Feuille de Route des Experts de l'ITMO Cancer Orientations Stratégiques - Aviesan
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à l’émergence de nouveaux champs de recherche pour
Feuille de Route des Experts libérer le système immunitaire muselé par les cellules
cancéreuses et pour renforcer l’immuno-surveillance en
de l’ITMO Cancer prévention de la pathologie. La mise en évidence de
l’hétérogénéité tumorale, de l’architecture clonale des
Orientations Stratégiques populations de cellules cancéreuses, de la plasticité
cellulaire, et, les arguments de plus en plus forts
concernant la dormance, l’existence de cellules souches
cancéreuses initiatrices des cancers responsables de
rechute ou des métastases, ont conduit à repenser les
Les acquis sur lesquels tumeurs, non plus comme des regroupements
monolithiques et uniformes de cellules, mais comme des
reposent les orientations écosystèmes évolutifs, sensibles aux conditions
environnantes et à la pression de sélection.
Ces dernières années, des révolutions conceptuelles ont
Les recherches en épidémiologie, identifiant des
été accomplies qui transforment en profondeur le champ
combinatoires d’exposition (exposome), des gènes de
de la cancérologie.
prédisposition, ou des états pré-néoplasiques ont abouti
à des procédures de prévention basées sur les preuves
Du point de vue moléculaire, les avancées majeures dues
scientifiques laissant entrevoir l’accompagnement et la
aux techniques à grande échelle et à haut débit, et
surveillance de sujets à risques. La prévention secondaire
d’imagerie cellulaire permettant l’analyse simultanée
(prévention des rechutes et/ou de cancers secondaires)
d’un nombre très important de variables, appliquées à un
grâce à une surveillance personnalisée, basée sur des
nombre grandissant de type de tumeurs, a mené à
techniques d’imagerie ou de biologie plus sensibles,
compléter la classification des cancers. Ainsi, la
spécifiques et moins nocives (par exemple : par la
stratification des cancers par les « omiques »
détection et l’analyse des cellules cancéreuses
(génomique, transcriptomique, protéomique,
circulantes ou de l’ADN tumoral circulant), ouvrent des
métabolomique …) permet d’offrir une nouvelle
perspectives extrêmement prometteuses pour prendre la
dimension pour appréhender leur complexité ; proposer
maladie de vitesse dans son émergence ou sa
une approche thérapeutique et prédire sa validité ;
résurgence. Enfin, la recherche en sciences humaines et
analyser et comprendre les résistances ; identifier des
sociale et la recherche interventionnelle mettent en
biomarqueurs de diagnostic, de théranostic et
évidence la part attribuable des différents facteurs de
d’évolution de la pathologie. Ainsi, l’impact des
risques, optimise la surveillance, documente l’efficacité
technologies sur la santé est devenu déterminant en
des programmes de dépistage, et accompagne le patient
cancérologie. Le séquençage, les multiples technologies
et son entourage face à la maladie et à la fin de vie.
dédiées aux biomarqueurs, l’impact de l’imagerie
multimodale (IRM, PET, Ultrasons) sont autant
Si ce bilan est extrêmement positif, avec une
d’exemples du développement d’outils qui apportent des
augmentation du nombre de patients en vie avec un
moyens robustes et reproductibles pour décrypter les
cancer et certaines guérisons, l’acquisition des nouvelles
mécanismes de l’oncogenèse et en faire le diagnostic. Du
connaissances a permis de mesurer l’extraordinaire
côté de la thérapeutique, les procédés de bioproduction,
complexité des pathologies cancéreuses, obligeant à
l’engineering cellulaire, les nanotechnologies, les progrès
poursuivre l’exploration des multiples gisements mis à
de la chirurgie mini- ou non invasive, la radiothérapie et
jour au travers d’une recherche fondamentale
ses nouvelles déclinaisons (proton- ou carbone-thérapie),
d’excellence. Ce constat souligne également les limites
les nouvelles modalités physiques de traitement du
technologiques et la nécessité d’une approche toujours
cancer, comme les ultrasons, ouvrent des perspectives
plus pluridisciplinaire de la recherche en cancérologie. La
majeures pour améliorer la prise en charge des patients
capacité à identifier et valider les nouveaux paramètres
atteints de cancer.
dans l’ampleur des données est devenue incontournable.
Le graal à terme est la caractérisation approfondie de la
La traduction au niveau thérapeutique des révolutions en
signature biologique de chaque tumeur dans l’espace
cours est déjà à l’œuvre avec des résultats spectaculaires,
(son environnement) et dans le temps (tout au long de
pour certains cancers, grâce aux immunothérapies ou
son évolution, depuis son initiation jusqu’à sa rechute
aux thérapies ciblées, la compréhension des voies
éventuelle) permettant d’envisager des préventions,
d’action des traitements, la prédiction de leurs effets. La
surveillances et des traitements optimisés et
recherche clinique s’est dotée d’outils méthodologiques
personnalisés.
plus performants et s’appuie sur des plateformes
biologiques et d’imagerie compétentes. Les recherches
en sciences humaines et sociales ont permis de mettre le
patient au centre de la recherche sur le cancer, et de
faire connaître un réel besoin d’une recherche de haute
qualité.
Le rôle central du système immunitaire dans le contrôle
des cellules pré-cancéreuses a été démontré et a conduit
1/9Les buts incontournables développer de nouveaux modèles d’étude et
d’approfondir la connaissance de ces molécules dans les
des prochaines années cellules normales et les cellules cancéreuses.
