Lymphome de Hodgkin du sujet agé Caractéristiques et traitement - Pr Pauline Brice, hôpital saint louis Paris APHP, Université Paris Diderot ...
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Lymphome de Hodgkin du sujet agé
Caractéristiques et traitement
Pr Pauline Brice, hôpital saint louis Paris APHP, Université Paris Diderot, France
Disclosures
Millennium Pharmaceuticals, Inc.,
Research Support/P.I.
AMGEN
Employee –
Consultant -
Major Stockholder –
Speakers’ Bureau –
Millennium Pharmaceuticals, Inc.,
Honoraria
Roche, BMS, MSD
Scientific Advisory Board Millennium Pharmaceuticals, Inc.
.
INTRODUCTION Maladie rare, les lymphomes représentent 5-7% des cancers et le lymphome de Hodgkin représente 15 - 20% des lymphomes. Maladie curable dans 85 % des cas, elle ne représente que 0.24% de la mortalité par cancer.
INTRODUCTION • Le lymphome de Hodgkin est une pathologie du sujet jeune avec un âge médian à 33 ans • L’âge > 50 ans est un facteur péjoratif • Les patients agés ont une présentation différente avec moins d’atteinte médiastinale et plus d’atteintes viscérales
Incidence des hemopathies malignes en Europe (2000-2002) Haemacare
Sant et al blood 2010
BIOLOGIE ET ETIOLOGIE 1.rôle du virus d’Epstein Barr EBV: expression des protéines LMP1 LMP2 à la surface des cellules de Hodgkin et EBNA1. EBER (ARN) peut être retrouvé par hybridation in situ. Il est retrouvé dans 30-40% des HL surtout enfant < 12 ans et après 50 ans ou sujet VIH+ ou immunodéprimé Cofacteur ?
BIOLOGIE ET ETIOLOGIE Formes familiales: risque x 3 à 9 si cas familial - Pathologies autoimmunes: PAR (OR: 2.7) LED (OR: 5.8) sarcoidose (OR: 14.1) - Immunosupression: transplantés d’organes immunosuppresseurs …(EBV+) patients VIH+
TYPES HISTOLOGIQUES Lymphome hodgkinien (LH) 1.LH CLASSIQUE >95% des cas: - sclérose nodulaire grade 1 ou 2 70% - cellularité mixte (EBV+) 25% -déplétion lymphocytaire < 2% - Riche en lymphocyte < 2% 2.LH nodulaire à prédominance lymphocytaire(paragranulome de Poppema) CD20+ < 5%
BILAN D EXTENSION Scanner TAP et TEP scanner Radio de thorax (ratio T/T) Bilan biologique NFS VS bilan hépatique rénal albumine Sérologie HIV HBV HCV Bilan cardiaque FEVG comorbidités
BIOPSIE MEDULLAIRE
De moins en moins utile !!! Depuis la TEP
faite au diagnostic qui est plus sensible
avec une bonne spécificité
Non recommandée dans les stades I/II
Ne se discute que si cytopénie inexpliquée
El galaly JCO 2012 Cheson JCO 2014FACTEURS PRONOSTIQUES
FAVORABLES INTERMEDIAIRE AVANCES
Stades I/II sans les Stades I/IIA avec un Stades III/IIV
facteurs suivants : des facteur suivant : >
> 2 aires 2 aires ganglionnaires, Stades IIB avec :
ganglionnaires VS > 50, atteinte atteinte
extranodale, Gros
VS > 50 extranodale
médiastin
Atteinte extranodale ou gros médiastin
Stades IIB avec un
Gros médiastin des facteur suivant : >
2 aires ganglionnaires,
VS > 50
Sieber Ann Oncol 2000Lymphome Hodgkinien 61 ans
• Représentent 20% des lymphomes Hodgkiniens
• En France, 1.200 à 1.500 nouveaux diagnostics par an
– 240-300 patients ≥ 60 ans
• Spécificités cliniques
