Efficacité de l'INFLIXIMAB en relais de l'ADALIMUMAB dans la maladie de Crohn de l'enfant : une étude rétrospective et multicentrique du GETAID ...
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PROTOCOLE DE RECHERCHE RETROSPECTIVE N’IMPLIQUANT PAS LA
PERSONNE HUMAINE
Efficacité de l’INFLIXIMAB en relais de
l’ADALIMUMAB dans la maladie de Crohn de
l’enfant : une étude rétrospective et multicentrique
du GETAID pédiatrique
Version n° 1-0 du 21/03/2021
Investigateur coordonnateur : Dr Bénédicte Pigneur, MCU-PH
Responsable scientifique : Dr Bénédicte Pigneur, MCU-PH
Méthodologiste : Dr Aurélie Bourmaud, MCU-PH URC Robert Debré
1 / 11Table des matières
Résumé ................................................................................................................................... 3
1. Justification scientifique de la recherche .......................................................................... 4
1.1. Etat actuel des connaissances relatives au domaine concerné ................................ 4
1.2. Description de la population à étudier et justification de son choix ........................... 5
1.3. Description du ou des éléments sur lesquels porte la recherche .............................. 5
1.4. Justification de la durée de la recherche ................................................................... 5
2. Objectifs ............................................................................................................................ 6
2.1. Objectif principal ........................................................................................................ 6
2.2. Objectifs secondaires ................................................................................................ 6
3. Méthode et population ...................................................................................................... 6
3.1. Population étudiée ..................................................................................................... 6
3.1.1. Recrutement de la population ............................................................................ 6
3.1.2. Critères d’éligibilité (critères d’inclusion et de non-inclusion) ............................. 6
3.2. Critères d’évaluation .................................................................................................. 7
3.2.1. Critère d’évaluation principal .............................................................................. 7
3.2.2. Critères d’évaluation secondaires ...................................................................... 7
3.3. Déroulement de la recherche .................................................................................... 7
3.3.1. Suivi de la population ......................................................................................... 7
3.4. Durée de la recherche ............................................................................................... 7
4. Aspects statistiques .......................................................................................................... 7
5. Gestion des données ........................................................................................................ 8
5.1. Modalité de recueil de données ................................................................................ 8
6. Aspects éthiques et légaux ............................................................................................... 8
6.1. Modalités d’information des sujets ............................................................................ 8
6.2. Demande d’avis au Comité d’Evaluation de l’Ethique ............................................... 8
6.3. Traitement des données à caractère personnel ........................................................ 8
6.4. Rapport final de la recherche .................................................................................... 8
7. Bibliographie ..................................................................................................................... 8
8. Annexes .......................................................................................................................... 10
9. Liste des investigateurs .................................................................................................. 11
2 / 11Résumé
Titre Efficacité de l’Infliximab en relais de l’Adalimumab dans la
maladie de Crohn de l’enfant : une étude rétrospective et
multicentrique du GETAID pédiatrique
Investigateur Dr Bénédicte Pigneur, MCU-PH, benedicte.pigneur@aphp.fr
coordonnateur 01 44 49 44 83
Nombre d’équipes 11
associées à l’étude
Contexte de l’étude Etudier l’efficacité d’un traitement par Infliximab en relais de
l’Adalimumab dans la prise en charge thérapeutique de la
maladie de Crohn de l’enfant.
Méthodologie Etude rétrospective multicentrique au sein des centres du
GETAID pédiatrique
Type d’étude Etude rétrospective de cohorte
Objectif Objectif principal : évaluer l’efficacité de l’Infliximab en relais
de l’Adalimumab dans le traitement de fond de la maladie de
Crohn chez l’enfant.
Objectif secondaire : chercher si des facteurs de sévérité
permettent d’expliquer l’échec du relais de l’Adalimumab par
l’Infliximab
Population d’étude Critères d’inclusion :
- Patients âgés de moins de 18 ans
- Atteints de maladie de Crohn depuis plus de 3 mois
- Patients ayant reçu de l’Adalimumab pendant plus de
1 an avec échec ou arrêt de traitement et un relais par
Infliximab
- Patients suivis dans un centre du GETAID pédiatrique
en France
- Etre bénéficiaire d’un régime de protection sociale ou
ayant droit (hors AME)
- Avoir un formulaire de non-opposition signé par les 2
parents ou par la (ou les) personne(s) détenant
l’autorité parentale.
