Efficacité et innocuité de l'administration de fer dans les populations juvéniles
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
Ann Nestlé [Fr] 2010;68:137–146
DOI: 10.1159/000328819
Efficacité et innocuité de l’administration
de fer dans les populations juvéniles
Klaus Schümann a Noel W. Solomons b
a
Research Center for Nutrition and Food Research, Technische Universität München, Freising, Allemagne;
b
Center for Studies of Sensory Impairment, Aging and Metabolism, Guatemala City, Guatemala
Mots-clés ser, produits tartinables) sont également disponibles pour
Administration de fer ⴢ Santé publique ⴢ Enrichissement faciliter l’enrichissement à domicile. La biofortification, à sa-
de l'alimentation ⴢ Complémentation nutritionnelle ⴢ Fer voir l’enrichissement du contenu en fer des plantes pendant
parentéral la culture, est une nouvelle approche, n’ayant pas encore été
pleinement mise en œuvre ou évaluée chez les enfants. Les
effets secondaires et la toxicité d’une administration de fer
Résumé par voie orale sont observés dans la lumière intestinale. En
L’anémie ferriprive (AF) infantile réduit la durée de vie maxi- effet, un apport en fer par voie orale ou parentérale induit
male, la capacité cognitive et peut menacer la vie d’une mère une augmentation du fer circulant pouvant élever le risque
adolescente à l’accouchement. L’administration de fer est de complications d’infections coexistantes, comme le palu-
une composante des stratégies de prévention ou de traite- disme, surtout lorsque le statut en fer de l’individu est nor-
ment de la carence en fer (CF) et le fer peut être administré mal avant la complémentation. De plus, les enfants complé-
par voie parentérale, orale, par des compléments alimen- mentés en fer alors qu’ils n’en ont pas besoin peuvent pré-
taires ou l’enrichissement des aliments. Des effets indési- senter des altérations de croissance: il est donc nécessaire
rables peuvent apparaître au point d’administration, c’est-à- d’identifier les enfants carencés avant toute intervention. Le
dire au niveau de la lumière intestinale, et être la consé- fer pouvant être à l’origine d’un stress oxydatif, l’accumula-
quence de réserves excessives de fer résultant de l’inter- tion excessive de réserves ferriques dans l’organisme peut
vention. De récentes améliorations dans la pharmacologie induire de nombreuses conséquences néfastes, surtout
des solutions parentérales apportant du fer ouvrent la voie avant l’âge de 6 mois, c’est-à-dire lorsque la maturation de
à une plus grande utilisation de la voie intraveineuse lors l’homéostasie du fer est incomplète.
d’une prise en charge pédiatrique, et même adulte. Une Copyright © 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
complémentation en fer par voie orale, généralement asso-
ciée à de l’acide folique, est le principal traitement de l’AF en
milieu hospitalier. En dehors de l’hôpital, le fer est souvent Introduction
associé à un mélange de micronutriments pour le traitement
de l’anémie sévère ou sa prévention. Les stratégies de pré- Les ions de fer peuvent osciller entre l’état divalent et
vention de la CF habituellement utilisées comprennent l’en- trivalent et, par conséquent, participer au transfert d’élec-
richissement des aliments de base (telle que la farine), des trons. Cette capacité a été utilisée au cours de l’évolution
aliments consommés à un certain âge (préparations infan- et le fer a ainsi été incorporé dans les groupements pros-
tiles, aliments complémentaires) et des boissons. Par ailleurs thétiques d’un certain nombre de protéines devenues
des préparations riches en fer (poudres, comprimés à écra- alors fer-dépendante. Le fer est donc un élément essentiel.
© 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel Dr. Klaus Schümann, MD
0250–9644/10/0683–0137$26.00/0 Research Center for Nutrition and Food Research
Fax +41 61 306 12 34 Technische Universität München, Gregor-Mendel-Strasse 2
E-Mail karger@karger.ch Accessible en ligne à: DE–85350 Freising (Germany)
www.karger.com www.karger.com/anf Tel. +49 89 8563 9761, Fax +49 89 8905 3991, E-Mail KSchuemann @ schuemann-muc.deParmi les symptômes caractérisant une insuffisance de sorption fractionnée du fer diminue lorsque les doses de
fer, notons l’anémie due à un manque d’hémoglobine et à fer administrées augmentent. Cependant, en considérant
un déficit de synthèse de l’ATP et des protéines, une alté- l’absorption totale, cette dernière est importante avec des
ration du métabolisme des xénobiotiques due à un déficit doses de fer ingérées importantes.
en cytochrome, et une altération de la croissance, de la Les critères classiques de diagnostic de l’anémie chez
régénération tissulaire et des défenses immunitaires à les enfants sont les suivants: 110 g d’Hb/l de 6 mois à
cause d’un déficit en ADN réductase [1]. Dans le même 5 ans; 115 g d’Hb/l de 5 à12 ans et 120 g d’Hb/l de 12 à 15
temps, la capacité qu’a le fer à transférer des électrons peut ans [5]. Ces valeurs seuils varient en fonction de l’altitude,
conduire à la production d’espèces réactives de l’oxygène et ils doivent être revus à la hausse pour les populations
[2] pouvant endommager l’ADN, les protéines et les li- vivant à haute altitude, comme à La Paz en Bolivie. Dans
pides. Les questions d’efficacité et de sécurité sont parti- les pays en développement, les facteurs alimentaires sont
culièrement importantes dans les populations pédia- la principale cause de l’anémie infantile. De plus, dans les
triques pour lesquelles le moment de rétablir une ho- zones tropicales, les parasites, tels que les ankylostomes,
méostasie ferrique peut être remis en question pour des les trichures ou les schistosomes, se nourrissant de sang,
raisons de sécurité. sont des causes fréquentes d’AF chez les enfants de plus
La section sur les aspects nutritionnels, traitant des de 4 ans. D’autres pathologies causant des saignements,
possibilités de lutte contre la carence en fer (CF), est or- qu’elles soient d’origine bénigne, telles qu’une maladie
ganisée en fonction des différents modes d’administra- gastroduodénale et des malformations vasculaires, ou
tion d’une complémentation martiale à différents âges et d’origine maligne, comme les tumeurs néoplasiques par
pendant la croissance et le développement. En revanche, exemple, peuvent induire une AF infantile dans les pays
la section traitant des problèmes de sécurité associés à pauvres et les pays riches. Des situations de malabsorp-
l’administration de fer est organisée en fonction de l’ac- tion, telles que la maladie cœliaque, l’entéropathie tropi-
cessibilité et de la sensibilité des différents comparti- cale, et la sprue tropicale, peuvent également causer une
ments à l’excès de fer. Cette section comprend également AF. Par conséquent, il est nécessaire, tant dans les pays
des commentaires sur la maturation des mécanismes de riches que dans les pays pauvres, d’associer le traitement
l’homéostasie du fer. de l’AF, par des complémentations martiales utilisant des
doses de fer thérapeutiques, à une évaluation diagnos-
tique pour identifier les anémies d’origine pathologique.