De plus, on sait que les altérations épigénétiques de
l’ADN, et celles de l’ARN comme l’épissage, jouent un
rôle dans l’émergence d’un clone tumoral mais les liens
A. Une recherche fondamentale moléculaires entre altérations génétiques et
pluridisciplinaire d’excellence épigénétiques, le rôle des interactions lors de la
réplication de l’ADN, la transcription et traduction
notamment les facteurs de l’épissage et du ribosome
Les récentes évolutions en matière de thérapie doivent être approfondis. Enfin, la mitochondrie reste
anticancéreuse démontrent à l’évidence qu’il est encore insuffisamment explorée que ce soit au niveau de
important, dans une optique d’amélioration des ses paramètres membranaires, de l’apoptose au
préventions comme des thérapies, d’explorer la cellule métabolisme cellulaire ou au niveau de son ADN et de
cancéreuse à l’échelle moléculaire et cellulaire dans son ses propres régulations épigénétiques (cf. ci-après).
espace de vie. En effet, l’avènement des thérapies ciblées
est entièrement dû à la découverte de marqueurs
« spécifiques » d’une cellule cancéreuse donnée, que ce Développer les connaissances des
soit des protéines mutées ou modifiées. Les études dites caractéristiques protéiques et métaboliques de
« fondamentales » menées en parallèle sur la formation la cellule cancéreuse et de son environnement
des cellules normales d’un organe et l’initiation des
tumeurs permettent la comparaison des voies de
A côté des mécanismes génétiques du cancer,
signalisation tissu-spécifiques entre cellule normale et
l’implication des dérégulations protéomiques, comme
cellule cancéreuse et révèlent les événements clé de la
métaboliques, est aussi cruciale à la fois pour
formation des cancers. Toute avancée technique ou
comprendre les mécanismes de l’oncogenèse mais aussi
thérapeutique repose sur des travaux de recherche dont
pour agir au niveau des effecteurs. De nombreuses
les résultats à long terme n’étaient pas prévisibles pour
anomalies génomiques, ou d’expression génique, ne sont
apporter des connaissances nouvelles dans le domaine
pas traduites au plan protéique. L’impact des
du cancer. L’étude des mécanismes de base de la
modifications post-traductionnelles des protéines en est
biologie cellulaire y compris abordés par d’autres
un exemple frappant, comme celui des inhibiteurs de
domaines scientifiques tels que les mathématiques, la
points de contrôle immunologique, dont l’efficacité
physique, ou la chimie doit être soutenue pour permettre
commence à être prédite par des biomarqueurs
les avancées encore inconnues du futur.
protéomiques. Par ailleurs, la protéomique reste en
retrait sur le plan technologique. Il est donc nécessaire
de développer des approches sensibles, qui
Etudier le rôle du génome non-codant dans la permettraient d’analyser le protéome, y compris sur une
tumorigenèse cellule unique, ainsi que des approches de quantification
des protéines altérées et de leurs modifications post-
L’ensemble de la communauté des chercheurs et des traductionnelles avec des méthodes de protéomique
cliniciens s’accorde sur le fait que plus un cancer est quantitative de type CyTOF (cytométrie couplée à la
traité tôt, meilleures sont les chances pour le patient. spectrométrie de masse). Les technologies nécessaires
Bloquer la tumorigenèse à ses prémices est donc un pour l’étude et le décryptage du génome sont
enjeu important. Or, tous les acteurs potentiels de la maintenant matures, comme la génomique de qualité
cancérogenèse n’ont pas encore été identifiés. Les deux clinique. L’analyse 3D guidée par les nouveaux
dernières décennies ont vu imploser la notion, que sous- algorithmes pourra être complétée par l’imagerie
tendait la génétique, que tous les processus cellulaires cellulaire de haute résolution. L’analyse fonctionnelle
étaient contrôlés par des gènes codant pour des restera cependant l’élément clé pour - dans les cas où les
protéines, elles-mêmes effectrices principales dans les protéines sont exprimées - déterminer le rôle de leurs
cellules. On a pris conscience depuis peu que le génome altérations dans les étapes de l’oncogenèse, développer
non-codant, qui représente 97 à 98 % du génome chez les biomarqueurs de leur détection et identifier les
l’Homme, n’est pas comme on le pensait un « déchet » nouvelles cibles thérapeutiques. Les techniques d’étude
(Junk DNA) inutile et inactif, mais qu’il est pour la plus du métabolome sont aussi en développement,
grande partie transcrit en ARN non-codants. Or permettant d’explorer des mécanismes cruciaux et
l’expression des ARN non-codants est déréglée dans agissant en synergie avec les anomalies génomiques. Si
certaines tumeurs. Il n’est pas exclu non plus que les liens entre métabolisme et cancer sont maintenant
certaines régions répétées (séquences centromèriques, bien établis, les recherches éclaircissant le rôle de l’ADN
sous-télomèriques, séquences lines, sines…) aient un rôle mitochondrial et des altérations géniques ou
dans le processus de carcinogenèse. Les fonctions des épigénétiques ; les liens entre métabolisme, nutrition et
parties non-codantes commencent seulement à être cancer ; les liens entre métabolisme et réponse
explorées et elles sont pressenties pour jouer des rôles immunitaire anti-tumorale, n’en sont qu’à leur début.
importants à diverses étapes de l’expression génique Une meilleure compréhension de ces processus
(épissage, traduction, etc.) Il est donc urgent de
2/9permettrait d’identifier de nouvelles cibles de prévention
et de ciblage thérapeutique.