Critères de non-inclusion :
- Avoir reçu une biothérapie autre que l’Infliximab en
relais de l’Adalimumab
- Patient présentant une colite indéterminée ou une
recto-colite hémorragique
- Patient non bénéficiaire d’un régime de protection
sociale
- Opposition des parents
Nombre de centres 11
Nombre de sujets prévu 31
Analyse statistique Comparaison des critères cliniques (score de la maladie) et
biologiques (CRP, Hémoglobine, VS, calprotectine), entre M0
(début du traitement par Infliximab) et M6 et M12
Calendrier de la Période d’inclusion : Du 01/04/2019 au 01/11/2020
recherche Durée de suivi pour chaque patient : NA, données
rétrospectives
Durée de recueil des données : 2 ans
Durée d’analyse : 6 mois
Durée totale de la recherche : 2 ans et 6 mois
3 / 111. Justification scientifique de la recherche
1.1. Etat actuel des connaissances relatives au domaine concerné
La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI) évoluant
par poussées entrecoupées de rémission. Elle est caractérisée par une inflammation qui peut
toucher tout le tube digestif, de la bouche jusqu’à l’anus. Elle débute le plus souvent chez
l’adulte jeune mais 15 à 20% des cas de maladie de Crohn surviennent avant l’âge de 18 ans.
Son incidence augmente dans les pays développés depuis quelques années avec une
incidence croissante en pédiatrie (1–5).
La MC pédiatrique présente un phénotype plus sévère que chez l’adulte (5,6) avec une
évolution marquée par une extension plus précoce et importante des lésions et la survenue
de complications. Il est donc nécessaire d’adapter au mieux la prise en charge thérapeutique
afin de limiter les complications (risque de sténose et de fistule) et le retentissement sur la
croissance staturo-pondérale.
L’arrivée des biothérapies dans l’arsenal thérapeutique a permis une amélioration de la prise
en charge des patients. Les anticorps anti-TNFα ont démontré une très grande efficacité dans
l’induction et le maintien de la rémission de la MC chez l’adulte et chez l’enfant (2,7–10).
L’Infliximab et l’Adalimumab ont tous les deux prouvé leur efficacité dans le traitement de la
MC pédiatrique (9–12). Ils peuvent tous les deux être utilisés en première intention pour induire
et maintenir la rémission chez ces patients.
Malgré l’efficacité importante des anti-TNF α, certains enfants atteints de maladie de Crohn ne
parviennent pas à rester en rémission prolongée. La réponse thérapeutique est marquée par
un risque de perte d’efficacité au cours du temps. Par ailleurs, la survenue d’effets indésirables
des anti-TNFα conduit parfois à l’arrêt des traitements. Dans ces circonstances, il est
nécessaire de trouver des alternatives thérapeutiques pour poursuivre la prise en charge de
ces patients mal contrôlés sur le plan clinico-biologique.
D’autres biothérapies ont été développées depuis plusieurs années, et sont utilisées dans le
traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes
présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement
conventionnel par anti-TNF α, ou qui présentent une contre-indication médicale aux anti-TNF
α. Ainsi, l’Ustékinumab et le Vedolizumab, des anticorps monoclonaux dirigés contre les
interleukines 12 et 23 et contre l’intégrine α4β7 respectivement, sont utilisés chez l’adulte en
relais des anti-TNF α.
En France, seuls les anti-TNF α ont l’autorisation d’utilisation pour la prise en charge des
patients atteints de maladie de Crohn modérée à sévère.
4 / 11Classiquement l’Infliximab constitue le traitement de premier choix dans la MC modérée à
sévère de l’enfant en cas d’échec des immunosuppresseurs. Les patients en échec sont
souvent dans un deuxième temps changé pour l’Adalimumab. Actuellement, l’Adalimumab du
fait de son administration sous cutanée à domicile est de plus en plus utilisé en première
intention dans le traitement de la MC pédiatrique.