– Symptômes B, performance status
– Stade avancé plus fréquent mais moins de forte masse tumorale (médiastin)
– Atteinte sous-diaphragmatique
– atteinte splénique, medullaire, hepatique
• Spécificités histologiques
– Cellularité mixte > Scléro-nodulaire
– Association à EBVSURVIE DES LH SELON AGE
• Moins bon pronostic que les patients jeunes (60 ans) : toxicité
(>comorbidités, caractéristiques bio et cliques ≠)Traitement « standard » comparaison selon âge
Survie Survie
sans progression globale
à 5 ans à 5 ans
Auteurs N Age Stade Traitement RC Décès toxique +/- 60 ans +/- 60 ans
Engert 372 65 48% HD5>HD9 86% 6% 60% vs 80% 65% vs 90%
2005 (60-75) III-IV
Evens 45 65 93% ABVD 64% 9% 48% vs 74% 58% vs 90%
2013 (60-83) III-IV Stanford V Toxicité bléo : 24%
(18% de décès)
Evens 95 67 64% ABVD 75% 6% 44% 58%
2012 (60-89) III-IV 67 patients Toxicité bléo : 32%
(25% de décès)
Böll 117 65 100% ABVD 89% 5% 75% vs 86% 81% vs 96%
2013 (60-75) IA-IIB RadiothérapieTRAITEMENTS SUJETS AGES
Auteurs N Age Stade Traitement RC Décès toxique Survie Survie
sans progression globale
Ballova 42 69 100% BEACOPP standard 76% 21% 46% à 5 ans 50% à 5ans
2005 (66-75) IIB-IV 6 cures
Halbsbuth 65 66 72% BACOPP 85% 12% 60% à 3 ans 71% à 3 ans
2010 (60-75) IIB-IV 6 à 8 cures
Kolstad 29 71 62% CHOP +/- RT 93% 7% 76% à 3 ans 79% à 3 ans
2007 (60-91) IIB-IV
Böll 59 68 100% PVAG 78% 2% 58% à 3 ans 66% à 3 ans
2011 (60-75) IIB-IV
Proctor 103 73 72% VEPEMB +/- RT 65% 3% 53% à 3 ans 62% à 3 ans
2012 (61-85) IIB-IV Evaluation gériatriqueTRAITEMENT DES STADES LOCALISES I/II SUS ET SOUS DIAPHRAGMATIQUES Combinaison chimio et radiothérapie
chimiothérapie de référence ABVD : chimiothérapie « gold » standard, reconnue dans les formes dites « advanced » supériorité des régimes avec doxorubicine sur le MOPP (Canellos, NEJM 1992) équivalence avec l’hybride (MOPP/ABV) mais moindre toxicité (en particulier tumeurs secondaires) (Duggan, JCO 2003)
Modifications des champs
de RT depuis 20 ans
07.05.2021 18
Maraldo et al. ASTRO 2013CONCLUSION STADES I/II
• La seule irradiation des LH stades I/II sus
diaphragmatique est celle des sites
initialement atteints à une dose plus faible
30 grays et après réponse à la
chimiothérapie (3 à 4 ABVD)
Modalités appliquées depuis 1999
Ferme NEJM 2007Abandon de la RT dans les stades I/II sans forte masse
Rapid Trial: PET +: ABVD x 1 + IF-RT
3y-PFS = 90.8% (-3.8%)
ABVD x 3
IF-RT
PET -: Non inferiority (margin 7%)
No Treatment
3y-PFS, 94.6%
J Radford, NEJM 2015; 372: 1598ABANDON DE LA RT STADES I II
• Traitement par 4 ou 6 ABVD possible pour
les formes précoces ou intermédiaires
même si il y a 5% de rechute en plus
• Surtout bénéfique si adénopathies sous
carénaires (pour limiter la dose cardiaque)
Raemakers JCO 2014 Radford
NEJM 2015• TRAITEMENT DES STADES ETENDUS
ETUDE LH > 60 ANS traité par ABVD
• 147 patients d’âge médian 68 ans [60-88]
• 57% de stades III/IV et 57% de signes B
• RC/RCu à 82% avec 20% de rechute
• 7 patients avec toxicité précoce DCD
• 32 patients ont eu une toxicité pulmonaire
de l’ABVD avec une réduction de dose
chez 24.
