L'EVALUATION DE L'IMPACT D'UN MEDICAMENT SUR LA SANTE DES POPULATIONS ET LA SANTE PUBLIQUE - DIRECTION GENERALE DE LA SANTE
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L'EVALUATION DE L'IMPACT
D'UN MEDICAMENT
SUR LA SANTE DES POPULATIONS
ET LA SANTE PUBLIQUE
DIRECTION GENERALE DE LA SANTE
Janvier 2002
PROJET POUR DISCUSSION
1CE DOCUMENT S'APPUIE, ESSENTIELLEMENT, SUR LE TRAVAIL REALISE PAR CATHERINE LE
GALES (INSERM), JACQUES MASSOL (UNIVERSITE DE BESANÇON) ET BERNARD BEGAUD
(UNIVERSITE VICTOR SEGALEN, BORDEAUX 2).
Il s'est également fondé sur les conclusions du récent rapport (avril 2001) rédigé par la Cour des Comptes
(notamment sur le chapitre 2 : les dépenses de la sécurité sociale en 2000).
Afin de définir les objectifs initiaux de l'impact d'un médicament sur la santé des populations et la santé publique)
les personnalités suivantes ont été réunies à la DGS:
Michel Aubier, chef du service de pneumologie, Hôpital Bichat, Paris Elisabeth Autret-Leca) chef du service de
pharmacologie clinique. CHRU. Tours
Gérard Bréart, professeur de santé publique, directeur de l'Unité 149 de PINSERM, Paris
Anne-Marie Magnier, vice-présidente de la Société de Formation Thérapeutique du Généraliste, Paris
Dominique Polton, directrice du CREDES, Paris,
Equipe DGS : William Dab. Hélène Sainte-Marie) Marie-Paule Baron) Caroline Gardette, Sophie Fegueux et
Emmanuelle Amphoux.
2SOMMAIRE
PREMIERE PARTIE :
L'intérêt de santé publique d'un médicament.
Cadre réglementaire et conditions actuelles
de l'évaluation du médicament Page 3
SECONDE PARTIE :
Impact d'un médicament sur la santé des
populations: définition et description des critères
d'évaluation Page 16
TROISIEME PARTIE :
Caractéristiques des médicaments nécessitant une évaluation
de leur impact sur la santé des populations Page 24
QUA TRIEME PARTIE.
L'évaluation de l'impact sur la santé des populations
lors des réévaluations d'un médicament et
lors de sa première demande d'inscription
sur la liste des médicaments remboursables Page 25
3PREMIERE PARTIE: L'intérêt de santé publique d'un médicament.
Cadre réglementaire et conditions actuelles de l'évaluation du médicament
1.LE CADRE REGLEMENTAIRE DE L'INSCRIPTION SUR LA LISTE DES SPECIALITES
PHARMACEUTIQUES REMBOURSA.BLES
La procédure d'évaluation du médicament en France se décompose en trois étapes aux finalités bien distinctes.
Premièrement, l'autorisation de mise sur le marché (AMM) est délivrée par le directeur de l'AFSSaPS après avis de
la commission d'AMM. En application du code de la santé publique, la décision est fondée sur l'évaluation de
l'efficacité, de l'innoçuité et de la qualité du médicament. Cette procédure est commune aux 15 Etats de l'Union.
L'AMM est maintenant délivrée de plus en plus souvent, de façon centralisée par l'agence européenne pour
l'évaluation des médicaments.
.Deuxièmement, pour bénéficier d'une prise en charge par l'assurance maladie lorsqu'il est prescrit en ville, le
médicament, en application du code de la sécurité sociale, doit être inscrit sur la liste des spécialités pharmaceutiques
remboursables. L'inscription, la détermination du taux de remboursement et des conditions de prise en charge
résultent d'un arrêté des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale, après avis de la Commission de la
Transparence placée auprès d'eux et dont le secrétariat est assuré par AFSSaPS.
4Troisièmement, la fixation du prix de vente au public des médicaments prescrits en ville est arrêtée par les ministres
chargés de l'économie, de la santé et de la sécurité sociale sur proposition de Comité Economique des Produits de
Santé (CEPS). Depuis la publication de la loi du 28 mai 1996, le prix est fixé par convention entre l'entreprise et le
CEPS ou, à défaut d'accord. par arrêté des ministres précités. Le CEPS est une instance interministérielle dans laquelle
sont représentés les trois ministères déjà cités ainsi que la Caisse Nationale d'Assurance Maladie des Travailleurs
Salariés (CNAMTS).
Seuls peuvent être inscrits sur la liste des spécialités remboursables, après avis de la Commission de la Transparence,
les médicaments pour lesquels il est démontré qu'ils apportent :
• soit une amélioration du service médical rendu (ASMR) en termes d'efficacité
thérapeutique ou, le cas échéant, d'effets indésirables ;
• soit une économie dans le coût du traitement médicamenteux.
Le décret N° 99-915 du 27 Octobre 1999 vise à asseoir les décisions prises par les pouvoirs publics en matière de
remboursement sur des critères précis. Il prévoit que l'inscription sur la liste des spécialités remboursables soit
effectuée au vu de l'appréciation du Service Médical Rendu (SMR) par le médicament et que cette appréciation prenne
en compte les critères suivants :
! l'efficacité et
! les effets indésirables du médicament,
! sa place dans la stratégie thérapeutique notamment en regard des autres thérapies disponibles,
! la gravité de l'affection traitée,
! le caractère préventif, curatif ou symptomatique du traitement médicamenteux et
! l'intérêt de santé publique.