Les études de switch Infliximab vers l’Adalimumab sont nombreuses tant chez l’adulte que
chez l’enfant.
Mais à notre connaissance aucune donnée n’est disponible en vraie vie concernant l’efficacité
de l’Infliximab en relais d’une première biothérapie par Adalimumab.
Nous avons donc souhaité étudier l’efficacité de l’Infliximab à moyen terme chez un patient en
échec ou intolérant à l’Adalimumab dans une population pédiatrique de maladie de Crohn.
1.2. Description de la population à étudier et justification de son choix
Seront inclus dans l’étude tous les patients âgés de moins de 18 ans, atteints de maladie de
Crohn depuis plus de 3 mois, ayant été traités par Adalimumab avec échec ou arrêt du
traitement, avec un relais par de l’Infliximab. Tous ces patients sont suivis par des médecins
faisant partie du GETAID pédiatrique. Le Groupe d'Etude Thérapeutique des Affections
Inflammatoires du Tube Digestif est une association qui regroupe des centres universitaires
français, et belges, spécialisés dans la prise en charge de la maladie de Crohn et la rectocolite
hémorragique. Son but est de mener des recherches dans ces affections, en particulier dans
le domaine des traitements.
1.3. Description du ou des éléments sur lesquels porte la recherche
La recherche porte sur l’efficacité d’une biothérapie par Infliximab en relais d’une première
ligne de traitement par Adalimumab dans une cohorte d’enfants suivis pour Maladie de Crohn.
Les données seront analysées à 6 et 12 mois du début du traitement par Infliximab afin d’avoir
un recul suffisant sur l’efficacité du traitement. Seront analysés des critères cliniques (score
d’activité de la maladie), biologiques et endoscopiques s’ils sont disponibles.
1.4. Justification de la durée de la recherche
Les données seront analysées à 6 et 12 mois du début du traitement par Infliximab afin d’avoir
un recul suffisant sur l’efficacité du traitement.
L’inclusion des patients se fera de manière rétrospective sur une durée de 1 an.
5 / 112. Objectifs
2.1. Objectif principal
L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité sur la rémission clinique de l’Infliximab en
relais de l’Adalimumab dans le traitement de fond de la maladie de Crohn chez l’enfant.
2.2. Objectifs secondaires
Les objectifs secondaires sont d’évaluer l’efficacité sur la rémission biologique (disparition du
syndrome inflammatoire) et endoscopique de l’Infliximab après échec de l’Adalimumab et de
mettre en évidence des facteurs pronostiques de réponse à cette deuxième ligne de
traitement.
3. Méthode et population
3.1. Population étudiée
3.1.1. Recrutement de la population
Afin d’inclure les patients suivis dans tous les services de gastro-pédiatrie de France, nous
avons fait appel aux médecins membre du GETAID pédiatrique (Groupe d’Etudes
Thérapeutiques des Affections Inflammatoires du Tube Digestif).
Un message standardisé a été adressé à tous les membres du GETAID pédiatrique afin
d’individualiser les patients éligibles. Par la suite un questionnaire détaillé était adressé aux
centres ayant des patients incluables dans cette étude.
3.1.2. Critères d’éligibilité (critères d’inclusion et de non-inclusion)
Critères d’inclusion :
- Patients âgés de moins de 18 ans
- Atteints de maladie de Crohn depuis plus de 3 mois
- Patients ayant reçu de l’Adalimumab pendant plus de 1 an avec échec ou arrêt de
traitement et un relais par Infliximab
- Patients suivis dans un centre du GETAID pédiatrique en France
- Être bénéficiaire d’un régime de protection sociale ou ayant droit (hors AME)
Critères de non-inclusion :
- Avoir reçu une biothérapie autre que l’Infliximab en relais de l’Adalimumab
- Patient présentant une colite indéterminée ou une recto-colite hémorragique
- Patient non bénéficiaire d’un régime de protection sociale
6 / 11- Opposition des parents ou de l’enfant
3.2. Critères d’évaluation
3.2.1. Critère d’évaluation principal
L’évaluation du critère de jugement principal repose sur la détermination de l’activité de la
maladie de Crohn. Nous avons choisi de nous appuyer sur le wPCDAI (weighted PCDAI =
PCDAI pondéré) (13,14), un score d’activité des maladies de Crohn pédiatriques.