Stamatoullas Brice BJH 2015ETUDE LH > 60 ANS traité par ABVD
• Suivi médian de 58 mois
• La moitié des décès sont liés au LH
• 14% de DC par toxicité pulmonaire ++
• Survie à 5 ans de 67% influencée
négativement par :
- age > 70 ans
- stade III/IV
- PS>0 Stamatoullas BJH 2015SURVIE DES LH >60ANS AVEC ABVD N = 147 Bons resultats de l’ABVD mais inferieur aux sujets jeunes Survie à 85 % à 4 ans si < 60 ans vs 67 %
Survie selon l’age 70 ans
Kaplan-Meier Graphe de Survie Cum . pour Colonne 3
Variable censure : Colonne 2
Facteur : Colonne 1 Age ≤ 70 vs > 70
1
.9
.8
.7
.6 Survie Cum.^0^1inf/egal70 (^0)
Survie Cum.
Délais de Survie^0^1inf/egal70 (^0)
.5 N: 27 Survie Cum.^0^1sup70 (^0)
Délais de Survie^0^1sup70 (^0)
.4
.3
.2 N: 51
.1
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180
mois P:0.0225
Temps
Stamatoulas IHL Koln 2013Survie selon ECOG
Kaplan-Meier Graphe de Survie Cum . pour OS
Variable censure : Etat ECOG < 2 vs ≥ 2
Facteur : Ecog
1
.8
Survie Cum.^0^1Ecog_high (^0)
Survie Cum.
.6 N: 68 Délais de Survie^0^1Ecog_high (^0)
Survie Cum.^0^1Ecog_low (^0)
.4
Délais de Survie^0^1Ecog_low (^0)
.2
N: 10
0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Temps mois
P< 0.0001
Stamatoulas IHL Koln 2013Suppression de la Bléomycine: RATHL
RATHL; n=1214
2 ABVD
PFS3ans ABVD OS3ans ABVD 97,2%
PET 85.7% Vs Vs
AVD : 84.4% AVD : 97,6%
p = ns p = ns
- n=935 +
R
• > 18 ans;
• 41 % de stade II; IPS> 3=17%
4 ABVD 4 AVD • TEP neg dans 83%
Pas de RT
Johnson et al. NEJM 2016; 364 :24ABVD > 60 ans se méfier de la BLEO • Limiter la dose totale par cycle à 10 mg (au lieu de 15 mg) • Arret à 2 cycles si RC (johnson NEJM 2016) • 6 CYCLES AU MAXIMUM • Arrêt des que fièvre inexpliquée toux dyspnée …. • pour les plus de 70 ans AVD sans BLEO
PVAG 6 cycles
59 patients
PS 0-2
Pas d’évaluation gériatrique
Médiane d’âge : 68 ans (60-75)
78% de RC/RCu
22.8% of G3-4 infection
1 décès toxique
PFS à 3 ans : 58%
OS à 3 ans : 66%
Boll et al. Blood 2011;118:6292-6298Bendamustine pour les LH en rechute ou réfractaires
MSKCC France Naples Rome
Prospectif ATU Rétrospectif Rétrospectif
Number 36 28 41 73
Median age, year (range) 34 (21-75) 32 (20-68) 33 (18-84) 32 (21-63)
Number of previous CT lines 4 (1-17) 5 (3-8) 4 (1-8) 4 (1-12)
Previous Autologous SCT 75% 89% 85% 63%
Previous Allogeneic SCT 21% 17% 12% 32%
Refractory disease 50% 57% 44% 66%
Overall response rate to B. 53% 50% 58% 58%
Complete response rate to B. 33% 29% 31% 25%
PFS (months) 5.2 5.7 11 10
Duration of response (months) 5 4.6 - 5.1
Duration of CR - 6.1 9.3 -
Moskowitz et al. J Clin Oncol 2012
Ghesquieres et al. Leukemia & Lymphoma 2013
Corazzelli et al. BJH 2013
Anastasia et al. ASH 2012LH> 60 ANS stades III/IV
• PVAB regimen Dose Day
• Prednisone 40 mg/m2 (PO) 1-5
• Vinblastine 6 mg/m2 (IV) 1
• Doxorubicin 40 mg/m2 (IV) 1
• Bendamustine 120 mg/m2 (IV) 1
• Cycles tous les 21 jours, 6 cycles si RC à
4 cures
Protocole LYSATOXICITY OF PVAB (n=89)
• At the end point of Feb 21
• 86 patients with at least 1 AE (lympho,
neutropenia 90%, infections 30 %, fatigue 11%, cardiac
4,5%, respiratory 4,5 %...)