Ce dernier critère constitue, en fait, une addition aux critères qui étaient jusque-là appréciés par la Commission de la
Transparence.
5Il résulte donc de ce décret que l'intérêt de santé publique doit être pris en compte non seulement pour évaluer le SMR
d'un médicament mais aussi son ASMR qui repose, par définition sur les mêmes critères que le SMR mais évalués
sous un angle comparatif. Au travers de l'ASMR, l'intérêt de santé publique oriente également la fixation du prix du
médicament par le CEPS.
L'intérêt pour la santé publique du remboursement d'un médicament dépasse le simple critère médical Le
remboursement peut être justifié pour des raisons de santé publique en relation avec la politique de santé ou
l'organisation du système de soins sans que son impact sur la santé au niveau populationnel soit toujours directement
mesurable. L'intérêt pour la santé publique d'un médicament doit se juger en référence aux priorités de santé publique
(en termes de pathologies ou de plans d'action gouvernementale, de maladies orphelines ou très importantes en termes
de morbidité et de mortalité). Parmi ses critères d'évaluation, la mesure de l'impact populationnel d'un médicament
joue un rôle essentiel.
62. LA CONNAISSANCE DE L'IMPACT REEL D'UN MEDICAJtIENT SUR LA SANTE DE LA
POPULATION EST ESSSENTIELLE
Les méthodes actuelles d'évaluation du médicament avant l'AMM permettent d'affirmer que dans des conditions
expérimentales ou d'essais cliniques, un médicament présente une efficacité suffisante pour obtenir son AMM.
Toutefois, la mise à disposition d'un nouveau médicament conserve toujours une part d'incertitude quant à ses effets au
niveau populationnel. Rien ne permet en effet d'anticiper, en toute certitude, l'ampleur des effets positifs que l'utilisation
du produit en conditions réelles permettra d'obtenir ni l'absence d'effet indésirable imprévu dans la population.
Cependant les procédures permettent et doivent continuer à permettre la mise à disposition rapide des médicaments dont
les patients peuvent bénéficier. Il n'est donc pas question de les alourdir.
On sait que des différences considérables sont souvent observées entre les conditions expérimentales que sont les essais
pré-AMM et les conditions d'utilisation réelles des produits. Ces différences peuvent avoir un impact important sur
l'efficacité des médicaments en conditions réelles. Plusieurs facteurs expliquent aussi qu'il existe une différence,
également importante, entre les effets indésirables prévisibles lors de la mise sur le marché et les effets indésirables
observés lorsqu'un produit est plus largement utilisé. Ces dernières différences sont le fondement même des systèmes de
pharmacovigilance mis en place dans de nombreux pays dont la France. Chaque année, au moins un grand médicament
est retiré du marché par prévision de son rapport bénéfice/risque.
Seule une observation du médicament en conditions réelles d'utilisation permet :
! de connaître l'impact réel d'un médicament sur la santé des populations,
! de vérifier les conséquences des décisions prises par les pouvoirs publics en matière de mise à disposition
d'un médicament en population et
! la pertinence de leur révision éventuelle si l'écart entre ce qui était attendu et ce qui est observé est trop
important.
73. LE POINT PRECEDENT EST D'AUTANT PLUS CRUCIAL QUE DE NOUVEAUX PRODUITS
SUSCEPTIBLES D'ETRE PRESCRITS SUR UNE LONGUE DUREE DANS DES INDICATIONS OU
DES POPUUTIONS LARGES ARRIVENT SUR LE MARCHE
Comme le soulignait le rapport de la Cour des Comptes publié en Avri12001, le fort effet structure au profit des classes
de médicament les plus chères et à l'intérieur des classes pharmaco-tl1érapeutiques, au profit des produits les plus
récents et les plus chers est un élément majeur pour expliquer la croissance des dépenses de santé consacrées aux
médicaments en France 1.
Or, en France, les produits les plus récents sont souvent destinés à des traitements de longue voire très longue durée
{plusieurs années), qu'ils soient préventifs (des maladies cardio-vasculaires, de l'ostéoporose, ...) ou curatifs (affections
rhumatismales, sclérose en plaques, maladie d'Alzheimer, ...) et/ou ont des populations-cibles souvent très larges
(plusieurs dizaines de milliers voire plusieurs centaines de milliers ou millions de personnes). La mise sur le marché de
ces nouveaux médicaments équivaut donc le plus souvent à une 'exposition' massive de la population, dans ses
composantes, par définition, les plus vulnérables lorsqu'il s'agit de traitements curatifs (les personnes malades) ou
préventifs (par exemple, les nouveau-nés, les sujets âgés). Ceci rend absolument nécessaire une évaluation post-AMM
par le décideur public.
84. ON ASSISTE A UNE MODIFICATION RAPIDE ET D'ENVERGURE DES PRATIQUES DE
PRESCRIPTIONS.
