Histoire naturelle des MICI. Indications et impacts des anti-TNF, des biosimilaires et des nouvelles molécules en biothérapie - Dimanche 16 ...
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Histoire naturelle des MICI.
Indications et impacts des anti-TNF,
des biosimilaires et des nouvelles
molécules en biothérapie.
30ème journée nationale Crohn-RCUH
Dimanche 16 octobre 2016
Crohn’s Disease vs. Ulcerative Colitis Celltrion Healthcare, Global BD Div. Group, Medical Communications Team, Copyright © 2014 2
Hospitalisation
Etat général
Chirurgie
Croissance FACTEURS
UNE CENTAINE DE
PREDICTIFS
DE
Localisation
Jeune âge M. DE CROHN
Sévérité ? ≠
Un traitementLésions
Corticoïdes adapté à chaque
Atteinte patient Qualité de vie
périnéale M. extra-
digestives
3
Cliniques universitaires Saint-Luc – O. DEWIT
Histoire naturelle de la Rectocolite
• 65 à 85 % des patients qui souffrent de Rectocolite ont une
maladie légère facilement controlée et maintenue en
rémission par des aminosalicylés.
• 15 à 25 % des patients ont une maladie « chronique active »
: symptômes persistants …et nécessitent d’autres
médicaments.
• 10 % de tous les patients Rectocolite vont développer à un
moment donné de leur histoire une poussée sévère.
• Probabilité cumulée de colectomie chez un patient avec
colite gauche est de 12 % à 25 ans et de 40% en cas de
pancolite….données historique.
• Risque accru de Cancer colorectal.
Sands, Sandborn, Biological therapies in IBD 2001,
Andres, Friedman, G Clinics North America 1999
Histoire naturelle de la M. de Crohn:
évolution vers des complications.
100
90
80
Fistule
Cummulative risk (%)
70
60 Chirurgie
50
Rétrécissement
40
(sténose)
30
20
Inflammation Médicaments
10
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
years
Patients at risk
N = 2002 552 229 95 37
Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244
Fistules:
« Communication anormale »
O.DEWIT 6
Histoire naturelle de la M. de Crohn:
évolution vers des complications.
100
90
80
Fistule
Cummulative risk (%)
70
60 Chirurgie
50
Rétrécissement
40
(sténose)
30
20
Inflammation Médicaments
10
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
years
Patients at risk
N = 2002 552 229 95 37
Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244
Chirurgie et M. de Crohn 50 % de chir à 5 ans du Diagnostic 80 % de chir à 20 ans du Diagnostic La chirurgie ne guérit pas de la maladie, 80 % des patients présentent une récidive endoscopique de la MC à 1 an de la chirurgie, ……….au niveau de l’anastomose.
Histoire naturelle de la M. de Crohn:
évolution vers des complications.
100
90
80
Fistule
Cummulative risk (%)
70
Traitement 60
50
Chirurgie
précoce ?!
Rétrécissement
40
(sténose)
30
20
Inflammation Médicaments
10
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
years
Patients at risk
N = 2002 552 229 95 37
Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244
Evolution d’une MICI • POUSSEE • REMISSION
Historique des traitements des MICI
de la MC
60’s 80’s 2002 2014/15 2017
corticoïdes SZP 5-ASA Ciclo IFX ADA Vedo Ustékinumab
Azathioprine
Mercaptopurine
UNE HISTOIRE DE PRIX NOBEL…?
11Egas Moniz Prix Nobel de Physiologie ou Médecine 1949
Egas Moniz Prix Nobel de Physiologie ou Médecine 1949
Lobotomie pour traiter le colite
Lobotomy case histories: ulcerative colitis and anorexia nervosa.
TUCKER W Lahey Clin Bull 1952; 7:239-43
Experiences with prefrontal lobotomy for intractable ulcerative colitis; preliminary report.
LEVY RW et al J Am Med Assoc 1956; 160:1277-80.
Chronic ulcerative colitis: recovery after leukotomy.
TYNDEL M, et al. R W Can Med Assoc J 1956; 74:455-7
Indications & results of prefrontal electrocoagulation in ulcerative hemorrhagic rectocolitis.
CATTAN R Acta Gastroenterol Belg 1957 ; 20:515-24
Succesfull outcome following partial dextrolateral prefrontal lobotomy in Ulcerative colitis.