• 28 patients with at least a SAE (more frequent
> 70 yrs) with 5 deaths:
• - one brain stem hematoma (male 76)
• - One fungal infection (male 86)
• -one cardiogenic shock, one ARDS & one PE,
confidentialProgession free survival
confidentialDisease free survival
confidentialOveral survival
confidentialANTICORPS CONJUGUE (ADC)
Agent de liaison
Anticorps Molécules
cytotoxique
Cible
Katz J et al . Clin Cancer Res 2011; 17: 6428-6436BV en monothérapie chez les patients LH
R/R
SSP
Réponse
Etude N TRO RC médiane
médiane (mois)
(mois)
Younes, NEJM 2010 12 50 % 33 % 9,7
Younes, JCO 2012 6,7
102 75 % 34 % 5,6
Gopal, ASH 2013 20,5 si RC
Rothe, Blood 2012 45 60 % 22 % 8
Gibb, Haematologica 2013 24 72 % 17 % 5,1
Zinzani, Haematologica
65 71 % 21 % 6,8
2013
Perrot A, Haematologica 8,4
240 66 % 34 % 7
2015 11,6 si RCPHASE I ABVD ET BV
Résultats et toxicité
BV + ABVD n = 25 BV + AVD n = 26
Toxicité pulmonaire 44% 0
PET négatif à 2 cycles 100% 92%
RC en fin de traitement 95% 96%
echec 0 1
DC toxiques 2 0
rechutes 3 (9 22 23 mo) 2 (7 22 mo)
FFS 79% 92%
Younes Lancet Oncol 2013
Connors ASH 2014ECHELON-1: phase 3 AVD + brentuximab vedotin vs
ABVD in advanced stage HL
● Primary endpoint: modified PFS Deauville score: 1–4
AVD + A ABVD
x 4 cycles or x 4 cycles
AVD + A
x 2 cycles
Untreated Disease End of
stage III/IV R assessment Deauville score: 5 treatment visit
cHL
ABVD
x 2 cycles AVD + A Intense
x 4 cycles alternative
or therapy
Or
ABVD Physician’s
choice
x 4 cycles
C2 30 days after
D22 completion of last cycle
PET and CT scans at C2D22 and 3–6 weeks after last dose of frontline therapy.
NCT01712490. Available at: Clinicaltrials.gov: Accessed May 2014.