Décrypter et comprendre le rôle du
L’intégration de ces données moléculaires à l’échelle microenvironnement, décrire les phases
cellulaire normale et pathologique, aux différentes précoces de la réponse immunitaire anti-
étapes de l’émergence des tissus normaux ou tumorale
pathologiques, doit ensuite être validée. Pour mener à
bien les analyses mécanistiques permettant de répondre Ces données cellulaires ne peuvent aboutir à une
à ces questions, et à de nombreuses autres, il est compréhension globale sans être à leur tour intégrées
nécessaire de développer des modèles d’études dans l’environnement de la cellule. En effet, le
fonctionnelles, telle que la génération à haut débit de microenvironnement tumoral participe au maintien des
mutants (en utilisant le système CRISP/Cas9), in vitro cellules cancéreuses à toutes les étapes de la progression
mais aussi, de manière encore plus importante, chez tumorale, de l’émergence des premières cellules
l’animal (comme les souris PDX), y compris en utilisant cancéreuses (initiation) à la formation des métastases.
des modèles moins conventionnels (comme le poisson Par exemple, des mutations des cellules du
zèbre). A l’autre bout de l’échelle d’analyse, les outils de microenvironnement médullaire peuvent favoriser
microfluidique de type « tumor-on-chip » permettront l’émergence de clones de cellules leucémiques. On sait
d’analyser les tumeurs cellule par cellule et seront de que les cellules matures du clone tumoral agissent sur les
puissants outils pour explorer l’hétérogénéité tumorale. cellules immatures, notamment par des boucles de
régulation impliquant des cytokines. Le rôle de
l’inflammation, des facteurs biophysiques (fibrose, ...), de
Poursuivre la compréhension des mécanismes la vascularisation, de l’innervation, de l’hypoxie, des
du cancer, de la dynamique adaptative des altérations du stroma, de facteurs environnementaux
tumeurs, de la plasticité génétique et non- plus distants comme les modifications du microbiote de
génétique différents tissus (colon, poumon, peau, etc.), dans
l’émergence des clones tumoraux sont à étudier plus
Les études des dernières décades, ancrées dans la finement afin de mesurer et de contrôler l’impact du
connaissance des cellules normales, ont montré la très microenvironnement sur l’émergence de population
grande plasticité spécifique des cellules cancéreuses et tumorale. Agir sur le système immunitaire pour stimuler
leur hétérogénéité avec notamment la découverte des la réponse anti-tumorale est donc désormais un axe
cellules « souches » cancéreuses. Ces deux majeur du développement de l’arsenal thérapeutique. La
caractéristiques participent à la capacité qu’ont les description de ce phénomène de tolérance du
cellules cancéreuses d’échapper aux traitements développement tumoral par l’organisme devra se
conventionnels. Ces avancées sont le fruit de travaux poursuivre ainsi que la hiérarchisation et le décodage
dans différents domaines, allant de la biologie cellulaire à complet des points de contrôle immunitaires. Cela passe
la génomique et utilisent des technologies très diverses. aussi par le déchiffrage des rôles respectifs de l’immunité
innée et acquise dans l’émergence de la tumeur ainsi que
La plasticité génétique des cellules cancéreuses est l’impact du contexte (ex : hypoxie, influence du
d’autant plus importante qu’elle est liée à des facteurs microbiote …) sur la réponse immunitaire. On sait
intrinsèques (vieillissement cellulaire, diminution de maintenant que la réponse immunitaire est encore
l’efficacité des machineries de réparation de l’ADN) et opérationnelle aux étapes précoces de la tumorigenèse.
extrinsèques (mutagènes environnementaux). Le Elle est néanmoins insuffisante puisque la maladie se
séquençage des génomes tumoraux n’a pas fini développe.
d’apporter des informations majeures sur les
mécanismes mis en jeu dans l’instabilité des cellules Inversement, on sait qu’un clone tumoral peut affecter le
cancéreuses comme les signatures spécifiques à fonctionnement de tissus à distance, par exemple une
certaines instabilités (par exemple, liées à BRCA1) ou les tumeur du poumon perturbe l’horloge circadienne dans
signatures spécifiques liées à certains agents mutagènes. le foie ou une hématopoïèse clonale favorise
l’athérosclérose. Ces processus sont cependant encore
On sait aussi maintenant que les mécanismes de peu décrits et les mécanismes moléculaires mis en jeu
plasticité et d’adaptation cellulaires ne sont pas restent à décrypter. Enfin les caractéristiques de
seulement d’origine génétique mais peuvent être aussi l’environnement liées à l’âge doivent être prises en
non-génétiques ou épigénétiques. La plasticité non- compte. L’émergence d’un tissu à des moments précis du
génétique est complexe à appréhender mais développement embryonnaire a un impact sur
probablement cruciale pour expliquer certains aspects de l’émergence, voir la régression spontanée, de certaines
la biologie des cellules tumorales comme la résistance tumeurs, surtout chez l’enfant (mastocytose, leucémie
aux traitements conventionnels. Les technologies de myélomonocytaire juvénile). De même, certaines
pointe, analyses à haut débit ou pan-génomiques (de anomalies génétiques apparaissant avec le vieillissement
type RNAseq, chIPseq etc.) permettent une exploration pourraient prédire l’émergence de pathologies
massive de ces phénomènes dans les cellules tumorales. cancéreuses notamment hématologiques ou cardio-
Il est indispensable d’optimiser ces approches sur cellules vasculaires.
uniques afin de mieux cerner les aspects épigénétiques
de la plasticité tumorale.