Aspects Nutritionnels
Administration parentérale de fer
Remarques générales L’administration thérapeutique de fer en pédiatrie
Le fer peut être administré par voie parentérale, ou par Ces dernières années, un certain nombre de composés
voie entérale grâce à des compléments alimentaires, des pour injection intraveineuse ont été développés, avec des
aliments et des boissons enrichis. L’efficacité d’une telle posologies spécifiques pour les enfants. Ils sont mainte-
administration est évaluée, dans des conditions expéri- nant utilisés en pratique clinique, en remplacement du fer
mentales bien définies, par sa capacité à traiter l’anémie dextran qui posait des problèmes de sécurité [6–9].
ferriprive (AF) ou à constituer des réserves martiales.
Une fois cette efficacité établie, l’évaluation de l’impact La complémentation en fer par voie parentérale en
des interventions dans le cadre de programmes de santé santé publique
ou de programmes alimentaires témoigne du succès de Le remplacement du fer manquant ou un traitement
tels programmes. prophylactique par voie intraveineuse chez les jeunes en-
Pour être absorbé grâce au transporteur de métaux di- fants n’ont pas encore été largement utilisés et leur effica-
valents 1 (DMT1), le fer présent dans la lumière intesti- cité reste donc à évaluer. Jusqu’à ces changements récents
nale doit être soluble et à l’état divalent [3]. C’est généra- dans les préparations pharmaceutiques de fer injectables,
lement le cas si les compléments ferriques par voie orale les risques d’un traitement prophylactique de l’AF par in-
sont ingérés lorsque l’estomac est vide. Dans ce cas, l’effi- jection intraveineuse de fer en pratique de santé publique
cacité de l’absorption du fer est fonction de la dose, dans surpassaient largement les bénéfices [10]. Les nouvelles
la mesure où DMT1 (la protéine de transport luminale) solutions parentérales de fer, offrant une plus grande sé-
et la ferroportine (la protéine de transport membranaire curité que les anciennes, et des difficultés logistiques
basolatérale) sont saturables [4]. Par conséquent, l’ab- contournées par la possibilité d’une administration orale
138 Ann Nestlé [Fr] 2010;68:137–146 Schümann /Solomonsde quantités suffisantes de fer ont permis de renverser le ment supérieure à 40% dans les deux études, la complé-
rapport bénéfice-risque: l’administration de fer par voie mentation avec 12,5 mg de fer/jour et 50 mg d’acide fo-
parentérale peut à présent être utilisée à l’échelle de la po- lique a été administrée pendant 12 mois. Le fer et le statut
pulation. Un tel traitement peut cependant être onéreux, hématologique ont été analysés dans un sous-groupe et
une thérapie de remplacement avec du saccharose de fer ont clairement démontré des taux d’anémie en fin d’étude
chez les adultes turcs ayant coûté en moyenne 144 dollars plus faibles chez les enfants complémentés par rapport
[11]. aux témoins recevant le placebo, dans les deux études,
confirmant la pertinence des recommandations interna-
La complémentation par voie entérale tionales. Des bénéfices supplémentaires, sans doute im-
Une complémentation en fer par voie orale comprend putables au traitement de la CF, ont été mis en évidence
l’administration de différentes formes galéniques telles dans ces essais. Kordas et al. [18] ont analysé la qualité du
que des gélules, des comprimés ou des mélanges. Le fer sommeil des enfants, rapportée par la mère, et ont ainsi
peut être administré seul (complément simple), ou avec montré que les enfants complémentés dormaient signifi-
d’autres nutriments (complément multinutritionnel). cativement plus longtemps la nuit et pendant la journée.
L’acide folique est le nutriment le plus souvent associé au Olney et al. [19] ont montré chez les nourrissons de Zan-
fer mais de pus en plus, une complémentation en fer se zibar que ceux complémentés en fer marchaient sans as-
fait en association avec un mélange de plusieurs nutri- sistance deux semaines plus tôt que ceux du groupe pla-
ments [12, 13]. cebo ou ayant reçu seulement du zinc, et ce gain était de
un mois si les enfants étaient anémiés à l’inclusion et que
Le fer en pédiatrie leur anémie était corrigée par le traitement.
La motivation de la complémentation peut être théra- Le Guatemala a une politique nationale unique: la
peutique ou prophylactique. Une complémentation thé- complémentation en fer, ciblée et hebdomadaire. Elle
rapeutique est généralement intensive, avec 1 à 2 mg de s’applique à 4 segments de la population: les jeunes en-
fer/kg/jour [14], de durée limitée et destinée à traiter une fants de 6 à 60 mois; les adolescentes non enceintes de 15
AF. Idéalement, cette complémentation thérapeutique est à 19 ans, les femmes enceintes et les mères allaitantes.
accompagnée d’une évaluation du statut hématologique, Ceci est basé sur des projections théoriques et des ana-
tant pour le diagnostic initial que pour l’estimation de lyses de Viteri et al. [20] et de Gross et ses collègues [21].