Des classes pharmaco-thérapeutiques déjà très importantes en montant remboursé comme les statines ou les inhibiteurs
de la pompe à protons connaissent encore aujourd'hui une forte croissance (+25% environ en 2000). D'autres classes
petites ou moyennes ont eu une croissance extrêmement importante (dépassant régulièrement les 50% en 2000) du fait
notamment de l'arrivée de nouveaux médicaments sur le marché. Ces évolutions, dont témoigne la révision régulière
de la liste des 10 médicaments les plus vendus dans le secteur ambulatoire, sont également observées dans des classes
pharmaco-thérapeutiques pour lesquelles il existe déjà des médicaments depuis plusieurs années. Elles signent une
transformation rapide et majeure des pratiques de prescriptions par les médecins.
Ces transformations s'opèrent alors que la formation des médecins à la prescription et aux connaissances de base en
matière de médicament et de santé publique est particulièrement insuffisante dans notre pays. A titre d'illustration, on
rappellera que l'enseignement de la pharmacologie et de la prescription médicamenteuse est, en France, de l'ordre de
30 à 100 heures au total par étudiant au cours de l'ensemble du cursus des études médicales, soit 2 à 10 fois moins que
dans les principaux pays européens.
1
. En France, le poste médicaments occupe la 1ère place dans la consommation médicale ambulatoire (19% de
l'ensemble de la consommation de biens et services médicaux) et représentait 160 MdF en 2000. C'est aussi le poste
qui progresse le plus en volume depuis 1990.
95. LES DONNEES DE L'AMM NE PERMETTENT PAS DE MESURER L'IMPACT D'UN
MEDICAMENT SUR LA SANTE DES POPULATIONS
L’introduction de ces nouveaux produits et les modifications des pratiques de prescription rendent indispensable la
mise en place d'une régulation fondée sur une évaluation périodique et globale de l'impact de l'utilisation de ces
médicaments en conditions réelles sur la santé de la population. Ceci est d'autant plus impératif que ces nouveaux
traitements voient leurs performances, en conditions réelles d'utilisation, difficiles à appréhender par les approches
classiques comme les essais cliniques pré- AMM.
Les « essais randomisés en double aveugle » restent le pré-requis et la référence incontournable de l'évaluation pré-
AMM de tout nouveau médicament. En effet. seul le tirage au sort, qui caractérise le plan expérimental, garantit la
parfaite similitude des groupes comparés et permet donc d'attribuer en toute rigueur les différences observées au
médicament étudié dans un schéma thérapeutique donné. De plus, la généralisation de l'insu (double aveugle du patient
et du médecin sur le traitement reçu) permet d'affranchir l'évaluation des biais liés à la subjectivité.
Il reste cependant évident que la grande majorité des essais cliniques souffrent de limites importantes quand il s'agit de
prédire l'impact d'un médicament sur des indicateurs épidémiologiques de santé une fois que ce dernier sera
commercialisé et ceci notamment pour les raisons suivantes :
! L'usage dans les essais cliniques randomisés en double insu de critères d'inclusion et de non-inclusion
réservant l'évaluation à une population relativement homogène, de ce fait souvent fort éloignée de la future
population des utilisateurs tant en termes de diagnostic, d'âge que d'antécédents médicaux, de facteurs de
risque, de co-morbidité. de co-prescription.
On a montré, par exemple, que dans 85% à 90% des cas, les médecins généralistes ne vont pas aboutir à
l'identification certaine d'une étiologie derrière les plaintes et les symptômes des malades auxquels ils sont
amenés à prescrire un médicament) alors que cette identification est souvent un préalable indispensable de
l'inclusion dans les essais de phase III.
10Rares sont les essais incluant les enfants, les femmes enceintes ou les personnes âgées alors que les
médicaments leur sont souvent prescrits.
Alors que les essais randomisés en double insu de phase III excluent souvent les personnes souffrant d'autres
maladies que celle à laquelle s'adresse le médicament étudié, les médecins n'ont en pratique, souvent pas
d'autre choix que de prescrire le produit à des personnes souffrant de multiples pathologies. Ceci entraîne
plusieurs problèmes. L'effet du médicament sur l'état de santé global de patient est forcément différent: plus
marginal dans certains cas que ce que l'on observe chez des patients sans autre condition médicale, parfois
décisif car « faisant la différence » en terme de qualité de vie.
Mais le phénomène le plus important est celui de la co-prescription d'autres médicaments. Elle est, la plupart
du temps, un facteur d'exclusion absolue des essais classiques de phase III, alors qu'en pratique, les médecins
sont souvent amenés à co-prescrire plusieurs spécialités. La littérature pharmaco-épidémiologique montre que
les interactions médicamenteuses sont à l'origine d'inefficacité relative ou d'effets indésirables parfois graves
dans une proportion très importante de cas.
Sans épuiser ce sujet, il faut aussi retenir que les patients entrant dans des essais randomisés en double insu
(souvent contre placebo) sont, pour des raisons éthiques évidentes, des volontaires et qu'ils présentent souvent,
de ce fait, des caractéristiques personnelles et/ ou épidémiologiques différentes de la grande majorité des
patients traités réellement par les médicaments.