3/9Comprendre la dormance et les mécanismes de favoriser le développement ou l’émergence de clones
résistance résistants de nature très diverse, vraisemblablement
dans une distribution stochastique d’anomalies
L’étude de l’hétérogénéité tumorale et de la résistance génétiques ou/et épigénétiques. Il faut encore
aux traitements montre clairement que les populations comprendre ce qui confère à une cellule une
tumorales se comportent comme un système de type compétitivité accrue par rapport aux cellules voisines.
darwinien, sensible à la pression de sélection. Il est donc Dans ce contexte, il faudra s’intéresser aux impacts de
nécessaire d’étudier la tumorigenèse sous l’angle de l’ordre d’apparition des mutations, de l’articulation
génétique/épigénétique, des interactions tumeur/stroma
l’évolution, non seulement des populations de cellules
(en particulier sur le mode symbiotique), tumeur/cellule
cancéreuses depuis un état précancéreux en puissance
endothéliale mais aussi de l’influence des contraintes
jusqu’à un état cancéreux affirmé (évolution à court
physiques et impulsions nerveuses, comme des
terme, échelle de la vie humaine), mais aussi l’évolution
traitements reçus, des agressions inflammatoires et des
des génomes depuis les stades unicellulaires jusqu’à une
modifications de la réponse immunitaire anti-tumorale.
multicellularité organisée de façon cohérente et bien
différenciée. L’établissement d’un parallèle entre
évolution vers la multicellularité et évolution du système
Poursuivre l’identification des facteurs de
immunitaire devrait permettre de mieux comprendre les
risque : Génétique – Environnement – Nutrition
étapes-clés de la multicellularité et les fragilités qui leur
seraient liées, et pourraient être à l’origine de cancers,
Les travaux en cancérologie ont montré que si des
tant génétiquement favorisés que sporadiques. Dans ce
mutations conductrices peuvent être identifiées, elles
contexte, l’analyse de la tumorigenèse dans des modèles
sont souvent incapables d’induire une maladie à elles
éloignés peut aider à saisir les mécanismes
seules. Le contexte dans lequel elles surviennent est
fondamentaux des processus à l’œuvre. Il serait ainsi
essentiel et des facteurs génétiques de prédisposition de
utile de revisiter l’apport des travaux réalisés chez la
faible pénétrance semblent jouer un rôle. En parallèle de
drosophile, le poisson zèbre, l’axolotl et d’autres modèles
la poursuite du déchiffrage des mécanismes intimes de la
à la compréhension des mécanismes de la cancérologie,
tumorigenèse, il est donc indispensable d’accroître le
pour des études fondamentales. La modélisation
corpus de connaissances concernant les facteurs de
mathématique (dynamique adaptative), en proposant de risques tant génétiques constitutionnels, que
coder la variabilité biologique des populations de cellules environnementaux ou comportementaux. En effet, la
cancéreuses de façon continue (phénotypes de part des cancers liés à la transmission héréditaire d’une
résistance, phénotypes de plasticité) devrait permettre mutation est seulement évaluée à environ 10 %. Celle qui
de prédire l’évolution phénotypique des populations de résulte d’interactions avec l’environnement (ensemble
cellules et leur réponse aux traitements considérés des facteurs auxquels l’organisme est exposé) est
comme pression de sélection. Ces études permettront de estimée à environ 40 % pour l’émergence de certains cas
mieux cerner les mécanismes à l’origine de la dormance de cancers et à 35 % pour les décès par cancer. Ceci est
(apparente) de certains clones de cellules cancéreuses, et imputable à l’exposition à divers facteurs de risque
de décrypter les mécanismes à l’origine de la résistance évitables, liés aux modes de vie et aux comportements
aux traitements et de la maladie résiduelle. (tabac, facteurs nutritionnels, soleil...) Si ces chiffres ne
doivent pas être considérés comme des valeurs
L’intégration de ces anomalies moléculaires et cellulaires définitives, ils permettent néanmoins de souligner les
retrouvées dans les clones malins, et/ou leur possibilités de prévention, de surveillance ciblée et de
environnement, aboutit à l’identification de dépistage personnalisé.