l’efficacité du traitement. Dans une grande étude multicentrique impliquant 4
pays, l’International Research on Infant Supplementation
La complémentation martiale en santé publique Study (étude internationale de recherche sur la complé-
Les objectifs d’une complémentation martiale prophy- mentation des nourrissons) [12], il a été montré qu’une
lactique sont de constituer ou de maintenir des réserves complémentation quotidienne en fer est plus efficace
en fer adéquates, nécessaires à la fabrication d’érythro- qu’une complémentation hebdomadaire à certains temps,
cytes pendant la croissance. Le seuil internationalement mais qu’une complémentation hebdomadaire est signifi-
accepté pour mettre en place des programmes d’inter- cativement plus efficace qu’un placebo. En effet, une
vention chez les nourrissons et les enfants en bas âge, est complémentation martiale hebdomadaire par voie orale
une prévalence de l’anémie supérieure à 40% dans une réduit l’anémie chez les écoliers en milieu rural au Cam-
population déterminée, constituant un grave problème bodge [22]. De plus, une analyse systématique de 55 essais
de santé publique [5]. Pour les nourrissons et les tout-pe- suggère qu’une complémentation en fer permet d’aug-
tits, âgés de 6 à 24 mois, les doses recommandées sont de menter de 40 à 60 % le taux d’hémoglobine chez des en-
12,5 mg de fer/jour et de 50 mg d’acide folique [15], per- fants de moins de 6 ans dans des zones non endémiques
mettant de couvrir les besoins des enfants les plus à pour la malaria [23]. Les auteurs de cette analyse concluent
risque. L’efficacité de cette recommandation a été confir- que «l’augmentation est supérieure chez les enfants qui
mée par des essais de grande ampleur dans l’île de Pemba, sont anémiques au début de l’étude et plus faible dans les
qui fait partie de l’archipel de Zanzibar en Tanzanie [16], régions d’hyperendémie paludéenne et chez ceux con-
et dans les basses terres du Népal [17]. Ces essais, menés sommant des aliments enrichis en fer. La projection de
en 2002 et 2003, ont utilisé des protocoles similaires à 4 ces résultats aux régions touchées par le paludisme in-
bras (placebo, zinc, fer + acide folique, et zinc + fer + acide dique qu’une complémentation martiale ne suffit pas et
folique) et ont inclus un total de 33 000 bébés et jeunes met en évidence la nécessité d’interventions supplémen-
enfants. La prévalence de l’anémie initiale étant large- taires, adaptée à la région considérée» [23].
Efficacité et innocuité de l’administration Ann Nestlé [Fr] 2010;68:137–146 139
de fer dans les populations juvénilesUne complémentation en fer systématique est peu ef- préparations infantiles enrichies en fer et des aliments de
ficace chez les femmes enceintes [24, 25], et les données complément pourraient être un bon moyen d’apporter un
montrant le succès d’une telle complémentation chez complément de fer pendant les premiers 6 mois de la vie.
l’enfant sont rares. Après l’allaitement ou suite à l’arrêt de Depuis les années 70, la littérature rapporte de nom-
la consommation d’une préparation infantile enrichie en breuses comparaisons entre les préparations infantiles
fer, Eden [26] recommande un apport quotidien en fer (10 enrichies en fer et les non enrichies. Une étude récente,
mg de fer/jour via des vitamines ou des boissons enrichies réalisée par le Chinese Center for Disease Control (Centre
en fer, ou des gouttes de fer) pour prévenir la CF et l’AF. chinois de contrôle des maladies) dans un quartier pauvre
Cependant, un examen approfondi de la littérature des de la Chine rurale montre une réduction plus importante
années 1970 à nos jours n’a pas permis de trouver des de la prévalence de l’anémie et des valeurs hématolo-
études concluantes sur l’efficacité d’une complémenta- giques plus élevées chez les bébés nourris avec une prépa-
tion en fer systématique chez les femmes enceintes pour ration infantile enrichie en fer et micronutriments par
prévenir la CF ou l’AF. rapport à un mélange similaire non enrichie [33]. Dans
certaines circonstances, la CF du nourrisson est aussi
L’enrichissement des aliments avec du fer bien prévenue par une préparation infantile contenant
L’enrichissement est une mesure prophylactique pour une concentration ferrique inférieure à 2,5 mg/l, que par
réduire la prévalence de l’AF dans les populations à risque. une préparation apportant des doses supérieures à 12
Les aliments enrichis en fer apportent plus de fer que s’ils mg/l [34].
étaient consommés non enrichis. La farine de blé et le
pain commercialisé sont des aliments souvent enrichis en Les aliments complémentaires enrichis en fer
fer, et les préparations infantiles peuvent être enrichies ou Les recommandations de l’OMS incitent sans ambi-
non enrichies en fer. Selon les estimations de l’industrie guïté à introduire une «alimentation complémentaire
agro-alimentaire [27] et des organismes publics [28], les adaptée» à partir de 6 mois [32]. L’allaitement maternel
coûts de l’enrichissement des aliments sont relativement exclusif au-delà de 6 mois est clairement un facteur de
minimes. risque de CF [35, 36]. Même après l’âge de 12 mois, les
Lorsqu’il est consommé avec les repas, le fer peut se lier laits 2ème âge devraient encore être proposés. Ils peuvent
à des ligands alimentaires, tels que les phytates et les po- aussi être utilisés comme des aliments complémentaires,
lyphénols, qui vont inhiber l’absorption du fer et ainsi c’est-à-dire en complément du lait maternel. Dans la pe-
considérablement altérer sa biodisponibilité. De plus, en tite enfance et au-delà, il a été montré que des formules
présence d’un pH plus alcalin dans la lumière intestinale, enrichies en fer sont plus efficaces pour maintenir un ni-
le fer sera plutôt sous la forme d’ions ferriques trivalents veau normal d’hémoglobine que le lait de vache non dilué
présentant une moins bonne biodisponibilité. Par ailleurs, [37].
pour des questions de coûts et d’oxydation de la matrice La première étude systématique sur l’alimentation
alimentaire, le choix des formes de fer pour enrichir les complémentaire enrichie en fer a été effectuée au cours
aliments s’oriente vers des produits présentant une acti- des 20 dernières années. Cette étude pionnière de Santi-
vité biologique limitée. Par exemple, le sulfate de fer est ago, au Chili, a montré que comparé à des céréales non
efficace et peu coûteux mais il peut donner un goût mé- enrichies, du riz enrichi en fer était aussi efficace qu’une
tallique, décolorer l’aliment qui le véhicule et accélérer sa préparation infantile enrichie en fer chez des nourrissons
dégradation [29]. de 4 mois pour prévenir l’anémie jusqu’à l’âge de 15 mois
[38]. Malgré le titre de cet article, il peut être classé comme
Préparation infantile enrichie une étude d’efficacité. Chez des nourrissons et de jeunes
Des études récentes au Mexique [30] et au Bangladesh enfants suédois, des études dans lesquelles les enfants
[31] montrent des taux d’anémie importants dès l’âge de étaient répartis au hasard pour recevoir soit des céréales
6 mois chez des nourrissons exclusivement allaités, c’est enrichies en fer soit des préparations infantiles enrichies
à dire plus tôt que l’âge pris en considération dans les re- et suivis pendant 6 mois ont permis d’établir une relation
commandations. Selon les recommandations de l’OMS complexe entre l’apport en fer et les variables hématolo-
concernant l’alimentation du jeune enfant [32], l’intro- giques [39].