! Par ailleurs les conditions relativement standardisées de l'expérience sont souvent éloignées des conditions de
prescription réelles. En effet, le protocole de l'essai fixe souvent :
! .la dose,
! .la durée du traitement,
! .le mode de suivi des patients (et donc le mode d'adaptation du traitement)
alors que, dans la réalité, les posologies, l'observance, les co-prescriptions et plus généralement les pratiques médicales
de prise en charge et les comportements des patients sont hétérogènes.
11! L'emploi de critères de jugement parfois très différents de ceux qui sont ou seront utilisés dans le 'monde réel'
constitue une autre source de différence. Dans de nombreux cas, c'est la simple disparition des plaintes et des
symptômes du patient qui constitue le critère pragmatique du jugement de l'efficacité d'un médicament. De
même, les conditions d'adaptation ou d'arrêt du traitement font souvent l'objet d'une négociation entre les
médecins et leurs patients bien éloignée des critères biologiques ou autres fixés a priori par les investigateurs des
essais.
! La population étudiée pour obtenir l' AMM est souvent de petite taille comparativement à celle de la population
qui sera traitée après quelques mois ou années de commercialisation du médicament. Les essais de phase III
n'impliquent le plus souvent que quelques centaines de patients effectivement suivis alors que plusieurs milliers
ou millions seront traités ensuite. Cette faible taille d'échantillon interdit pratiquement l'observation de
phénomènes relativement rares, notamment certains effets indésirables (tout effet ayant une incidence inférieure
à 1/1000 n'a pratiquement aucune chance d'avoir été observé avant l'AMM or si 1 000 000 de personnes sont
traitées, ce qui est souvent le cas en particulier pour les nouveaux médicaments, cet effet relativement rare pourra
concerner. ..1 000 personnes). Si les catastrophes sont identifiées par la pharmacovigilance (particulièrement de
bon niveau en France), les effets plus insidieux sont, par contre, plus difficiles et plus longs à détecter et mesurer,
sans qu'ils soient sans importance pour autant.
! Par ailleurs, la démonstration de l'efficacité d'un médicament est rarement faite par comparaison avec l'ensemble
des autres stratégies existantes. Autrement dit, on ne dispose pratiquement jamais au moment de l'AMM d'une
évaluation d'ensemble des différentes solutions diagnostiques ou thérapeutiques pour la maladie et la population
concernées.
126. LES DONNEES DISPONIBLES DANS LES DOSSIERS ACTUELLEMENT ETUDIES A LA
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE SONT SOUVENT INSUFFISANTES
Les dossiers constitués pour la Commission de la Transparence comportent souvent comme éléments essentiels, les
données d'essais et quelques données épidémiologiques. Cependant, il est rare qu'une analyse épidémiologique
comportant une évaluation fine des maladies (et surtout des indications) à traiter, en termes d'incidence, de prévalence,
de dynamique populationnelle, de prescription, de co-morbidité soit fournie, ou alors, elle l'est de façon très sommaire.
Généralement, on ne connaît pas non plus avec précision les caractéristiques socio-démographiques (âge, sexe, modes
de vie, ...), cliniques (conditions et qualité du diagnostic, stade d'avancement de la pathologie traitée. traitements
antérieurs, co- morbidités ...) des personnes auxquelles sera prescrit le médicament.
Il n'est donc généralement pas possible, aujourd'hui, de prédire directement à partir des informations contenues dans
les dossiers constitués pour la Commission de la Transparence, quelle amélioration de l'état de santé de la population
mesurée en termes de mortalité et de morbidité peut être attendue de l'utilisation réelle du produit en population par
rapport à la situation qui prévalait antérieurement.
En matière d'efficacité réelle et de bénéfice pour la santé publique, les quelques informations disponibles pour les
pouvoirs publics proviennent alors d'études menées pour d'autres objectifs, d'opinions ou de prédiction fondées sur les
données d'essais cliniques pré-AMM ou enfin de modèles théoriques dont la validité est rarement vérifiée à posteriori.
137. LE DISPOSITIF FRANÇAIS DE PRODUCTION D'INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT
EN POST-AMM EST LACUNAIRE ET MARQUE LE RETARD FRANÇAIS PAR RAPPORT AUX
AUTRES PAYS
Le service médical c'est.à-dire l'évaluation globale de l'intérêt de l'utilisation d'un médicament prenant en compte
l'ensemble des critères définis dans le décret de 1999 et son amélioration ne sont, par définition, que potentiels lors de
la mise sur le marché. Mais, le plus souvent, faute de données, et ce, même après plusieurs années de
commercialisation, l'évaluation du service effectivement rendu par l'utilisation du médicament en conditions réelles est
impossible en France.
Plusieurs pays d'Europe du Nord ont développé des outils performants, notamment des bases de données renseignant
sur l'utilisation des médicaments et leur impact sur une maladie donnée. Ceci est vrai, par exemple, pour le Royaume-
Uni avec les bases de données de la General Practitionner Research Database ou GPRD ou la Prescription Events
Monitoring, la Suède et les Pays-Bas (base de données PHARMO). Plus récemment, l'Italie s'est dotée d'une structure
d'évaluation pharmaco-épidémiologique indépendante ainsi que de plusieurs bases de données relativement
performantes (notamment dans la région du Frioul). De même, l'Espagne a récemment mis en place un centre
d'évaluation et de réalisation d'études indépendant pour le pré et le post-AMM. Tel n'est pas le cas de la France qui se
trouve donc, en ce domaine, largement dépassée par la majorité des pays européens. Ceci est d'autant plus curieux qu'il
existe, dans notre pays. des compétences fortes et reconnues dans le domaine de la pharmaco-épidémiologie, de
l'épidémiologie et de la santé publique et un système d'Assurance Maladie particulièrement propice au développement
d'études et de bases de données. Seule la pharmacovigilance, particulièrement développée en France, remplit son rôle
d'évaluation indépendante de la sécurité des médicaments commercialisés.
