical research (LDI) / McGill University Élie Haddad, MD, PhD Ste-Justine Hospital Research Center / Université de Montréal Daniel Kaufmann, MD Centre de recherche, Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CR-CHUM) / Université de Montréal Rupert Kaul, MD, PhD University of Toronto Ashok Kumar, PhD University of Ottawa Marc-André Langlois, PhD University of Ottawa Art Poon, PhD British Columbia Centre for Excellence in HIV/AIDS / University of British Columbia Christopher Power, MD University of Alberta Mark Wainberg, PhD Lady Davis Institute for biomedical research (LDI) / McGill University Juan Carlos Zúñiga-Pflücker, PhD University of Toronto Coordination CanCURE RCEV Sébastien Sabbagh Jacquie Sas, Kevin Pendergraft
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