duction d’une alimentation complémentaire adaptée ne Dans les années 1970, il n’y avait pas de données
doit commencer qu’à partir de 6 mois. Dans certaines ré- concluantes sur l’efficacité des aliments complémentaires
gions du monde dans lesquelles l’eau potable est sûre, les enrichis en fer pour améliorer la CF ou l’AF. La preuve
140 Ann Nestlé [Fr] 2010;68:137–146 Schümann /Solomonscirconstancielle de l’efficacité vient d’une comparaison Tableau 1. Critères d’enrichissement des aliments
réalisée au sein de familles défavorisées inclues dans le
1 Impliquer des universitaires, des organismes
programme WIC (Women, Infants and Children;
gouvernementaux, des industries et les consommateurs
Femmes, Nourrissons et Enfants) à la fin des années 1970.
L’administration de préparations infantiles et de céréales 2 A partir de données scientifiques montrant l’efficacité et
l’acceptation des programmes d’interventions
enrichies en fer était systématiquement associée à une
amélioration du statut hématologique [40]. De plus, la 3 Evaluer les apports nutritionnels et en micronutriments de la
consommation de préparations enrichies en fer et de 1500 population cible
ml de lait de vache par jour était associée à une augmen- 4 Ajouter des quantités suffisantes, mais sûres, de
tation de 22% et une diminution de 25% de la ferritine, micronutriments manquants
respectivement, chez des nourrissons de 6 mois et des en- 5 Utiliser des ingrédients de sources fiables
fants de 24 mois, en Nouvelle-Zélande [41]. Cependant, la
6 Surveiller la production, la vente et l’utilisation
faible prévalence d’un mauvais statut en fer dans cette
population aisée ne permet pas de généraliser ces résul- 7 Respecter rigoureusement la règlementation
tats à des régions plus touchées par la CF et l’AF. Par Reproduit avec permission à partir de Bowley [44].
ailleurs, l’enrichissement quotidien des repas avec une
sauce de poisson enrichie en fer réduisait la prévalence
d’anémie chez les écoliers cambodgiens [42]; les forti-
fiants utilisés, le citrate de fer et l’EDTA de sodium et de
fer étaient aussi efficaces. L’enrichissement en fer à domicile
En résumé, au cours des 20 dernières années, les re- Dans de nombreuses régions du monde, la transition
commandations du Dr Peter Dallman, datant de 1990, vers une alimentation normale pendant le processus de
pour prévenir la CF dans les 12 premiers mois de la vie sevrage passe par des bouillies à base de céréales comme
n’ont pas beaucoup évolué: (1) maintenir l’allaitement au le maïs [46] ou de riz [13]. Le fer est un des nutriments
sein pendant au moins 6 mois, si possible, (2) si l’enfant problématiques dans la plupart des régimes alimentaires
n’est pas ou plus allaité, utiliser des préparations enrichies complémentaires [47]. Ces dernières années, l’enrichisse-
en fer et préférer les préparations infantiles au lait de ment à domicile, consistant à ajouter chez soi du fer et
vache; (3) utiliser des céréales infantiles enrichies en fer d’autres nutriments aux aliments complémentaires, est
comme un des premiers aliments solides, et (4) adminis- devenu une mesure de santé publique. Les produits d’en-
trer une complémentation en fer aux nouveau-nés présen- richissement à domicile comprennent: (1) des sachets de
tant un faible poids de naissance [43]. micronutriments en poudre (Sprinkles, MixMe), et (2)
des pates à tartiner très riches en nutriments et similaires
L’enrichissement des aliments de consommation à du beurre de cacahuète [48]. L’efficacité de ces enrichis-
courante sements à domicile pour lutter contre la CF a été docu-
L’enrichissement des aliments de consommation cou- mentée.
rante est utile pour les enfants, surtout les touts petits et
les enfants scolarisés. La farine de blé est l’un des nom-
breux exemples qui pourraient être discuté. En 2008, un Les aspects de sécurité
consortium d’industriels, d’universitaires et d’orga-
nismes se sont réunis à Atlanta (Géorgie, États-Unis) afin Les composés de fer hautement biodisponibles utilisés
d’établir des normes internationales pour l’enrichisse- pour enrichir les aliments peuvent induire une toxicité,
ment des farines de blé et de maïs, et dont les recomman- dont l’ampleur est modulée par l’état des réserves mar-
dations sont résumées dans le tableau 1 [44]. La bioforti- tiales de l’organisme et ses capacités de défenses antioxy-
fication est un nouveau concept, encore peu exploré, dantes. Iannotti et al. [49] ont analysé les études rando-
d’enrichissement des aliments au niveau de la plante elle- misées et contrôlées contre placebo ayant évalué les
même [45]. Elle peut être réalisée en ajoutant des engrais risques d’une complémentation en fer chez les enfants. Ils
riches en fer dans le sol ou par manipulation génétique de en ont conclu qu’une telle complémentation pouvait être
la plante comestible visant à augmenter sa teneur en fer, à l’origine d’un retard de croissance, d’un déficit cognitif,
ou en présentant le fer sous une forme ayant une meilleure d’une altération du développement moteur et du compor-
biodisponibilité. tement et d’une sensibilité accrue à la diarrhée et au pa-
Efficacité et innocuité de l’administration Ann Nestlé [Fr] 2010;68:137–146 141
de fer dans les populations juvénilesTableau 2. Considérations schématiques sur les effets secondaires Interactions dans la lumière intestinale
pouvant être induits par une complémentation en fer chez l’en- Une alimentation riche en phytates ou polyphénols ré-
fant: conséquences d’une administration ponctuelle ou d’une ex-
position prolongée et excessive du système anatomique et fonc-
duit la biodisponibilité du fer, mais aussi son potentiel
tionnel toxique dans la lumière intestinale. En effet, chez le co-
chon, le phytate liant le fer protège le colon de la peroxy-
Tractus gastro-intestinal dation lipidique [55]. Dans le lait de vache, l’␣s-caséine et
– Irritation et dégradation de la muqueuse les résidus phosphosérine et les phosphopeptides de ca-
– Oxydation du contenu intraluminal et de la muqueuse séine semblent avoir les mêmes propriétés liantes pour le
adjacente
Système vasculaire fer [56]. Les infections à Helicobacter pylori sont souvent
– Choc toxique observées chez les enfants de milieu défavorisé. Ces in-
– Augmentation postprandiale de fer libre (non lié à la fections conduisent souvent à une hypochlorémie [57] qui
transferrine) dans la circulation1 réduit la biodisponibilité du fer [58] et endommage la mu-
Système nerveux central queuse gastrique, et donc la barrière contre les agents pa-
– Diminution du développement cognitif
Croissance thogènes [59], augmentant l’incidence des diarrhées [23,
– Altération de la croissance linéaire et pondérale 60].