Si l'on compare avec l'Amérique du Nord où les "HMO" (Health Maintenance Organisation) américaines et le Canada possèdent
des bases de données de suivi et d'évaluation après la mise sur le marché très utiles, la comparaison est aussi défavorable pour
notre pays. Il convient d'ajouter que les pays anglo-saxons de tradition épidémiologique conduisent et publient de très nombreuses
études post-AMM sur les médicaments. La France ne contribue d'ailleurs que très peu à la littérature scientifique en la matière.
14Un système public de mesure d'impact des médicaments sur la santé des populations est donc indispensable.
SECONDE PARTIE: Impact d'un médicament sur la santé des populations: définition
et description des critères d’ évaluation
Par définition, un médicament a un impact sur la santé de la population s’il permet d'améliorer, directement ou
indirectement, l’état de santé de la (ou d'une) population.
Pour répondre aux exigences d'une évaluation de l'impact des médicaments commercialisés qui soit pertinente,
pragmatique et réaliste, cette amélioration doit, se fonder sur des données rendant compte des pratiques réelles, faire
l'objet d'une révision périodique et être documentée sur la base des critères d'évaluation de toute intervention dans le
domaine de la santé publique, et plus particulièrement les critères suivants :
• l'impact sur l'état de santé de la population en termes de mortalité, morbidité et/ ou qualité de vie,
• l’impact du médicament sur le système de santé.
Ceci repose, en particulier, sur la capacité à repérer et à atteindre la population cible.
151. MORTALITE ET/OU MORBIDITE (ET/OU LA QUALITE DE VIE) EVITABLES OU EVITEES
GRACE AU MEDICAMENT
La mortalité reste le critère majeur d'évaluation d'une action de santé publique. Par définition, un médicament pour
lequel aurait pu être démontré un impact sur la mortalité aura à priori un intérêt important pour la santé publique
même si cela ne concerne que peu de personnes. Toutefois, l'existence d'un impact démontré sur la mortalité ne peut
être une exigence absolue.
Plus généralement, l'objectif de toute stratégie thérapeutique, qu'elle soit préventive, symptomatique ou curative est de
diminuer la mortalité ou la morbidité liées à une maladie ou un symptôme et/ ou d'améliorer la qualité de vie de la
population.
Cette mortalité et/ou morbidité évitables ou évitées par le médicament et l'impact sur la qualité de vie résultent à la fois
de l'efficacité thérapeutique du médicament et de l'ensemble des risques éventuellement induits par son utilisation. Ces
effets peuvent être directement liés à l'effet du médicament sur la population traitée ou à des effets indirects (reports de
prescription, diminution du risque de transmission d'une maladie, amélioration de la qualité de vie des proches du
malade, ...).
L'efficacité et 1a tolérance d'un médicament dépendent étroitement des caractéristiques (âge, sexe, gravité de
l'affection traitée, maladies et facteurs de risque associés, co-prescriptions, ...) de la population qui les utilise et des
conditions d'utilisation (dose, durée de traitement, associations médicamenteuses, mode et rythme de surveillance, etc).
Sauf exception, l'impact d'un médicament sur la santé des populations ne peut donc se définir que par rapport à une
population donnée (population cible), généralement celle pour laquelle on pense qu'il sera le plus grand, et par rapport
à des conditions données.
16,
La documentation de ce premier critère fait donc appel aux indicateurs couramment utilisés dans le domaine de
l'épidémiologie et de la pharmaco-épidémiologie :
! incidence
! et prévalence de la maladie ou du symptôme traité(e) ou prévenu(e), évaluation de la qualité de vie chez les
personnes traitées, poids total de la morbidité,
! nombre de cas, de décès, de complications, ...évités,
! fraction étiologique du risque prévenue chez les personnes traitées et prévenue dans la population,
! etc
Cette évaluation nécessite, a priori, de connaître, en préalable, la mortalité et la morbidité attribuables à l'affection
considérée.
La documentation de ce premier critère comprend également :
! la taille de la population cible,
! l'état de santé de la population rejointe (traitée),
! les caractéristiques des populations cible et rejointe et
! la gravité de l'affection dans ces mêmes populations (l'impact populationnel dépendant étroitement de ces
deux paramètres).
Cette gravité peut être appréciée par les indicateurs habituellement et intemationalement utilisés, validés en France:
échelles cliniques connues et standardisées (classes OMS d'infarctus du myocarde, ...), indicateurs de qualité de Vie
standardisés et validés (SF36' HUI. ...) ou des indicateurs spécifiquement développés et dûment explicités et justifiés.