Updated data presented at ASCO 2014.Modified PFS per independent review
1.0 Number of events
0.9 A+AVD ABVD
0.8
Category N=117 N=146
Progression 90 102
0.7
Probability of modified PFS
Death 18 22
0.6
Modified 9 22
0.5 A+A Censore progression 7 15
VD d
ABV Censore 2 7
0.4 HR 0.77 (95% CI: 0.60–0.98)
Log-rank test p-value: 0.035
D d Chemotherap
0.3 y
Modified PFS estimates
0.2
A+AVD
Radiotherapy ABVD
0.1 Time (95% CI) (95% CI)
2- 82.1 77.2
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 year (78.7–85.0) (73.7–
Time from randomization (months) 80.4)
No. of patients at Median follow-up (range): 24.9 months
risk: 664 640 623 606 544 530 516 496 474 447 350 334 311 200 187 174 99 85 77 27 24 21 6 4 4 0 0
A+AVD 670 644 626 613 522 496 476 459 439 415 328 308 294 179 168 153 78 68 62 16 13 12 1 1 1 0 0 (0.0–49.3)
ABVDForest plot of modified PFS per IRF:
subgroup
Event / N (%)
analysis
Hazard ratio
Subgroup A+AVD ABVD
(95% CI)
Overall 117/664 (17.6)146/670 (21.8) 0.77 (0.60–0.98)
AgeBRENTUXIMAB in association > 60yrs
first line
• 1 with bendamustine 70 – 90 mg/m²
65 % SAE & 2 deaths
100% ORR & 82%CR
2. with DTIC 375 mg/m² up to 12 cycles
100 % ORR & 62%CR
In conclusion bendamustine is not
recommanded in elderly frailed cHL
Friedberg blood 2017Cas particuliers sujet agé « unfit » • Les LH sont souvent plus avancés apres 60 ans avec beaucoup de signes généraux, • Pour les patients avec un PS > 1 il est souvent nécessaire de débuter par une corticothérapie (0,5 à 1 mg/kg/jour) • La vinblastine 6 mg/m² peut faire une préphase avant la chimio
Facteurs pronostiques en rechute
• Patients refractaires (non mis en RC après
ABVD)
• Rechute précoce (< 12 mois après la fin
du traitement
• Rechute de stade III ou IV
Brice P, British J hematol 2008105 patients en rechute d’age médian 66 ans
28 % refractaires 31 % rechute précoce et 41% rechute tardive
Médiane de survie à 12 mois
Survie globale à 3 ans de 31%
Facteurs pronostiques péjoratifs: stade III/IV, anémie et rechute précoce
Boll B JCO 2013Tres mauvais pronostic des rechutes des sujets agés
TRAITEMENT DES RECHUTES DES LH des SUJETS AGÉS
Réponse au CAELYX chez des LH en rechute
Clozel T BJH 2013Gemcitabine vinorelbine liposomal
doxorubicine GVD
• Gemcitabine 800 mg/m² Vinorelbine 15
mg/m² caelyx 15 mg/m² D1D8 then D21
• ORR 71% 19% CR
• Mucositis ++
• Good third line regimen
Bartlett N Ann Oncol 2007Lymphome de Hodgkin en
rechute/refractaire 51
Brentuximab-bendamustine phase 1/2
• Bendamustine : 90 mg/m² J1-J2
cycles de 21 jours x 6 cycles
• Brentuximab : 1,8 mg/kg J1
• n = 64 (50 % réfractaires) ; phase I/II
• Réaction à l’injection : 41 % (prémédication)
• ORR : 78 % ; RC : 32 %
• Toxicité hemato gr3/4 37%
• 3 infections plumonaires sévères
O connors Lancet oncology 2018Bendamustine brentuximab en rechute
personnal experience
• Bendamustine 120 mg/m² & brentuximab
1,8 mg/kg every 21 days
• Less toxicity and suitable in the elderly
• Same ORR in 20 patients treated in our
hospital (CR : 64% in first relapse)cHodgkin Lymphoma: Anti-PD-1/PD-L1
• PD-1/PD-L1 : PD-L1 inhibition
• Tumoral cells escape from immune system by expressing PD-L1 at
their surface
• PD-L1 expression→ exhaustion of T-cells
T cell receptor (TCR)
MHC MHC TCR
PD-L1 (B7-H1) PD-1 Inhibition
Lymphocyte T
CD8+ Tumour PD-L2 (B7-DC) B7.1 Inhibition
cytotoxic B7.1 cell
PD-L1
Blocking of PD-L1
PD-1
PD-
L2 Figure adapted from presentation by Herbst RS, et al.1
• When blocking PD-1/ PD-L1 T-cells may be cytotoxic to Reed-
Sternberg cells
PD-1, programmed death 1; PD-L1, programmed death ligand 1.