1
Le fer libre serait impliqué dans l’augmentation de la viru- Système vasculaire
lence du paludisme chez les enfants non carencés [16]. Le risque de propagation des virus du sida et de l’hé-
patite mais également le coût sont des arguments forts
contre le recours systématique à des préparations de fer
parentérales dans les établissement de soin du tiers-
ludisme, principalement dans la population juvénile. Par monde [10]. L’absorption d’une grande quantité de fer
conséquent, le fer a été classé parmi les nutriments les provoque un choc cardio-vasculaire dû à une fuite capil-
plus à risque par l’Institut Fédéral Allemand de l’Evalua- laire et à une dilatation des artérioles [61, 62], montrant
tion des Risques [50]. Le tableau 2 établit un lien entre les que la muqueuse n’est pas une barrière efficace contre de
effets secondaires pouvant être induits par une complé- fortes doses de fer. Les jeunes enfants sont particulière-
mentation en fer et leurs origines sous-jacentes. ment à risque, la toxicité du fer étant inversement propor-
tionnelle au poids corporel [61].
Lumière intestinale Le fer non lié à la transferrine peut induire un stress
L’irritation de la muqueuse par le fer et les lésions oxy- oxydant dans l’endothélium vasculaire [63], et, par consé-
datives dans la lumière intestinale sont proportionnelles quent, participer à la pathogenèse du paludisme. Ainsi,
aux concentrations en fer intraluminales [51]. L’apport de l’essai Pemba [16] a montré une corrélation entre la
10 à 20 mg de fer/kg de poids corporel peut induire des consommation de compléments ferriques et l’évolution
effets secondaires non observables: dégradation de la mu- clinique du paludisme à P. falciparum, malgré les doses
queuse gastro-intestinale entraînant des diarrhées et des utilisées, recommandées par les organismes gouverne-
pertes sanguines importantes, suivis d’une cicatrisation mentaux, à savoir 12,5 mg de fer/jour chez les nourrissons
[52]. En revanche, des quantités de 50 à 60 mg de fer/kg de 1 à 35 mois [15]. L’incidence des admissions à l’hôpital
de poids corporel peuvent provoquer des nausées, des vo- (11%) et de mortalité (15%) consécutives aux complica-
missements, des douleurs épigastriques et une altération tions hépatiques et cérébrales du paludisme était signifi-
de la motilité gastro-intestinale chez les adultes. En effet, cativement plus élevée chez les nourrissons complémen-
l’administration duodénale de 80 mg de fer chez des vo- tés en fer comparés à ceux non complémentés. Il a été
lontaires adultes induit une augmentation de la concen- suggéré que le fer non lié à la transferrine peut faciliter la
tration des substances réactives à l’acide thiobarbiturique fixation des plasmodies à l’endothélium vasculaire puis
et de la capacité antioxydante en équivalent Trolox dans leur pénétration dans les parois vasculaires [64], proba-
les 30 minutes suivant l’administration [53]. Chez des vo- blement via les récepteurs ICAM-1 [65]. La concentration
lontaires adultes en bonne santé, l’apport de 19 mg de fer/ de fer non lié à la transferrine augmente après l’absorp-
jour, correspondant aux doses recommandées pour les tion de composés pharmaceutiques de fer [66, 67] et reste
femmes adultes, augmente significativement la produc- élevée pendant de longues périodes chez les individus
tion intraluminale d’espèces réactives de l’oxygène [54]. non carencés en fer [68], conduisant à une évolution cli-
nique du paludisme moins favorable [16].
142 Ann Nestlé [Fr] 2010;68:137–146 Schümann /SolomonsEffets du fer dans les tissus micronutriments antioxydants (tels que les vitamines A
Le fer est essentiel pour le développement, la myélini- et E, le sélénium et le zinc), les effets indésirables induits
sation, la synthèse de monoamine et le métabolisme éner- par le fer auraient été accentués par une faible capacité
gétique des cellules gliales et des neurones du système antioxydante de cette population.
nerveux central [69]. Chez les animaux et les Hommes, il L’absence de retard de croissance induit par le fer chez
a été montré que la carence en fer semble nuire au déve- les enfants carencés suggère un lien avec de plus faibles
loppement de la fonction cognitive et induire des troubles quantités de fer dans les érythrocytes et de moindres ré-
du comportement qui ne sont pas entièrement réversibles serves ferriques par rapport aux enfants non carencés [86,
[69, 70]. D’autres carences nutritionnelles et le statut so- 87]. Pour éviter les effets secondaires indésirables, tels que
cio-économique peuvent représenter des facteurs confon- l’aggravation du paludisme à P. falciparum et un retard
dants [70, 71], expliquant notamment les résultats d’une de croissance, la complémentation en fer doit donc être
analyse systématique de la littérature, à savoir qu’une uniquement proposée aux enfants carencés en fer. En rai-
complémentation en fer puisse avoir un effet positif mais son du risque de propagation de maladies transmissibles
modeste sur le développement mental [72]. Une complé- par le sang ainsi que du travail et du coût que cela repré-
mentation martiale excessive peut même se révéler né- sente d’étudier de manière approfondie le statut en fer
faste pour le système nerveux central quelques années individuel à partir d’un échantillon sanguin, des mé-
plus tard. Ainsi, des enfants de 10 ans ayant reçu une pré- thodes non invasives (inoffensive, utilisant le laser et des
paration infantile à forte teneur en fer (12 mg/l) entre sondes cutanée) pour déterminer les concentrations d’hé-
l’âge de 6 et 12 mois présentaient de moins bons résultats moglobine sont actuellement testées [88]. Chez des en-
en termes de développement cognitif, intellectuel et men- fants de plus de 6 mois, leur réponse à une complémenta-
tal que ceux ayant reçu des préparations à plus faible te- tion en fer peut permettre d’évaluer l’AF de manière non
neur en fer (2,3 mg/l) [73]. invasive, et ainsi de sortir du dilemme que pose une telle
Une altération de la croissance due à une complémen- complémentation dans les régions malariques.