SKAUNIC V et al. Cesk Gastroenterol Vyz 1963; 17:227-30
……..Retrait du prix nobel……Prix Nobel de Physiologie ou Médecine
1950
Pour l’isolation de la cortisone et pour
l’introduction de son utilisation clinique
Hench (USA) Kendall (USA) Reichstein (SUI)Première étude double aveugle dans la
Rectocolite6MP / Azathioprine leucémie de Transplantation M. Autoimmune et l’enfant inflammatoires chroniques
Médicaments dans la maladie de Crohn
• Poussée: • Maintien en rémission
(Aminosalicylés): (Aminosalicylés)
- Sulphasalazine, dérivés 5-ASA
Antibiotiques: (abcès/fistule) Immunosuppresseurs:
- ciprofloxacine, métronidazole - Azathioprine (Imuran®)
Corticoïdes - Mercaptopurine (Puri-Nethol®)
- classiques - Méthotrexate (Ledertrexate®)
- topiques (budésonide)
Ac anti-TNF Ac anti-TNF:
Infliximab (Remicade®) - Infliximab (Remicade®)
Adalimumab (Humira®) - Adalimumab (Humira®)
Anti A4B7 Anti A4B7:
-Vedolizumab (Entyvio®) - Vedolizumab (Entyvio®)
Anti IL12-IL23 Anti IL12-IL23
Ustekinumab (Stelara®) 2017 Ustekinumab (Stelara®) 2017Médicaments dans la RCUH
• Poussée: • Maintien en rémission
Aminosalicylés: Aminosalicylés
- Sulphasalazine - Sulphasalazine
- dérivés 5-ASA - dérivés 5-ASA
Corticoïdes Immunosuppresseurs:
- classiques - Azathioprine (Imuran ®)
- topique (Clipper ®) - Mercaptopurine (Puri-Nethol ®)
Ciclosporine
Ac Anti-TNF: Ac anti-TNF:
-Infliximab (Remicade®) Infliximab (Remicade®)
-Adalimumab (Humira®) Adalimumab (Humira®)
-Golimumab (Simponi®) Golimumab (Simponi®)
Anti α4β7: Anti α4β7:
-Vedolizumab (Entyvio®) -Vedolizumab (Entyvio®)
O.Dewit 19ANTI-TNF & MICI
Bloque l’action d’une protéine le TNFα qui est pro-inflammatoire.
20 ans d’utilisation: première famille de biologique utilisé dans les MICI.
Perte du brevet « Copies pas identiques mais similaires»: biosimilaires
(« biogénérique »)
(Ciemzia® ) Humira® Simponi® Remicade®
SC SC SC IV
Remsima®
Inflectra® 20Modifications des objectifs de traitement
dans les MICI ?
Rémission clinique Début des années
sans corticoides 2000.
21Capacité des traitements à induire une
Cicatrisation Muqueuse
Maladie de Crohn Rectocolite Hémorragique
Induction Maintenance Induction Maintenance
5-ASA Non Non Oui Oui
Corticoïdes Non Non Oui Non
Nutrition entérale Oui N/A N/A N/A
Antibiotiques +/- +/- N/A N/A
Azathioprine Oui Oui Oui Oui
Méthotrexate +/- ? +/- ? Non Non
Ciclosporine N/A N/A Oui N/A
Anti-TNF Oui Oui Oui Oui
Védolizumab ? ? Oui Oui
22Cicatrisation lente de la muqueuse avec Azathioprine dans la MC Demontrée après un minimum de 6 mois de traitement
Cicatrisation de la muqueuse dans la
rectocoliteInfliximab (Anti-TNF): Cicatrisation muqueuse rapide
Endoscopie avant…
3 Mai
…et après 2 perfusions
d’infliximab
21 Juin
Prof. O.Dewit 05/02/2015 26
Courtesy of P. Rutgeerts, 2002IS/Anti-TNF: impact sur la chirurgie/hospitalisations
La cicatrisation muqueuse réduit le risque de
chirurgie et d’hospitalisation dans la MC
50
46% Patients NON-cicatrisés
(n=74)
Taux d’ hospitalisations
40
Et de chirurgies (%)
Patients AVEC cicatrisation à
1 visit (10 or 54 wk) (n=16)
30
25%
Patients AVEC cicatrisation aux
20 deux visites (10 and 54 wk)
10 8%
(34*) (4*) (6*)
0% 0% 0%
0
Hospitalisation Chirurgie
ACCENT I
*Nombre pour 100 patients Rutgeerts P et al. Gastroenterology. 2002;123(suppl):43.M2138.Traitement de maintenance par Infliximab:
Réduction des Hospitalisations & Chirurgies
Incidence of Crohn’s Disease-related hospitalisation and surgery
through Week 54
Hospitalisations Chirurgie
Hospitalisations per 100 patients
40 8
% of patients with surgeries
35 p = 0.047 7 p = 0.04
30 6
25 5
20 4
15 3
10 2
5 1
0 0
Episodic Maintenance Episodic Maintenance
Placebo 5 mg/kg q8 Placebo 5 mg/kg q8
ACCENT I
Rutgeerts et al. Gastroenterology 2004;126:402-413Impact des Biologiques sur l’ hospitalisation en RC? Nombre cumulé d’hospitalisations sur 30 semaines ACT 1 and ACT 2
ACT 1 & ACT 2
Impact des anti-TNF sur la chirurgie dans la Rectocolite
Proportion des patients avec colectomie sur
1 an de suivi
Sandborn WJ, et al. Gut. 2007;56(suppl III):pA26.Modifications des objectifs de traitement
dans les MICI:
Rémission clinique sans Qualité de vie,
corticoides productivité au travail….
Cicatrisation muqueuse
Prevention de complications
Prévention des
hospitalisations & Chirurgie
31Modifications des objectifs de traitement
dans les MICI:
Rémission clinique sans Modifier
corticoides l’histoire naturelle
Cicatrisation muqueuse Surveillance au-delà des
symptômes !