1. Herbst RS, et al. ASCO 2013;abstract 3000.Check point inhibitors in relapsed/refractory HL Phases II
NIVOLUMAB PEMBROLIZUMAB
PATIENTS 80 80
ORR 67,5 % 55 %
CR 8% 18 %
MEDIAN RESPONSE 13 mo NR
FOLLOW UP 12 MO 7 mo
Younes Lancet oncol 2016
Moskowitz JCO 2017Rationale of combination
Brentuximab vedotin disrupts the
microtubule network and triggers an
immune response through the induction
of endoplasmic reticulum stressa
IFNγ Antigen
Antigen
T-cell T-cell
Nivolumab targets the IFNγR
MHC receptor
PI3K
receptor MHC
programmed death-1 (PD-1) Tumor
NFκB
Other CD28 B7
T cell PD-1 PD-L1 Dendritic
immune checkpoint pathway cell PD-L1 PD-1 Shp-2
cell
Shp-2
and restores antitumor immune PD-L2 PD-1 PD-1 PD-L2
responses Nivolumab blocks the PD-1
receptor
• Both agents are well tolerated with high single-agent response rates in patients with R/R HL
(BV=72% ORR, 33% CRb; Nivo=73% ORR, 28% CRc)*
• Together, they could yield improved CR rates and improved durability of responses, and potentially
lead to better long-term outcomes a Gardai et al., Cancer Res 75: Abstract 2469; 2015
b Gopal et al., Blood 2015;125(8):1236-43
C Younes et al., Lancet Oncol 2016; 17(9):1283-94
*per investigatorBrentuximab & nivolumab
Refractory/relapsed HL
• 102 patients (42 % primary refractory)
- Brentuximab 1,8 mg/kg & Nivolumab
3mg/kg every 3weeks
- Patients recived 4 cycles in median
- No dose reduction or interruption for AE
- Some infusion related reaction
- Overall response rate at 90 % with 62%
complete metabolic response
Herrera blood 2018CONCLUSION • Le LH reste une hémopathie curable chez le sujet agés • Il faut privilégier les traitements ambulatoires • Les nouvelles drogues (brentuximab et antiPD1) sont bien tolérées chez les patients les plus fragiles
CAS CLINIQUE I • HOMME DE 66 ANS atcd de DID • Diagnostic d’un LH de type 3 stade I cervical favorable (Hb: N VS: 42) • Décision de traitement par 3 ABVD et RT 30 gys
CAS CLINIQUE I • J1 ABVD le 06/04/2012 J1C3 le 01/06/2012 • Depuis le 20 mai toux sans dyspnée ni fièvre • Le 06/06 dyspnée et douleurs thoracique mis sous rocéphine EV le 12/06 aggravation de la dyspnée avec PIT • Hospi en rea le 14/06 corticoides pas de germes • DC le 22/06 de pneumopathie fibrosante aigue
CAS CLINIQUE II • Mme T. 79 ans sans ATCD vivant avec son mari • Prurit ancien suivi dermatologique • En mars 2008 ganglion axillaire D • Histologie LH de type 2 EBV négatif • Bilan extension (sans BM) normal • Soit stade IA
CAS CLINIQUE II • Traitement prévue par ABVD 4 cures • Réduction des doses de 25% à C2 • En fait 3 cures et demi faite car toxicité hématologique avec transfusion de culots GR et un épisode de neutropénie fébrile • RC rapide apres 2 cures d’ABVD
CAS CLINIQUE II • F de 85 ans en Avril 2014 soit 6 ans apres le diagnostic fatigue, sueurs, perte de 10% du poids, syndrome inflammatoire. • La TDM retrouve une rechute médiastinale sans atteinte sous diaphragmatique • PS à 1 autonome anémie à 10.5 g traitement à proposer ?
CAS CLINIQUE III • F de 83 ans présentant des douleurs osseuses puis fièvre et adénopathies • LH stade IVB osseux épidurite (anémie à 9g VS 128) • Début ABVD (Bleomycine à 10 mg) en hospitalisation le 26/02/1998. • 6 cures RCC DDN 12/12/2005
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