tation martiale chez des enfants non carencés en fer a été
observée à maintes reprises [74–77]. Il a été suggéré que Maturation de l’homéostasie du fer
le fer lui-même, par ses capacités oxydatives pouvant en- A l’âge de 4 à 6 mois, une complémentation en fer in-
dommager les acides gras insaturés et l’ADN [78, 79], ou duit une augmentation de l’hémoglobine et des concen-
un effet antagoniste du fer sur le métabolisme du zinc (via trations en ferritine sérique dans les mêmes ordres de
une interaction entre le zinc et le facteur de croissance grandeur chez les enfants carencés du Honduras que chez
analogue à l’insuline [80]), pourrait causer ce retard de leurs homologues suédois non carencés. En revanche, à
croissance. De plus, les inflammations systémiques in- l’âge de 6 à 9 mois, ces augmentations étaient plus impor-
duites par le fer entrainent des réactions cataboliques [81], tantes chez les enfants carencés. Il semblerait donc que la
qui pourraient également causer un retard de croissance barrière intestinale soit inefficace chez les enfants non
[82]. carencés de 4 à 6 mois [89]. En effet, des études chez des
Une complémentation en fer peut effectivement pro- ratons âgés de 10 jours et allaités (correspondant à des
voquer un stress oxydatif. Ainsi, 60 mg de fer/jour aug- nourrissons de 6 mois) ont mis en évidence une immatu-
mentent les substances réactives à l’acide thiobarbitu- rité de localisation intracellulaire des protéines de trans-
rique chez les femmes enceintes [83], la concentration port du fer DMT1 et ferroportine. En revanche, chez des
d’alcanes dans l’air exhalé chez l’adulte est plus impor- ratons âgés de 20 jours, les deux transporteurs ont été
tante après une seule dose de 10 mg de fer [84] et une correctement localisés, respectivement dans les mem-
complémentation en fer de 20 mg/jour chez les enfants du branes apicale et basolatérale [80]. Une autre étude a
Guatemala accroît l’␣1-antichymotrypsine, une protéine montré que DMT1 et la ferroportine n’étaient pas correc-
de la phase aiguë [85]. D’autres recherches vont dans le tement exprimées avant le 20ème jour de vie chez le rat
même sens. Une complémentation bihebdomadaire orale [90], ces résultats suggérant un déficit de régulation du
en fer et acide folique chez des nourrissons cambodgiens transport intestinal du fer chez le nourrisson. Ceci est
(apportant approximativement la quantité recomman- également retrouvé chez la souris [91]. Chez les enfants de
dée/jour) augmente la prévalence de la fatigue, des diar- 1 à 2 ans, en revanche, le fer absorbé est étroitement cor-
rhées et les infections respiratoires supérieures par rap- rélé aux pertes martiales [92], montrant que les méca-
port aux témoins [13]. Il a été suggéré que dans cette po- nismes de l’homéostasie du fer à cet âge sont matures et
pulation présentant un régime alimentaire faible en opérationnels. Toutefois, les pertes de fer chez les jeunes
Efficacité et innocuité de l’administration Ann Nestlé [Fr] 2010;68:137–146 143
de fer dans les populations juvénilesenfants sont nettement plus élevées que chez les adultes, Conclusion
ceci étant probablement dû à un renouvellement plus im-
portant des muqueuses intestinales ou à des pertes san- Le fer est vraiment une arme à double tranchant: d’une
guines plus élevées suite à une forte consommation de lait part, un nutriment essentiel, indispensable pour le trans-
de vache [93]. port de l’oxygène, l’équilibre redox et les défenses cellu-
Chez les nourrissons, les compléments de fer pharma- laires; d’autre part, un oxydant puissant et irritant, qui
ceutiques semblent être stockés dans la ferritine, alors que endommage les tissus, altère la croissance et interagit
le fer des aliments enrichis semble être utilisé principale- avec des agents pathogènes humains, augmentant forte-
ment dans l’érythropoïèse. Ces différentes possibilités ment leur virulence. En termes de santé publique pédia-
d’utilisation s’expliqueraient par un taux d’absorption trique, pour le bien-être des patients et de la population
beaucoup plus rapide pour les préparations pharmaceu- en général, il est essentiel de pleinement comprendre les
tiques de fer. Ainsi, les pics postabsorptifs de concentra- mécanismes qui font que l’administration de fer est effec-
tion sérique de fer induiraient une augmentation de tive et efficace, et sûre à court et long terme.
l’hepcidine et, par conséquent, le fer serait dirigé princi-
palement vers des stocks de ferritine dans le système ré-
ticuloendothélial. Ces pics postabsorptifs de concentra-
tion sérique de fer seraient beaucoup moins marqués
après la consommation de fer alimentaire [94].
Bibliographie
1 Beard JL, Dawson HD: Iron; in O’Dell BL, 10 Solomons NW, Schümann K: Intramuscular 16 Sazawal S, Black RE, Ramsan M, Chwaya
Sunde RA (eds): Handbook of Nutritionally administration of iron dextran is inappro- HM, Stoltzfus RJ, Dutta A, Dhingra U, Kabo-
Essential Elements. New York, Dekker Inc., priate for treatment of moderate pregnancy le I, Deb S, Othman MK, Kabole FM: Effects
1997, p 275–334. anemia, both in intervention research on un- of routine prophylactic supplementation
2 McCord JM: Iron, free radicals, and oxida- derprivileged women and in routine prenatal with iron and folic acid on admission to hos-
tive injury. Semin Haematol 1998;35:5–12. care provided by public health services. Am pital and mortality in preschool children in
3 Beard J: Iron; in Bowman BA, Russell RM J Clin Nutr 2004;79:1–3. a high malaria transmission setting: com-
(eds): Present Knowledge in Nutrition, ed 9. 11 Asma S, Boga C, Ozdogu H: Safety, thera- munity-based, randomised, placebo-con-
Washington, ILSI Press, 2006, pp 430–444. peutic effectiveness, and cost of parenteral trolled trial. Lancet 2006;367:133–143.