l’hétérogénéité tumorale dans son écosystème, un des
points clef de la résistance aux traitements, les thérapies Les recherches sur l’impact des expositions
ne pouvant atteindre cette complexité. environnementales d’origine anthropique (ex : polluants
de l’air industriels ou liés au trafic, pesticides,
On commence à comprendre (inférer) comment perturbateurs endocriniens, nanomatériaux, champs
s’organise l’architecture d’un clone tumoral au cours de électromagnétiques), naturelle (ex : UV, radiations
son évolution dans le temps sur la base des analyses gamma telluriques ou cosmiques, radon), voire médicale
génétiques, notamment récemment au travers des (ex : scanners, rayons X), se sont développées ces
études à l’échelle unicellulaire. La technologie du dernières décennies. Mais une des questions majeures
« séquençage de nouvelle génération (NGS) », reste de mieux comprendre la place de ces facteurs dans
maintenant applicable à des cellules uniques, permet la cancérogénèse vie entière, en recherchant les âges ou
d’explorer l’hétérogénéité génétique et l’évolution les périodes particulières (y compris prénatales) de
clonale des populations tumorales. Cette approche est vulnérabilité (ex : exposition aux UV dans l’enfance et
quasiment applicable aux patients par des méthodes mélanome de l’adulte), les effets des mélanges
non-invasives, via l’analyse de l’ADN circulant, ce qui d’expositions, les effets des expositions cumulées dans le
améliorera le diagnostic et le suivi des patients, et temps, les effets des faibles niveaux d’exposition. Il est
permettra d’apprécier l’évolution clonale in situ. important d’explorer les variations de vulnérabilité de la
population selon l’âge, les comorbidités, ou les
Ces recherches doivent être intensifiées pour prédispositions génétiques (interactions gène-
comprendre comment des cellules sont capables de environnement), d’étudier des modifications génomiques
4/9et épigénétiques induites par les expositions, d’identifier restent encore, en dehors de certains cas précis
des marqueurs d’exposition en population générale et en (FANCONI, Syndrome de Noonan), peu décrits à l’échelle
milieu professionnel, d'examiner les données moléculaire. La prépondérance d’anomalies
d’exposome et de métabolomique, d’exploiter des bases épigénétiques, tant chez les patients eux-mêmes que
de données variées, de modéliser les expositions et les dans des populations de sujets sains suivis au cours des
risques, de prendre en compte l’hétérogénéité clinique et années, a déjà permis de définir une nouvelle entité
biologique des cancers. Si l’on considère l’environnement d’état pré-néoplasique en hématologie (CHIP). Des
dans une acception large, la compréhension des études longitudinales de ces états pré-néoplasiques
comportements et de leurs déterminants est également permettront d’identifier les anomalies moléculaires et
un enjeu (ex : addictions, comportements alimentaires, cellulaires et leurs origines (génétiques
comportements professionnels à risque). constitutionnelles, environnementales ou
comportementales) et pourront compléter notre
L’impact de la nutrition sur le risque de cancer a fait appréhension de la complexité de l’émergence, à
notamment l’objet de nombreuses études l’échelle d’un individu donné, d’un cancer et de définir
épidémiologiques. Plus précisément, la fraction des des approches préventives de surveillance et de
cancers attribuable aux seuls facteurs nutritionnels est traitement pour ces états de pré-cancers déjà connus.
estimée à près de 20 %. Ainsi avec la lutte contre le
tabagisme, la nutrition est le domaine où la réduction
significative du risque de cancer est possible. De 1- Etudier le cancer à travers l’évolution,
nombreuses études ont été menées afin d’identifier les notamment les étapes précoces, pré-
facteurs nutritionnels (alimentation mais aussi néoplasiques et éventuellement réversibles
consommation d’alcool, activité physique et poids) 2- Poursuivre la compréhension des mécanismes du
jouant un rôle dans le développement des différents cancer, de la dynamique adaptative des tumeurs,
cancers soit en tant que facteurs de risque (boissons de la plasticité génétique et non-génétique
alcoolisées, surpoids et obésité, viandes rouges et 3- Etudier le rôle du génome non-codant dans la
charcuteries, sel et aliments salés, compléments tumorigenèse
alimentaires à base de bêta-carotène), soit au contraire 4- Etendre l’analyse du génome à l’étude des
de facteurs de protection (activité physique, fruits et relations entre anomalies génétiques et fonctions
légumes, fibres alimentaires, produits laitiers, cellulaires et/ou intercellulaires, et des
allaitement). Jusqu’à présent, ces facteurs nutritionnels régulations notamment épigénétiques,
ont été analysés et évalués individuellement. Il est circadiennes, métaboliques, inflammatoires,
maintenant nécessaire d’intégrer l’effet combiné de ces immunologiques…
facteurs dans une approche plus globale (ex : effet 5- Développer les connaissances des
promoteur des viandes rouges et charcuteries limité par caractéristiques protéiques et métaboliques de la
les antioxydants des fruits et légumes) et plus intégrée cellule cancéreuse et de son environnement (rôle
(ex : interactions des facteurs nutritionnels avec le du métabolisme dans la plasticité des cellules
génome ou le microbiote de l’hôte) tout en combinant tumorales)
les approches expérimentales, épidémiologiques et 6- Poursuivre l’étude et les conséquences de
cliniques. Il existe par ailleurs actuellement des travaux, l’hétérogénéité tumorale
moins nombreux, évaluant l’impact des facteurs 7- Décrypter et comprendre le rôle du
nutritionnels (dénutrition, support nutritionnel, régimes microenvironnement
restrictifs…) sur l’efficacité thérapeutique qui devront 8- Décrire les phases précoces de la réponse
être poursuivis, tout comme les travaux émergents immunitaire anti-tumorale
identifiant des facteurs de risque parmi les additifs et 9- Comprendre la dormance et les mécanismes de
contaminants alimentaires. résistance
10- Poursuivre l’identification des facteurs de risque :
Génétique – Environnement – Nutrition
Etudier le cancer à travers l’évolution,
notamment les étapes précoces, pré-
néoplasiques et éventuellement réversibles
B. Recherche translationnelle et
Les états pré-cancéreux offrent un modèle de choix pour
intégrer les connaissances génétiques, épigénétiques et recherche clinique
environnementales, tant ou niveau cellulaire que de
l’individu, pour une meilleure compréhension des étapes
de la cancérogénèse. En effet les études sur les Placer le patient comme acteur au centre de la
anomalies génétiques constitutionnelles telles que recherche
BCRA1/2, TP53 (Li Fraumeni), syndrome de LYNCH,
soulignent les combinatoires nécessaires pour l’évolution
Le transfert des résultats de la recherche fondamentale
vers un cancer soit dans des tissus préférentiels
au lit du patient est une priorité pour la recherche en
(BRAC1/2 et LYNCH) soit dans plusieurs tissus (TP53). En
cancérologie. Un réel besoin d’accélération des processus
hématologie, les états pré-leucémiques de la lignée
de transfert et de la validation de celui-ci est nécessaire.
