Le Traitement Médical de la Tuberculose - Pr F. Lucht Université Jean Monnet-CHU St-Etienne DU de thérapeutiques anti-infectieuses de Grenoble ...

Le Traitement Médical
de la Tuberculose

Pr F. Lucht
Université Jean Monnet-CHU St-Etienne

DU de thérapeutiques anti-infectieuses de Grenoble
24/03/2021

Introduction
 1,4 million décès de la tuberculose en 2019
 Parmi les 10 premières causes de mortalité/Monde.
 10 millions de personnes ont contracté la tuberculose
  en 2019 : 5,6 millions d’hommes, 3,2 millions de
  femmes et 1,2 million d’enfants.
 Deux tiers des cas sont concentrés dans 8 pays, avec
  l’Inde en tête, suivie de l’Indonésie, de la Chine, des
  Philippines, du Pakistan, du Nigéria, du Bangladesh et
  de l’Afrique du Sud.
 80% de formes pulmonaires et 57% de formes extra-
  pulmonaires
 Coinfection VIH dans 11% des cas (3/4 Afrique)

 En 2019, 206 030 cas de tuberculose multirésistante
  (R à INH et Rifampicine) ou de tuberculose résistante à
  la rifampicine ont été détectés et notifiés
  (probablement 2 à 3 x plus/an…) dans le monde,
  soit une augmentation de 10 % par rapport aux 186
  883 cas enregistrés en 2018.
 TTT efficace dans 83% des TB (2014 cohort), 52% pour
  les MDR-TB (2013 cohort) et 28% pour les XDR-TB (2013
  cohort).
 L’incidence de la tuberculose régresse d’environ 2 %
  par an à l’échelle mondiale.
 Mettre un terme à l’épidémie de tuberculose d’ici à
  2030 figure parmi les cibles sanitaires des objectifs de
  développement durable des Nations Unies.

Epidémiologie en France

Tuberculose latente ou Infection tuberculeuse latente ITL

Antituberculeux

1954

       p=0.02

                p=0.19
                         p=0.36

1944

De 18 à 9 mois de TTT
Puis 6 mois avec la
réintroduction de PZA
à petites doses

Tuberculose « classique »
ou à BK sensible

Rapid Molecular Detection   of Tuberculosis
                 Assay Procedure              and
                                 for the MTB/RIF   Rifampin Resistance
                                                 Test
                                                   201020102010
                                                       MTB/RIF Test
Catharina C. Boehme, et al. N Engl J Med Volume 363(11):1005-1015

     Boehme CC et al. N Engl J Med 2010;363:1005-1015

Etudes complémentaires et indispensables

Génotypiques
 Gènes katG, inhA: résistance àl’isoniazide,
  àl’éthionamide
 Gène pncA: résistance au pyrazinamide
 Gènes gyrA, gyrB: résistances aux fluoroquinolones
Phénotypiques
 Antibiogramme complet des molécules de première
  et de seconde ligne

1. Isoniazide (INH/Rimifon®)

 Comprimés à 50 et 150 mg, ampoules IV ou IM à 500 mg.

 Puissamment et rapidement bactéricide

 II est utilisé à la posologie de 3-5 mg/kg/j (acétyleurs lents-rapides)

 Objectif: 3 mg/l

 L’isoniazide est actif sur les bacilles des cavernes et à un moindre
  degré sur les bacilles intramacrophagiques.

 Il n’a pas d’activité sur les bacilles du caséum solide.

 Les principaux effets secondaires: nausées, simple élévation des
  transaminases ou hépatite médicamenteuse dose-dépendante,
  polynévrites sensitivo-motrices (surtout en cas de carence en vit B6),
  troubles neuropsychiques, névralgies cervico-brachiales (syndrome
  épaule-main) et syndromes rhumatoïdes.

 La supplémentation en pyridoxine (vitamine B6) recommandée pour
  limiter la toxicité neurologique de l’INH chez le patient dénutri et
  grossesse

2. Rifampicine (Rifadine® et
Rimactan®)
   Gélules à 300 mg et suspension sirupeuse : 100 mg/cuillère mesure, flacons IV à 600 mg.
    Abréviation commune : RMP.

   Elle est utilisée à la dose de 10 mg/kg/j

   Objectif: 8 mg/l

   Bactéricide, elle est active sur les bacilles des cavernes, du caséum solide et sur les bacilles
    intra-macrophagiques: activité stérilisante

   A réduit la durée de traitement à 9 mois

   La molécule est un puissant inducteur enzymatique microsomal, provoquant d’importantes
    interactions médicamenteuses, en particulier avec les oestroprogestatifs, les anticoagulants
    oraux,…

   La rifampicine colore les excrétas (larmes, urines, sperme) en rouge orange (prévenir les
    porteurs de lentilles).

   Elle peut induire des phénomènes immuno-allergiques (thrombopénie, anémie hémolytique,
    insuffisance rénale aiguë par TNIA), surtout lors des prises discontinues du médicament.