3.2.2. Critères d’évaluation secondaires
Les critères d’évaluation secondaires sont l’évaluation de la rémission biologique avec le
dosage de l’albuminémie, de la CRP, de la VS, des leucocytes, de la calprotectine fécale et
l’évaluation de la rémission endoscopique par le calcul du CDEIS.
3.3. Déroulement de la recherche
3.3.1. Suivi de la population
Pour chaque patient inclus, des données ont été recueillies de manière rétrospective et
prospective à l’initiation du traitement par Infliximab puis à 6 et 12 mois de suivi.
3.4. Durée de la recherche
Période d’inclusion : Du 01/04/2019 au 01/11/2020
Durée de suivi pour chaque patient : NA, données rétrospectives
Durée de recueil des données : 2 ans
Durée d’analyse : 6 mois
Durée totale de la recherche : 2 ans et 6 mois
Conservation des données après le projet : 15 ans
4. Aspects statistiques
Seront inclus tous les patients suivis par les centres du GETAID qui satisferont aux critères
d’inclusion. L’étude étant rétrospective il n’est pas nécessaire de faire un calcul d’effectif.
Les données cliniques, biologiques et les scores endoscopiques seront comparées entre M0
(inclusion = date de début de l’Infliximab), M6 et M12.
Les variables qualitatives seront décrites en termes de fréquence et pourcentage.
Les variables quantitatives seront exprimées en moyenne, écart-type et intervalle de confiance
à 95% ou en termes de médiane, minimum, maximum et d’intervalle interquartile (25ème et
75ème percentiles) si la distribution était trop éloignée de la loi normale.
Un test du chi-2 sera utilisé pour comparer les variables qualitatives entre les deux groupes.
7 / 11Un test de Student sera utilisé pour comparer les variables quantitatives entre les deux
groupes (ou encore un test de Mann-Whitney si les effectifs dans au moins un groupe sont
inférieurs à 30).
5. Gestion des données
5.1. Modalité de recueil de données
Le recueil de données se fait via les dossiers médicaux des patients et un questionnaire
standardisé complété par les médecins en charge du patient.
6. Aspects éthiques et légaux
6.1. Modalités d’information des sujets
Les médecins référents des patients ont informé leurs patients de l’étude, et une lettre de non-
opposition a été envoyé aux familles afin qu’elles puissent refuser la participation de leur enfant
à cette étude, et ce à tout moment du déroulement de l’étude.
6.2. Demande d’avis au Comité d’Evaluation de l’Ethique
Un avis éthique sur le protocole et sur la note d’information sera demandé au comité d’éthique.
6.3. Traitement des données à caractère personnel
Cette recherche est soumise à la loi du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et
aux libertés, modifiée par la loi n° 2004-801 de 6 août 2004 et au Règlement Général sur la
Protection des Données. Le traitement des données est conforme à la méthodologie de
référence MR-004.
Les informations relatives aux droits des personnes participant à cette recherche (droit d’accès
et de rectification, droit d’opposition à la transmission des données couvertes par le secret
professionnel susceptibles d’être utilisées dans le cadre de cette recherche) sont intégrées
dans la note d’information.
6.4. Rapport final de la recherche
Le rapport final de la recherche sera écrit par l’investigateur coordonnateur.
7. Conservation des documents de la recherche
Les données recueillies seront conservées jusqu’à deux ans après la publication des résultats.
Les données pourront éventuellement faire l’objet d’un archivage pour une durée maximale de
15 ans.