lymphoïde (MGUS, MBL), ou myéloïde (MPN, MDS),
5/9La faculté prédictive des approches cellulaires, ou fonctionnelles, ou non, permettent de prédire
précliniques, reste faible et contestée au regard des l’expression tissulaire de la protéine et ne cibler que sa
résultats des essais de recherche clinique sur lesquels ils fonction cellulaire, sans modifier son expression dans son
reposent, alors que peu de biomarqueurs identifiés sont contexte cellulaire normal. De façon complémentaire, les
réellement utilisés en routine. Ce transfert se fait au tumeurs spontanées développées chez les animaux
travers d’une recherche translationnelle et clinique qui permettent d’étudier la physiopathologie de la maladie
suit les mêmes rigueurs méthodologiques et de en système intégré et authentique. Les modèles
reproductibilité que la recherche fondamentale, spontanés chez le chien, par exemple, ou les modèles
garantissant le choix des domaines précis dans lesquels développés chez le cochon, sont ainsi en développement.
une nouvelle approche pourrait entrer dans le cadre du Ces développements sont cruciaux pour l’évaluation des
soin ou d’une médecine préventive. Un des enjeux les technologies biomédicales qui imposent des spécimens
plus importants en cancérologie moderne est donc, sans de taille humaine. Ces modèles animaux doivent donc
doute, de réussir à la transformer en réalité clinique. Le être développés, validés et utilisés de manière avisée et
patient et le citoyen étant au centre de ces retombées, il contrôlée à l’échelle nationale et internationale en
est indispensable qu’il soit acteur des choix de transfert à fonction du domaine scientifique et du besoin médical.
faire et devra être présent dans les différentes instances
de la recherche.
Développer des modèles alternatifs
Développer et diversifier les modèles animaux Des méthodes alternatives ou complémentaires doivent
et leur comparaison ; affiner les modèles être développées pour soit remplacer les modèles
précliniques pour valider les thérapies et animaux dans des cas précis, soit permettre d’en
comprendre les effets secondaires des diminuer le nombre et/ou apporter des informations
thérapies précliniques complémentaires. Les modèles cellulaires
classiques sont également imparfaits en suspension
L’utilisation de modèles animaux est désormais sujette à liquide, ou 2D, mais des méthodes alternatives se
caution, non seulement pour des raisons sociéto- développent telles que la reconstitution tumorale in vitro
éthiques, mais aussi et surtout car nombre d’entre eux en trois dimensions (aussi dénommée organoïdes) ou in
suscitent des questionnements quant à leur faculté vivo (scaffold), qui permettent d’intégrer et de contrôler
d’être transposables à la pathologie humaine. Les dans un même environnement des cellules tumorales
modèles murins (rat et souris) de cancérogenèse, s’ils ont humaines avec des cellules immunitaires, des éléments
permis depuis une quarantaine d’années de mieux du microbiote, de l’os, des vaisseaux. Il est possible, dans
comprendre les mécanismes fondamentaux de fonctions un contexte de différenciation tissulaire précise,
cellulaires, ainsi que ceux de la tumorigenèse et de la d’intégrer l’impact d’une anomalie génétique unique, ou
dissémination métastatique, présentent néanmoins des en combinaison, au travers d’un modèle de cellules
caractéristiques moléculaires, développementales et induites à la pluripotence (iPSC) issues de cellules de
immunitaires parfois très éloignées des cancers humains. patients. Cela permet de mesurer l’impact d’anomalies
Avant d’être utilisé comme modèle préclinique, le génétiques sur le phénotype, la fonction, le sécrétome
modèle murin de tumorigenèse nécessite d’être toujours des cellules tumorales, la dormance et la résistance
validé par rapport à la tumorigenèse chez l’homme. Cette tumorale.
étape non validée expliquerait, au moins en partie, les
échecs thérapeutiques contre certains cancers. Il est en En complément, il faut encourager de nouvelles
effet apparu que les pathologies cancéreuses ne peuvent approches mathématiques de modélisation et d’analyse
pas être, in vivo, considérées hors de leur contexte de la prolifération tumorale et de son inhibition. Les
global, comprenant la tumeur et son environnement. modèles continus (équations différentielles ordinaires,
C’est ainsi que le ciblage du système immunitaire est équations aux dérivées partielles) permettront de suivre
désormais au cœur de certaines recherches car son l’évolution des populations de cellules, cancéreuses ou
dialogue avec les cellules cancéreuses semble être crucial non, et de leurs interactions ; la représentation et le
pour la croissance de ces dernières. De même, le contrôle de la résistance, réversible ou non, aux
microbiote suscite une attention toute particulière car, traitements du cancer (en particulier par la prise en
lui aussi, est démontré comme dialoguant avec les compte de l’hétérogénéité phénotypique/génotypique
cellules cancéreuses et modifiant le système des tumeurs) ; le contrôle thérapeutique exercé sur des
immunitaire. Il est donc crucial d’utiliser des modèles cibles fonctionnelles (prolifération, mort cellulaire,
précliniques dédiés, spécifiquement générés, pour différenciation) et le perfectionnement du contrôle par
prendre en compte ces dimensions. des stratégies thérapeutiques optimisées (échelle de la
population de cellules) ; la représentation des
Le développement de modèles précliniques plus interactions tumeur/stroma (compétitives ou
pertinents est donc un impératif pour mieux prévoir tant mutualistes) ; la représentation de cibles moléculaires et
les effets secondaires des drogues que leur efficacité. Le de leur contrôle à l’échelle unicellulaire.