Activité de la maladie ?
Prevention de complications CRP
Calprotectine
Echographie
Résonance magnétique
Prévention des
Coloscopie
hospitalisations & Chirurgie
32Historique des traitements des MICI
de la RCH
fin XIXe 1932 50’s 60’s 80’s 2006 2012 2014/15
chirurgie corticoïdes SZP 5-ASA IFX ADA Goli
Thiopurines Vedo
Impact des autres biologiques ?
33Vedolizumab (Entyvio®)
Médicament anti-adhésion des globules blancs
sélectif du tube digestifVedolizumab (Entyvio®)
Médicament anti-adhésion des globules blancs
sélectif du tube digestifVedolizumab (Entyvio®)
Médicament anti-adhésion des globules blancs
sélectif du tube digestifVedolizumab dans la Rectocolite:
résultats à 1 anHistorique des traitements des MICI
de la MC
60’s 80’s 2002 2014/15 2017
5-ASA Ciclo
Ustékinumab
corticoïdes SZP IFX ADA Vedo
Azathioprine (Stelara®)
Mercaptopurine
38Ustékinumab (Stelara®) : Mécanisme d’action
Ustékinumab se lie à la sous- Bloque la
Diminue la production
unité p40 de Il-12 et Il-23 et différentiation et la
de cytokines
empèche ces cytokines de se multiplication des
(protéines ) pro-
lier aux récepteurs de surface lymphocytes Th1 &
inflammatoires
du lymphocyte naïf Th17
TNF-α
IFN-γ
IL-6
Antigen Th1
presenting Naïve
cells T cell
TNF-α
IL-17
Th17
IL-21
IL-22
PHBE/STE/0816/0003
IL-26
IL-6
1. Gately MK, et al. Annu Rev Immunol. 1998;16:495-521. 2. Wilson NJ, et al. Nat Immunol.
2007;8(9):950-7. 3. Nickoloff BJ, Nestle FO. J Clin Invest. 2004;113(12):1664-75. 4. Nestle FO et al. J
Invest Dermatol. 2004; 123:xiv-xxv.Ustekinumab dans la maladie de Crohn
IS / Tt biologiques :
Quels changements en 20 ans ?
1998 2017
Amélioration des symptômes à court-terme Rémission à long terme
Icicatrisation de l’intestin
Prévention des complications
Prévention des hospitalisations et chirurgie
Traitement épisodique Traitement de maintenance
Perfusion IV Administration IV ou SC
3rd ligne de traitement des maladies sévères Traitement précoce, intensif pour modifier
pour atteindre la rémission l’histoire naturelle de la maladie.
Début des données de sécurité d’emploi Accumulation des données de sécurité
Un seul anti-TNF Plusieurs anti-TNF, autres familles de
biologiquesAutres traitements simples…..mais
importants !!!!Nocivité du TABAC dans M. Crohn
Probabilité de
récidive
Cosnes et al.
Prof. O.Dewit 05/02/2015 Gastroenterology 2001 43Tabac et Crohn et Traitements
Corticoïdes Immunomodulateur
Cosnes et al.
Gastrostroenterolgy 2001 Prof. O.Dewit 05/02/2015 44Tabac et Crohn et chirurgie Probabilité de chirurgie Cosnes et al. Gastroenterology Prof. O.Dewit 05/02/2015 45 2001
Observance aux traitements
Pathologies Observance médicamenteuse
Transplantation cardiaque 75- 80% à 1 an
Transplantation rénale 48% à 1 an concernant les Immunosup.
Maladies cardiovasculaires 54% à 1 an (aspirine, béta-B, IEC et statine)
Diabète 31-87%
Asthme Adulte 30- 40%
Maladies rhumatologiques 55-71%
Epilepsie 72%
Hypertension 40%-72% ( 50% auront arrêté dans un délai de 1 an)
VIH 54,8% - 87,5%
Maladies inflammatoires chroniques de 60-70 %
l’intestin
Baudrant-Boga, 2009.
46
Cliniques universitaires Saint-Luc – O. DEWITImpact de la non-observance au
traitement
• Clinical impact of non-adherence to 5-ASA therapy
100
Patients en remission (%)
Adhérent n=99
75
*p“Si un nouveau médicament était 25% plus
efficace que le médicament précédent, la
plupart des patients et des médecins
voudraient l’utiliser….
…….Mais des résultats similaires peuvent être
atteints si le taux d’observance au traitement
actuel était augmenté de 25 %”
Robinson et al….En conclusion….
• MICI..S au pluriel !...Traitement adapté au cas par cas
selon une balance bénéfice/inconvénient
• Les traitements Anti-TNF ont profondément changés la
prise en charge des patients MICI….et contribués à
modifier l’objectif des traitements.
• Via la cicatrisation des lésions: modifier l’histoire de la
maladie.
• D’autres biologiques viennent renforcer l’arsenal
thérapeutique…et d’autres suivront…..
• Impact du tabac et de l’observance aux traitements !Vous pouvez aussi lire