8 / 118. Bibliographie
1. Hugot J, Mougenot J, Cézard J. Maladies inflammatoires chroniques du tube digestif
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l’adolescent. Intégrer précocement les soins dans le parcours de vie. Parcours Soin
MICI Enfant Adolesc Intégr Précocement Soins Dans Parcours Vie. 2018;
3. IBD Working Group of the European Society for Paediatric Gastroenterology,
Hepatology and Nutrition. Inflammatory bowel disease in children and adolescents:
recommendations for diagnosis--the Porto criteria. J Pediatr Gastroenterol Nutr. juill
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4. Pigneur B. Gut microbiota and digestive disease (IBD, coeliac disease). Médecine
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5. Ruemmele FM. Pediatric inflammatory bowel diseases: coming of age: Curr Opin
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8. Ruemmele FM. Infliximab: how to use it in pediatric Crohn’s disease. J Pediatr
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9. Lamireau T, Cézard J-P, Dabadie A, Goulet O, Lachaux A, Turck D, et al. Efficacy and
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Bowel Dis. nov 2004;10(6):745-50.
10. Ruemmele FM, Lachaux A, Cézard J-P, Morali A, Maurage C, Giniès J-L, et al. Efficacy
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11. Rutgeerts P, Van Assche G, Sandborn WJ, Wolf DC, Geboes K, Colombel J-F, et al.
Adalimumab induces and maintains mucosal healing in patients with Crohn’s disease:
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13. Turner D, Griffiths AM, Walters TD, Seah T, Markowitz J, Pfefferkorn M, et al.
Mathematical weighting of the pediatric Crohn’s disease activity index (PCDAI) and
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Gastroenterol Nutr. févr 2017;64(2):254-60.
9. Annexes
Score wPCDAI (13,14) :
Items Description Score
Bon état général 0
Limitation occasionnelle des activités de la vie
10
Etat général quotidienne
Altération de l'état général (limitation fréquente
20
des activités de la vie quotidienne)
Absente 0
Modérées, intermittentes, n'interférant pas avec
10
Douleurs abdominales les activités de la vie quotidienne
Modérées à sévères, altération des activités de la
20
vie quotidienne
Normales (1 à 2 selles liquides, non sanglantes) 0
> 2 selles liquides avec faible quantité de sang
Ou
2 à 5 selles liquides par jour, non sanglantes 7,5
Nombre de selles
Ou
liquides
> 6 selles liquides
Diarrhée nocturne
Ou 15
Rectorragies importantes
< 20 mm à 1 heure 0
VS Entre 20 et 50 mm à 1 heure 7,5
> 50 m à 1 heure 15
> 35 g/L 0
Albumine Entre 31 et 34 g/L 10
< 30 g/L 20
Prise pondérale 0
Poids Perte de 1 à 9% du poids du corps 5
Perte de > 10% du poids du corps 10
Absente 0
1 à 2 fistules non actives, sans tension 7,5
Atteinte périnéale Fistule active, ou ayant été drainée
Ou 15
Collection ou abcès
Manifestations extra- Absente 0
digestives Présente 10
0 à 125
Total
points
0 à 12,5
Rémission
points
Résultats
12,5 à 40
Activité minime
points
10 / 1240 à 57,5
Activité modérée
points
> 57,5
Activité sévère
points
10. Liste des investigateurs
Coordonnées du
Prénom Nom Téléphone / email/ fax
lieu de recherche
CHU Necker Paris Dr Bénédicte Pigneur benedicte.pigneur@aphp.fr
Hôpital de Colmar Dr Delphine Lacroix delphine.lacroix@ch-colmar.fr
CHU de Nantes Dr Dominique Caldari dominique.caldari@chu-nantes.fr
CHU de Rouen Dr Clémentine Dumant clementine.dumant@chu-rouen.fr
CHU Amiens
Dr Audrey Vanrenterghem vanrenterghem.audrey@chu-amiens.fr
Picardie
CHU de Lyon Dr Mathias Ruiz mathias.ruiz@chu-lyon.fr
CHU de Nice Dr Stéphanie Berthet berthet.s@pediatrie-chulenval-nice.fr
CHU d’Orléans Dr Georges Dimitrov georges.dimitrov@chr-orleans.fr
CHU de Caen Dr Claire Dupont dupont-c@chu-caen.fr
CHU La Timone
Dr Pauline Duvant pauline.duvant@ap-hm.fr
Marseille
CH Saint-Nazaire Dr Anne-Claire Wagner ac.wagner@ch-saintnazaire.fr
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