4 Hentze MW, Muckenthaler MU, Andrews iron therapy. Int J Hematol 2009;90:24–27. 17 Tielsch JM, Khatry SK, Stoltzfus RJ, Katz J,
NC: Balancing acts: molecular control of 12 Smuts CM, Lombard CJ, Nenade AJ, Dhan- LeClerq SC, Adhikari R, Mullany LC, Shres-
mammalian iron metabolism. Cell 2004;117: say MA, Berger J, Hop le T, Lopez de Romana ta S, Black RE: Effect of routine prophylactic
285–297. G, Untoro J, Karyadi E, Erhardt J, Gross R, supplementation with iron and folic acid on
5 World Health Organization: Worldwide International Research on Infant Supple- preschool child mortality in southern Nepal:
Prevalence of Anaemia 1993–2005. Geneva, mentation (IRIS) Study Group: Efficacy of community-based, cluster-randomised, pla-
World Health Organization, 2008. foodlet-based multiple micronutrient sup- cebo-controlled trial. Lancet 2006; 367: 144–
6 Schwenk MH: Ferumoxytol: a new intrave- plement for prevention growth faltering, 152.
nous iron preparation for the treatment of anemia, and micronutrient deficiency of in- 18 Kordas K, Siegel EH, Olney DK, Katz J,
iron deficiency anemia in patients with fants: the four country IRIS trial pooled data Tielsch JM, Kariger PK, Khalfan SS, LeClerq
chronic kidney disease. Pharmacotherapy analysis. J Nutr 2005;135:631S–638S. SC, Khatry SK, Stoltzfus RJ: The effects of
2010;30:70–79. 13 Schümann K, Longfils P, Monchy D, von iron and/or zinc supplementation on mater-
7 Macdougall IC: Evolution of iv iron com- Xylander S, Weinheimer H, Solomons NW: nal reports of sleep in infants from Nepal and
pounds over the last century. J Ren Care Efficacy and safety of twice-weekly adminis- Zanzibar. J Dev Behav Pediatr 2009; 30: 131–
2009;35(suppl 2):8–13. tration of three RDAs of iron and folic acid 139.
8 Forbes A: Iron and parenteral nutrition. with and without complement of 14 essential 19 Olney DK, Pollitt E, Kariger PK, Khalfan SS,
Gastroenterology 2009; 137(5 suppl):S47– micronutrients at one or two RDAs: a place- Ali NS, Tielsch JM, Sazawal S, Black R, Allen
S54. bo-controlled intervention trial in anemic LH, Stoltzfus RJ: Combined iron and folic
9 Sinha S, Chiu DY, Peebles G, Kolakkat S, Cambodian infants 6 to 24 months of age. acid supplementation with or without zinc
Lamerton E, Fenwick S, Kalra PA: Compari- Eur J Clin Nutr 2009;63:355–368. reduces time to walking unassisted among
son of intravenous iron sucrose versus low- 14 Conrad ME: Iron deficiency anemia: treat- Zanzibari infants 5- to 11-mo old. J Nutr
molecular-weight iron dextran in chronic ment and medication, updated July, 2009. 2006;136:2427–2434.
kidney disease. J Ren Care 2009;35:67–73. http://emedicine.medscape.com/article/ 20 Viteri FE, Ali F, Tujague J: Long-term weekly
202333-treatment (accessed March 6, 2010). iron supplementation improves and sustains
15 Stoltzfus RJ, Dreyfuss ML: Guidelines for the nonpregnant women’s iron status as well or
Use of Iron Supplements to Prevent and Treat better than currently recommended short-
Iron Deficiency Anemia. Washington, ILSI term daily supplementation. J Nutr 1999;129:
Press, 1998. 2013–2020.
144 Ann Nestlé [Fr] 2010;68:137–146 Schümann /Solomons21 Palupi L, Schultink W, Achadi E, Gross R: 35 Kim SK, Cheong WS, Jun YH, Choi JW, Son 48 Nestel P, Briend A, de Benoist B, Decker E, Effective community intervention to im- BK: Red blood cell indices and iron status ac- Ferguson E, Fontaine O, Micardi A, Nalubo- prove hemoglobin status in preschoolers re- cording to feeding practices in infants and la R: Complementary food supplements to ceiving once-weekly iron supplementation. young children. Acta Paediatr 1996; 85: 139– achieve micronutrient adequacy for infants Am J Clin Nutr 1997;65:1057–1061. 144. and young children. J Pediatr Gastroenterol 22 Longfils P, Heang UK, Soeng H, Sinuon M: 36 Innis SM, Nelson CM, Wadsworth LD, Nutr 2003;36:316–328. Weekly iron and folic acid supplementation MacLaren IA, Lwanga D: Incidence of iron- 49 Iannotti LL, Tielsch JM, Black MM, Black as a tool to reduce anemia among primary deficiency anaemia and depleted iron stores RE: Iron supplementation in early child- school children in Cambodia. Nutr Rev among nine-month-old infants in Vancou- hood: health benefits and risks. Am J Clin 2005;63:S139–S145. ver, Canada. Can J Public Health 1997; 88: Nutr 2006;84:1261–1276. 23 Gera T, Sachdev HP, Nestel P, Sachdev SS: Ef- 80–84. 50 Domke A, Grossklaus R, Niemann B, Pschy- fect of iron supplementation on haemoglo- 37 Maldonado-Lozano J, Baró L, Ramírez-Tor- rembel H, Richter K, Schmidt E, Weißen- bin response in children: systematic review tosa MC, Gil F, Linde J, López-Huertas E, born A, Wörner B, Ziegenhagen R: Use of of randomised controlled trials. J Pediatr Boza JJ, Gil A: Intake of an iron-supplement- Minerals in Foods, Toxicological and Nutri- Gastroenterol Nutr 2007; 44:468–486. ed milk formula as a preventive measure to tional-Physiological Aspects (Part II). Ber- 24 Schultink W, van der Ree M, Matulessi P, avoid low iron status in 1–3 year-olds. An lin, Federal Institute for Risk Assessment, Gross R: Low compliance with an iron-sup- Pediatr (Barc) 2007;66:591–596. 