17En post-AMM, la mesure de la mortalité et de la morbidité évitables ou évitées par le traitement peut faire appel :
! à des études expérimentales mais il doit alors s'agir d'essais pragmatiques,
! à des études observationnelles (études de cohorte, de type cas-témoins, études transversales, ...),
! ou, à défaut, à des modélisations de données existantes, ces dernières ne pouvant se substituer aux deux
premières quand celles-là sont techniquement possibles.
Comme toujours dans le domaine de la recherche clinique et épidémiologique, le choix d'une approche donnée et le
nombre d'unités d'observation doivent être justifiés ainsi que les limites et les biais éventuels de l'approche discutés
(par exemple, la puissance statistique réelle, le mode d'analyse statistique (par exemple, analyse « per protocole » ou
en intention de traiter), La représentativité de l'échantillon d'étude, la modification des comportements éventuellement
induite par la mise en place de l'étude, ...). Dans tous les cas, la comparaison des informations produites doit être
pertinente (ce qui ne serait, par exemple, pas le cas si l'efficacité était mesurée grâce à un suivi de cohorte et la
tolérance par la notification spontanée).
Dans la mesure du possible, les données concernant d'une part les morbidité et mortalité évitées (effet bénéfique) et,
d'autre part, induites (risque iatrogène) doivent être obtenues sur des populations comparables et avec les mêmes
indicateurs (fréquence, gravité, ...).
Dans tous les cas, l'évaluation doit se fonder sur des critères robustes et pragmatiques (ex: nombre de décès, de
complications ou d'hospitalisations, mesures validées de qualité de vie). A défaut, des indicateurs indirects ou des
critères de substitution peuvent être utilisés à condition que ceux.ci soient cliniquement et épidémiologiquement
pertinents et validés.
182. MODALITES DE REPERAGE DE LA POPULATION A ATTEINDRE OU REELLEMENT
TRAlTEE
Afin d'optimiser l'impact d'un médicament en pratique réelle de soins, il convient que la population traitée en
conditions réelles de soin (population rejointe) se superpose, autant que faire se peut à la population cible. Ceci
nécessite que les médecins, en pratique courante, qu'ils exercent en ville ou à l'hôpital, qu'ils soient généralistes ou
spécialistes, puissent repérer facilement et précisément la population à traiter dans la pratique réelle de prescription à
partir de méthodes pragmatiques, validées (sensibilité, spécificité, valeurs prédictives positive et négative, ...) et
reproductibles.
Par exemple, un médicament très efficace pour un sous-groupe donné de la population atteinte d'une maladie peut voir
son impact réduit s'il n'existe aucun critère fiable et pragmatique permettant d'identifier les malades appartenant à ce
sous-groupe. De ce fait, certaines indications accordées dans le cadre de l'AMM doivent être « traduites» en une
définition opérationnelle fondée sur des critères pragmatiques directement applicables à la pratique réelle de soin.
Dans la mesure du possible, il convient de documenter ou d'anticiper l'effet d'une déviation entre la population cible et
la population rejointe sur les critères d'impact sur la morbi-mortalité détaillés précédemment. Ceci peut reposer sur des
mesures d'efficacité ou de risque faites dans des sous-groupes de la population d'essais cliniques ou d'études
épidémiologiques menées spécifiquement ou non. Le cas échéant, en l'absence de données précises, il peut être fait
appel à des modélisations pour estimer l'impact de ces différences entre population d'essai et population rejointe (par
exemple en considérant que l'efficacité n'est garantie que pour les sujets ayant été évalués dans le cadre des essais
cliniques pré-AMM).
193. IMPACT DU MEDICAMENT SUR LE SYSTEME DE SANTE
Ce critère résulte d'une observation simple; quel que soit le moment de la vie d'un médicament considéré, celui-ci
s'inscrit dans un système très structuré d'offre de services de santé et d'utilisation de ces services de santé par les
personnes à qui le médicament est prescrit. Par ailleurs, l'usage du médicament suppose l'existence de ressources
médicales particulières et induit certaines consommations médicales. En effet, sauf cas exceptionnel, avant
l'introduction sur le marché d'un nouveau médicament, sa population-cible utilisait des services de santé et
consommait des soins, soit parce qu'il existait déjà des options thérapeutiques, soit parce que la mortalité et la
morbidité potentiellement évitables par le médicament provoquaient des consommations médicales :
! soins de ville ou hospitaliers,
! utilisation de personnels de santé,
! actes techniques (chirurgie, kinésithérapie, explorations fonctionnelles, ...) biologiques,
! radiologiques, ..ou encore
! d'autres médicaments.
L'utilisation d'un médicament en conditions réelles est donc associée au recours à de services de santé et induit un
usage spécifique.
20Plus généralement on peut définir l'impact d'un médicament sur le système de santé comme les transformations
attendues ou induites par la prescription du médicament dans les pratiques médicales et l'utilisation des services de
santé par les personnes concernées.