développement de modèles syngéniques et de modèles
humanisés, facilité par les approches CRISPR, est une
opportunité importante. Les modèles de souris
transgéniques exprimant différents types de protéines
6/9Faciliter le drug design, et le repositionnement Développer des technologies sensibles,
d’anciennes molécules précises, reproductibles
Si le transfert des apports de la recherche fondamentale Compte-tenu de la diversité des possibilités techniques,
dans le domaine thérapeutique (molécules, une optimisation des panels de biomarqueurs qui
radiothérapie, chirurgie) doit se poursuivre dans la veine devront intégrer plusieurs paramètres (dont les facteurs
positive des dernières décennies, une attention plus génétiques et épigénétiques) est nécessaire pour la
marquée doit porter sur le développement de caractérisation des patients pertinents de traiter avec
traitements anti-douleurs et la prévention les effets tels ou tels traitements correspondants. Des approches
secondaires immédiats, et à plus long terme, des mathématiques et de nouveaux algorithmes pour
traitements. Pour ce faire, des interactions avec d’autres intégrer cette « multiparamétrie » seront à développer.
disciplines de recherche seront nécessaires. Les nouvelles L’ensemble de ces concepts constitue la base de la
informations génomiques, mais surtout protéomiques et « médecine personnalisée, ou de précision ». Le défi le
biochimiques, devront être confrontées aux plus important est probablement de réussir une
chimiothèques existantes et servir de bases aux standardisation des méthodologies à grande échelle.
recherches multidisciplinaires de conception de
médicaments, « drug design ». Harmoniser les procédures inter-laboratoires pour la
caractérisation d’un profil multiparamétrique de ces
biomarqueurs devient désormais un enjeu majeur. La
Valoriser les nouveaux biomarqueurs pour un collecte d’échantillons, le choix du type de prélèvement,
diagnostic précoce, un suivi (toxicité des les protocoles de stockage, de transport des échantillons
traitements notamment immunothérapies, cliniques et de traitement des informations représentent
prédiction des rechutes/résistance) des paramètres qui doivent être idéalement
standardisés. La mise en place de plateformes de
Depuis les tests non invasifs comme l’imagerie, validation sur le plan national, la constitution de bio-
l’utilisation de biomarqueurs en cancérologie s’est banques répondant à des critères de qualité standard de
complexifiée considérablement au cours des années. La préparation, de conservation et d'annotations des
biologie moléculaire et le NGS (séquençage de nouvelle échantillons, de tests diagnostiques compagnons qui
génération) de l'ARN, des miARN, du génome entier, de soient performants et universels, la construction de
l'exome, du méthylome et de l'épigénome sont sans bases de données robustes, aideront à définir les règles
doute à la base de cette évolution avec près de 600 générales pour guider la prise de décision clinique et
anomalies génétiques (mutations, fusions, CNVs, …) optimiser ainsi les traitements, tout en les rendant moins
potentiellement identifiables actuellement. Il est onéreux. En parallèle, la génération des données
important de mettre en place des plateformes de nécessite une organisation précise de l’information afin
validation fonctionnelle des nouvelles mutations de bien capitaliser sur les apports des données massives,
identifiées et des plateformes cellulaires d’ingénierie pour proposer des solutions globales à la prise en charge
génétique, de généraliser les collections avec des pdx des patients. L'expertise multidisciplinaire et l’interaction
pour pouvoir avoir accès à toutes les omiques et de des chercheurs, des biologistes moléculaires, des
favoriser l’implantation de la protéomique clinique. Les cliniciens, des pathologistes et des bio-informaticiens
approches techniques utilisant le matériel tumoral s’avèrent incontournables pour faire face à tous ces défis
comme le FISH, le CISH et l’IHC élargissent les possibilités et à la mise en place de la médecine de précision en
de détection des biomarqueurs et contribuent à en routine.
augmenter la précision. Les biopsies liquides à partir d’un
simple prélèvement sanguin sont aujourd’hui en mesure
de détecter de l’ADN tumoral circulant et des cellules Mettre au point des méthodes de stratifications
tumorales circulantes. De plus, la multiplication des malades répondeurs et de prédiction du
d’approches de combinaisons thérapeutiques entraîne le bénéfice clinique
risque d’importantes toxicités justifiant de développer
des biomarqueurs permettant d’évaluer au bénéfice du Face aux multiples et diverses données biologiques et
patient l’efficacité du traitement et la possibilité de possibilités thérapeutiques, la recherche en cancérologie
toxicité secondaire, de détecter l’apparition d’immuno- devra se doter d’outils de stratification des malades
résistance et le risque de rechute, de prédire la réponse répondeurs. L’introduction d’une stratification
des patients. L’immuno-phénotypage dépend de moléculaire de la tumeur et du micro-environnement, en
plusieurs paramètres : charge mutationnelle ; mesure de particulier, via par exemple le séquençage génétique, le
l’expression des points de contrôle immunitaires, phénotypage, l’imagerie, peut aider à définir des sous-
caractérisation de l’infiltrat lymphocytaire et myéloïde ; groupes de répondeurs. Face aux inconnues des toxicités
mesure des inhibiteurs solubles ; évaluation du potentielles des nouvelles thérapies ou combinatoires, il
métabolisme tumoral, évaluation de la sensibilité aux sera crucial de mettre au point des modèles de
effecteurs de l’immunité, ce qui implique l’utilisation de prédiction du bénéfice clinique. Deux modes de
plusieurs techniques. prédiction doivent s’envisager : 1) par des études de
populations de patients (en particulier de PK-PD
populationnelle) utilisant des études statistiques de type
santé publique, et 2) par des études de modélisation de
7/9la réponse au traitement des organismes représentés par recherche pour favoriser la recherche reproductible et
des populations de cellules cancéreuses, stromales intégrative, et assurer que l’abondance de méthodes,
transformées et saines en interaction. Ce dernier aspect moyens et données contribue à un accroissement des
fait naturellement intervenir la modélisation connaissances sur le cancer et à des répercussions
mathématique sur la base d’études de dynamique rapides sur la prise en charge des malades.