2006, pp 145–188. plementation program: a study among preg- 38 Walter T, Dallman PR, Pizarro F, Velozo L, 51 Cook JD, Carriaga M, Kahn SG, Schack W, nant women in Jakarta, Indonesia. Am J Clin Peña G, Bartholmey SJ, Hertrampf E, Oliva- Skikne BS: Gastric delivery system for iron Nutr 1993;57:135–139. res M, Letelier A, Arredondo M: Effective- supplementation. Lancet 1990; 336: 1136– 25 Indian Council of Medical Research: Evalu- ness of iron-fortified infant cereal in preven- 1139. ation of the National Nutritional Anaemia tion of iron deficiency anemia. Pediatrics 52 Ellenham MJ, Barceloux DG: Iron; in Ellen- Prophylaxis Programme. Task Force New 1993;91:976–982. ham MJ, Barceloux DG (eds): Medical Toxi- Delhi, India Task Force Study ICMR, 1989. 39 Lind T, Hernell O, Lönnerdal B, Stenlund H, cology – Diagnosis and Treatment of Human New Delhi, Indian Council of Medical Re- Domellöf M, Persson LA: Dietary iron intake Poisoning. New York, Elsevier, 1988, pp search, 1989. is positively associated with hemoglobin 1023–1030. 26 Eden AN: Iron deficiency and impaired cog- concentration during infancy but not during 53 Troost FJ, Saris WHM, Haenen GRMM, Bast nition in toddlers: an underestimated and the second year of life. J Nutr 2004;134:1064– A, Brummer RJM: New method to study undertreated problem. Paediatr Drugs 2005; 1070. oxidative damage and antioxidants in the 7:347–352. 40 Edozien JC, Switzer BR, Bryan RB: Medical human small bowel effects of iron applica- 27 Nilson A, Piza J: Food fortification: tools for evaluation of the special supplemental food tion. Am J Gastrointest Liver Physiol 2003; fighting hidden hunger. Food Nutr Bull program for women, infants, and children. 285:G354–G359. 1998;19:49–60. Am J Clin Nutr 1979;32:677–692. 54 Lund EJ, Wharf SG, Fairweather-Tait SJ, 28 Dary O: The importance and limitations of 41 Soh P, Ferguson EL, McKenzie JE, Homs Johnson IT: Oral ferrous sulfate supplements food fortification for the management of nu- MY, Gibson RS: Iron deficiency and risk fac- increase the free radical generating capacity tritional anemias; in Kraemer K, Zimmer- tors for lower iron stores in 6–24-month-old of feces from healthy volunteers. Am J Clin mann MB (eds): Nutritional Anemia. Basel, New Zealanders. Eur J Clin Nutr 2004; 58: Nutr 1999;69:250–255. Sight and Life Press, 2007, pp 315–336. 71–79. 55 Porres JM, Stahl CH, Cheng WH, Fu Y, 29 Schümann K, Elsenhans B, Mäurer A: Iron 42 Longfils P, Monchy D, Weinheimer H, Roneker KR, Pond WG, Lei XG: Dietary in- supplementation. J Trace Elements Med Biol Chavasit V, Nakanishi Y, Schümann K: A trinsic phytate protects colon from lipid per- 1998;12:129–140. comparative intervention trial on fish sauce oxidation in pigs with a moderately high iron 30 Monterrosa EC, Frongillo EA, Vásquez- fortified with NaFe-EDTA and FeSO4 + ci- intake. Proc Soc Exp Biol Med 1999; 221:80– Garibay EM, Romero-Velarde E, Casey LM, trate in iron deficiency anemic school chil- 86. Willows ND: Predominant breast-feeding dren in Kampot, Cambodia. Asia Pac J Clin 56 Kibangou IB, Bouhallab S, Henry G, Bureau from birth to six months is associated with Nutr 2008;17:250–257. F, Allouche S, Blais A, Guerin P, Arhan P, fewer gastrointestinal infections and in- 43 Dallman PR: Progress in the prevention of Bougle DL: Milk proteins and iron absorp- creased risk for iron deficiency among in- iron deficiency in infants. Acta Paediatr tion: contrasting effects of different caseino- fants. J Nutr 2008;138:1499–1504. Scand Suppl 1990; 365:28–37. phosphopeptides. Pediatr Res 2005; 58: 731– 31 Shakur YA, Choudhury N, Hyder SM, Zlot- 44 Bowley A: Conference report: criteria for 734. kin SH: Unexpectedly high early prevalence food fortification success. Nutriview 2009;4: 57 Iijima K, Ohara S, Sekine H, Koike T, Kato K, of anaemia in 6-month-old breast-fed in- 3–9. Asaki S, Shimosegawa T, Toyota T: Changes fants in rural Bangladesh. Public Health 45 White PJ, Broadley MR: Biofortification of in gastric acid secretion assayed by endo- Nutr 2010;13:4–11. crops with seven mineral elements often scopic gastrin test before and after Helico- 32 World Health Organization: Global Strategy lacking in human diets – Iron, zinc, copper, bacter pylori eradication. Gut 2000; 46: 20– for Infant and Child Feeding. Geneva, World calcium, magnesium, selenium and iodine. 26. Health Organization, 2003. New Phytol 2009;182:49–84. 58 Hutchinson C, Geissler CA, Powell JJ, Bom- 33 Wang YY, Chen CM, Wang FZ, Jia M, Wang 46 Faber M: Complementary foods consumed ford A: Proton pump inhibitors suppress KA: Effects of nutrient fortified complemen- by 6–12-month-old rural infants in South absorption of dietary non-haem iron in he- tary food supplements on anemia of infants Africa are inadequate in micronutrients. reditary haemochromatosis. Gut 2007; 56: and young children in poor rural of Gansu. Public Health Nutr 2005;8:373–381. 1291–1295. Biomed Environ Sci 2009; 22:194–200. 47 Dewey KG: Nutrient composition of fortified 59 Shahinian ML, Passaro DJ, Swedlow DL, 34 Walter T, Pino P, Pizarro F, Lozoff B: Preven- complementary foods: should age specific Mintz ED, Rodriguez M, Parsonnet J: Helico- tion of iron-deficiency anemia: comparison micronutrient content and ration size be rec- bacter pylori and epidemic Vibrio cholera 01 of high- and low-iron formulas in term ommended? J Nutr 2003;133:2950S–2952S. infection in Peru. Lancet 2000;355:377–378. healthy infants after six months of life. J Pe- diatr 1998;132:635–640. Efficacité et innocuité de l’administration Ann Nestlé [Fr] 2010;68:137–146 145 de fer dans les populations juvéniles
Vous pouvez aussi lire