Ces transformations sont de deux ordres :
1. La première question est de savoir ce que va changer le médicament dans l'utilisation que les malades concernés
faisaient antérieurement des services de santé. Par exemple. comment les malades qui constituent la population-cible
étaient-ils pris en charge avant la mise sur le marché du médicament ? L’affection considérée induisait-elle une
consommation médicamenteuse ? Si oui. quels sont les médicaments qui seront a priori conservés (et dans quelle
proportion ?) et quels sont ceux qui ne seront plus consommés ? Comment ces malades étaient-ils surveillés ? Que se
passait-il en cas de complications. d'échec thérapeutique ? ... Avec l'arrivée du nouveau médicament, quels
phénomènes de substitution ou de complémentarité peut-on anticiper à court ou moyen termes dans la prise en charge
de ces personnes ? Quels vont être les profils d'utilisation et d'utilisateurs de ce médicament ? Quels vont être leurs
profils de consommations médicales associées à court et moyen terme ? Comment vont se traduire ces réductions de
morbi-mortalité sur l'utilisation des services et les ressources médicales consommées ? Dans un certain nombre de cas,
ce premier type de transformation est un argument en faveur du médicament. On le retrouve à la base d'une approche
par les coûts médicaux évités. on renvoie aussi aux préoccupations des études de coût de la maladie. Cependant, ce qui
importe ici est davantage la description fine des unités naturelles consommées et la disponibilité de certaines
techniques ou de certains matériels.
212. Le second type de transformation peut se formuler de la façon suivante: les résultats en termes de
morbidité/mortalité évitables/évitées dépendent-ils de conditions organisationnelles particulières ou de l'existence de
compétences spécifiques dans le système de santé ? L'optimisation de l'utilisation d'un médicament peut, en effet,
demander une qualification particulière des professionnels de santé ou la disponibilité de certaines techniques de
dépistage, de diagnostic ou de surveillance. En d'autres termes, compte-tenu de l'offre de soins actuelle, de sa
répartition géographique et de son mode de financement, les conditions sont-elles réunies pour que le médicament soit
bien utilisé en pratique courante et qu'il ait effectivement un impact aussi favorable qu'escompté sur la santé de la
population ?
La documentation du critère « impact sur le système de santé » suppose donc :
! d'une part, de mesurer l'impact de la morbi-mortalité évitée par le médicament, sur l'utilisation des services de
santé.
! d'autre part, d'estimer à quel point les niveaux d'efficacité et de risque en pratique réelle dépendent de conditions
organisationnelles spécifiques ou de l'existence de compétences particulières dans le système de santé.
22TROISIEME PARTIE: Caractéristiques des médicaments nécessitant une évaluation
de leur impact sur la santé des populations.
L'appréciation de l'impact sur la santé des populations doit être systématiquement effectuée pour. tous les médicaments
nouveaux
! pouvant être utilisés par une large population ou
! .dont le non-respect des indications remboursables est a priori susceptible d'entraîner. directement
ou indirectement un risque pour la population ou
! qui peuvent avoir un impact sur l'organisation du système de santé,
Il peut également exister des cas particuliers qui justifient que soit évalué l'impact d'un médicament sur la santé des
populations, notamment quand certaines données importantes concernant l'efficacité ou le risque en conditions réelles
d'utilisation n'ont pu être suffisamment documentées avant son inscription au remboursement.
23QUATRIEME PARTIE. L'évaluation de l'impact sur la santé des populations lors des
réévaluations d'un médicament et lors de sa première demande d'inscription sur la liste
des médicaments remboursables.
L'.évaluation de l'impact sur la santé des populations, qu'elle intervienne lors de la première demande d'inscription du
médicament sur la liste des spécialités remboursables et de la fixation de son prix par le Comité Economique des
Produits de Santé (CEPS) ou lors des demandes périodiques ultérieures de réinscription, doit tenir compte du degré de
qualité de l'évaluation de ces critères. Les études nécessaires à cette évaluation, surtout en post.AMM, doivent être
menées dans le respect des critères éthiques reconnus intemationalement et présenter les garanties d'indépendance
indispensables à leur crédibilité. Un cadre général devra être établi.
1. Lors des réévaluations du médicament
Le médicament bénéficiant dans ce cas d'une expérience « en vie réelle », l'appréciation de l'impact du médicament
sur la santé des populations doit se fonder non sur des prévisions mais sur des études et des mesures faites dans la
population, postérieurement à la mise sur le marché. Elle doit aussi prendre en compte l'arrivée éventuelle de
nouveaux traitements et de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques.
Cette évaluation n'a pour but que de compléter celle faite avant AMM et de répondre aux interrogations légitimes
découlant du changement de cadre et d'échelle correspondant à la mise sur le marché du médicament, c'est-à-dire au «
milieu naturel » du médicament dans lequel son évaluation est la plus pertinente.
# Mortalité et/ou morbidité (y compris la qualité de vie) évitées par le médicament
24A ce stade, ce critère doit être documenté par des données observationnelles permettant de mesurer la mortalité et/ ou
la morbidité évitées, directement ou indirectement, par le médicament dans les conditions réelles de son utilisation. Le
rapport population répondante/population traitée et le nombre de personnes-années de traitement par
unité d'efficacité (par exemple, nombre de sujets à traiter pour éviter un cas d'une affection donnée) doivent être
évalués, de même que la taille de la population réellement traitée et la gravité de l'affection dans cette population.
De même, le risque doit être documenté à la fois par les notifications de pharmacovigilance dont il conviendra de
discuter les limites et, si besoin est, par des études pharmaco-épidémiologiques ad hoc. L’appréciation de ce risque
doit tenir compte, s'il y a lieu, d'un mésusage (écart par rapport aux recommandations et aux données des essais
cliniques menés avant commercialisation du médicament) et de ses conséquences éventuelles pour la population.