adaptative des populations de cellules concernées. Trois évolutions illustrent en particulier les défis
Comme en recherche fondamentale, la recherche modernes auxquels est confrontée la recherche sur le
translationnelle et clinique devra se doter de cancer :
technologies sensibles, précises, reproductibles. - le nombre de publications relatives au cancer recensées
sur WoS a augmenté d’environ 8% par an ces 10
dernières années et a donc doublé entre 2007 et 2016. Il
1- Placer le patient comme acteur au centre de la existe actuellement plus de 250 journaux scientifiques
recherche rapportant des résultats ayant trait à la recherche sur le
2- Développer et diversifier les modèles animaux et cancer. L’ensemble des résultats fiables, en rapport avec
leur comparaison (avantages, inconvénients, la recherche sur le cancer, ne peut plus être
études intégrées sur microbiote, réponse raisonnablement appréhendé par les scientifiques. Ceux-
immunitaire), mettre en valeur les modèles de ci développent désormais des expertises de pointe dans
tumeur spontanée chez les animaux et susciter des sous-domaines très spécifiques de la recherche sur le
les méthodes alternatives aux modèles animaux cancer.
(iPSC, organoïdes) - la variété des données étudiées pour comprendre le
3- Affiner les modèles précliniques pour valider les cancer ne cesse de croître. Il est maintenant admis que
thérapies et comprendre les effets secondaires des données anatomopathologiques, omiques,
des thérapies épigénétiques, immunologiques, pharmacologiques,
4- Développer des modèles alternatifs microbiotiques, environnementales, comportementales,
5- Faciliter le drug design, et le repositionnement nutritionnelles, familiales, ou encore relative à l’activité
d’anciennes molécules physique à différents âges de la vie, doivent être prises
6- Identifier des biomarqueurs prédictifs de la en compte conjointement pour décrire et comprendre le
réussite de l’approche thérapeutique cancer. Au-delà des recherches de pointe réalisées dans
7- Valoriser les nouveaux biomarqueurs pour un chacun de ces domaines, l’intégration, la
diagnostic précoce, un suivi (toxicité des contextualisation et la co-interprétation des résultats
traitements notamment immunothérapies, produits sont indispensables pour élucider la complexité
prédiction des rechutes/résistance) du cancer, le prévenir et le traiter efficacement.
8- Mettre en place des plateformes de validation - l’évolution des technologies numériques et des outils de
fonctionnelle des nouvelles mutations identifiées communication autorise actuellement la collecte de
et des plateformes cellulaires d’ingénierie banques de données numériques (prélèvements, images,
génétique, généraliser les collections avec des dossiers cliniques) potentiellement très riches, en
pdx pour pouvoir avoir accès à toutes les particulier si elles sont mises en commun pour atteindre
omiques, favoriser l’implantation de la des tailles de cohortes inaccessibles à un seul centre de
protéomique clinique recherche, voire à un seul pays. Ces vastes banques de
9- Mettre au point des méthodes de stratifications données hétérogènes constituent un nouveau matériel
des malades répondeurs et de prédiction du expérimental permettant l’émergence de connaissances
bénéfice clinique originales au moyen de méthodes dédiées à leur
10- Développer des technologies sensibles, précises, exploration, basées sur l’intelligence artificielle,
reproductibles l’apprentissage statistique, et l’enrichissement
sémantique.
C. Valorisation et accompagnement Produire des données et résultats de qualité et
des travaux de recherche reproductibles, en privilégiant la qualité de
l’information et sa représentativité à la quantité
La recherche scientifique en général, et sur le cancer en Face à ces évolutions, il est plus que jamais nécessaire
particulier, est actuellement caractérisée par une de :
profusion d’hypothèses, de modèles, de méthodes - produire des données de qualité contrôlée, assorties
d’investigation, de données collectées et produites et de systématiquement d’une description des méthodes
canaux de diffusion de résultats. Ce foisonnement est un permettant de les reproduire et encourager l’utilisation
atout remarquable pour identifier les mécanismes des méthodologies de référence et leur amélioration
causaux, les voies de signalisation impliquées dans le pour la production de bases de données,
développement de la maladie, les cibles thérapeutiques, - encourager la mise à disposition des données produites
mais aussi pour évaluer de nouvelles stratégies de dans la communauté de chercheurs, pour participer à un
traitement et prédire l’évolution des malades et certains effort collectif international de construction de banques
effets long terme des traitements. Il ouvre également de de données dont l’exploration par des méthodes dédiées
nouveaux défis et appelle à repenser l’organisation de la permettra d’identifier des mécanismes non décelables à
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