# Modalités de repérage de la population traitée
Ce critère doit être documenté à partit des pratiques effectives. Il convient de fournir les résultats d'études et d'analyses
permettant de décrire la population traitée (taille, caractéristiques, facteurs de risque, etc. ), les motifs et conditions de
traitement (indications, reports, dose, durée de traitement, etc. ) et de les comparer avec la population cible initiale et
les recommandations en vigueur. Les propriétés (sensibilité, spécificité, valeurs prédictives positive et négative, ...) des
méthodes de repérage de la population traitée doivent être évaluées selon les méthodes scientifiques pertinentes. Les
études menées doivent être de type observationnel de manière à ne pas risquer de modifier la réalité des pratiques
qu'elles prétendent décrire.
# Impact sur le système de santé
Comme pour les deux critères précédents, il s'agit de réunir, à partir de mesures observationnelles comparatives faites
sur la population traitée, des informations sur l'impact effectif de l'introduction du médicament dans le système de
santé et sur son évolution probable compte tenu, notamment, des substitutions effectives et qui peuvent être anticipées
avec d'autres thérapeutiques.
252. Lors de la première demande d'inscription du médicament sur la liste des spécialités remboursées
La documentation de l'impact sur la santé des populations n'impose pas systématiquement la mise en place d'études
spécifiques longues et coûteuses ou des modélisations complexes. Souvent, elle correspond à la formulation selon une
présentation pertinente de données le plus souvent existantes et aisément accessibles (données des essais cliniques,
données épidémiologiques, etc).
# Mortalité et morbidité (y compris la qualité de vie) évitables par le médicament
Lors de la première demande d'inscription au remboursement, les seules données disponibles sont généralement des
données expérimentales (essais cliniques pré-AMM). C'est donc le plus souvent sur cette base que seront estimées la
mortalité et la morbidité évitables.
Il est cependant probable (voir ci-dessus) que la population traitée et les conditions de traitement dans le « monde réel»
de la prescription et de l'usage diffèreront singulièrement de celles des essais cliniques pré-AMM. Les différences
qualitatives et quantitatives entre la population expérimentale et celle qui sera traitée lorsque le médicament sera sur le
marché doivent donc être anticipées. Leur incidence éventuelle sur l'efficacité (rapport population
répondante/population traitée, nombre de personnes- années de traitement par unité d'efficacité, etc) et sur le risque
éventuel doivent être estimées. Par exemple, il est le plus souvent possible de connaître l'efficacité relative du
médicament dans différents sous-groupes de la population d'essai ainsi que d'anticiper la taille et la composition de la
population cible (données épidémiologiques de la maladie, données des panels d'utilisation de médicaments
positionnés dans la même indication, etc)
En cas de présomption d'un écart entre efficacité expérimentale et observationnelle, l'impact sur la santé des
populations devra être considéré comme potentiel et devront être mises en place les études permettant de l'évaluer,
après la mise sur le marché.
26Risque iatrogène: A ce stade, ce risque ne peut être connu que partiellement car le médicament n'a pas été utilisé à
grande échelle et en situation avec un recul suffisant, sauf parfois pour des médicaments bénéficiant déjà d'une
expérience large dans d'autres pays disposant de structures de pharmacovigilance efficaces.
Dans le cas où il existe une forte plausibilité d'écart entre risque estimé en conditions expérimentales (essais pré-
AMM) et risque réel (en situation d'utilisation), compte tenu du mode d'action du médicament ou de l'importance
prévisible de l'exposition au risque (taille de la population, durées de traitement) ou de possibilités d'un mauvais
usage..., l'impact du médicament sur la santé de la population devra être considéré comme potentiel jusqu'à ce que les
conclusions des études nécessaires à son évaluation en conditions réelles soient disponibles.
# Modalités de repérage de la population traitée
Dès la première demande d'inscription au remboursement, la définition et les critères opérationnels de repérage de la
population qui devrait être traitée doivent être décrits et validés de même que leur fiabilité en pratique réelle
(sensibilité, spécificité, valeurs prédictives, ...). Notons qu'il en est de même des risques associés à ces méthodes de
repérage, des contraintes qu'elles sont susceptibles d'induite pour les patients et de leur accessibilité pour les malades
et pour le système de santé.
# Impact sur le système de santé
Ce critère est particulièrement important dans les premiers temps de la diffusion du nouveau médicament. Il suppose
de préciser la place de celui-ci dans la stratégie de prise en charge de la population concernée et de définir les
conséquences directes et indirectes de cette place sur l'offre de soins et les ressources consommées. La mise à
disposition du médicament peut parfois nécessiter une formation spécifique de certains professionnels de santé ou un
recours à des méthodes de dépistage, de diagnostic ou de surveillance particulières. L'analyse de chacun de ces points
concerne les courts et moyens termes (2-3 ans) et doit se fonder sur les conditions de diffusion du médicament telles
qu'elles peuvent être anticipées. Cette analyse intègre, si nécessaire, des considérations relatives aux conditions d'accès
et les spécificités médicales, économiques ou sociales des populations effectivement concernées par le médicament.
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