   Rifabutine (Ansatipine®): 450 à 600 mg/j si tuberculose-R

3. Pyrazinamide (Pirilène®)

 Comprimés à 500 mg. Abréviation commune : PZA
 II est utilisé à la posologie de 25 à 30 mg/kg/j.
 Objectif: 20 mg/l
 Il est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatocellulaire ou
  d’insuffisance rénale.
 Bactéricide, il est uniquement actif sur les bacilles intramacrophagiques
  et son activité à ce niveau est forte, détruisant les bacilles quiescents
  pouvant rester plusieurs années dans les macrophages: stérilisant
 Il évite donc les rechutes et a permis de raccourcir le traitement
  antituberculeux à 6 mois+++.
 Ce médicament a une toxicité hépatique, dose dépendante, moindre
  que celle de celle de l’isoniazide.
 Il provoque une hyperuricémie, (l’absence d’hyperuricémie doit faire
  douter de la prise du traitement), le plus souvent asymptomatique et ne
  nécessitant un traitement spécifique qu’en cas de signes cliniques
  (arthralgies, crises de goutte).
 Photosensibilisation

4. Éthambutol (Dexambutol®
et Myambutol®)

    Dexambutol® à 250 et 500 mg Myambutol® à 100 et 400 mg.
     Abréviation commune : EMB.
    II est utilisé à la posologie de 20 à 25 mg/kg/j.
    Objectif: 2 mg/l
    Ce médicament est bactériostatique et agit sur les bacilles des
     cavernes et sur les bacilles intramacrophagiques mais n’a pas
     d’action sur les bacilles du caséum solide.
    Mais prévient la multirésistance +++
    La principale complication est ophtalmologique, avec névrite
     optique rétrobulbaire se manifestant initialement par un trouble de la
     vision des couleurs (dyschromatopsie) puis par une baisse de l’acuité
     visuelle (surtout pour des doses ≥ 25 mg/kg/j, en cas d’ éthylisme
     chronique, ou chez l’insuffisant rénal).
    Cela impose une consultation d’ophtalmologie avant la mise en route
     du traitement, puis tous les mois tant que le médicament est poursuivi.

Le premier objectif de la polychimiothérapie

     Est l’action synergique des antibiotiques sur les
      différentes populations de bacilles qui permet
      d’obtenir la guérison en 6 mois et d’éviter la
      rechute à bacilles sensibles.
     C’est la rifampicine, associée à l’isoniazide, qui a
      permis dans un premier temps de réduire la durée
      du traitement de 18 à 9 mois, en raison de son
      action sur les bacilles à multiplication lente du
      caséum.
     Le pyrazinamide, grâce à son action sur les bacilles
      intracellulaires, a permis de réduire dans un second
      temps la durée du traitement de 9 à 6 mois.
     Temps raccourci implique meilleure observance

Le deuxième objectif de la polychimiothérapie

   Empêcher la sélection de mutants résistants à l’origine de
    rechutes à bacilles résistants.
   Il y a dans les lésions excavées (cavernes, 108 bacilles) d’un
    malade infecté par une souche normalement sensible, 1 sur 106
    bacilles résistants à l’isoniazide et 1 sur 107 résistants à la
    rifampicine.
   L’éthambutol, antibiotique bactériostatique, jouerait un rôle en
    évitant la sélection de mutants résistants à la rifampicine en cas
    de tuberculose multibacillaire à souche d’emblée résistante à
    l’isoniazide (résistance dite primaire),
   Observée chez moins de 5 % des patients n’ayant jamais reçu
    d’antituberculeux (chiffre stable en France depuis une dizaine
    d’années).

Tuberculose maladie

Tuberculose maladie

3-5

Tuberculose maladie: association
    fixe meilleure observance

 La prescription d'une spécialité commercialisée (Rifater®) associant
  dans le même comprimé rifampicine, isoniazide et pyrazinamide (1
  comprimé / 12 kg de poids par jour) 2 mois,
Puis d'une spécialité (Rifinah®) associant dans le même comprimé
rifampicine et isoniazide (1 comprimé par 30 kg par jour) 4 mois,
 A l'avantage, d'une meilleure observance, d’une simplicité de
  prescription et de logistique
 Dans certains cas, il peut être nécessaire d'avoir recours à la prise
  contrôlée des médicaments en présence d'une tierce personne, ou
  d'utiliser la voie parentérale
 Pas de différence des associations fixes par rapport aux cp
  « classiques », en terme de succès, de mortalité, d’ES

Sous traitement,
quand
et sur quel[s] argument[s]
lève t’on l’isolement?

L’isolement fait partie du
traitement
 En cas de tuberculose bacillifère, l'isolement, avec ou sans
  hospitalisation, est recommandé pendant la phase de
  contagiosité, laquelle peut être évaluée à 10-15 jours.
 La levée de l'isolement peut être décidée au vu de l'amélioration
  clinique, du retour à l'apyrexie et d'une négativation de l'examen
  microscopique direct des crachats X 3.
 En cas de doute sur l'existence d'une résistance des bacilles
  (zone d’endémie, multitraité,…), l'isolement doit être prolongé.
 Si tuberculose MDR ou XDR, levée de l’isolement à négativation
  des cultures ++++

Surveillance du patient
 Clinique: poids +++
 RT à 1, 2 et 6 mois
 Microbiologiques:
    ED crachats X 3 à J15 et à refaire 1X/semaine jusqu’à
    négativation
 Biologiques:
   J7, J15, J30 et 1X/mois jusqu’ à M6
    NFP, CRP, Créatinine, ALAT-ASAT, Phosphatases
    alcalines, acide urique

Durées de traitement

Bacille sensible:
 Tuberculose pulmonaire, séreuse, ganglionnaire: 6
  mois
 Tuberculose osseuse: 9 à 12 mois
 Tuberculose méningée, SNC: 12-18 mois

Faut-il doser les
antituberculeux?

Faut-il doser les antituberculeux?

       HAART Interactions
        , black people

TTT associés au TTT anti BK

Corticoïdes?

 1mg/kg 15 jours
                      Hydrocéphalie
 Puis décroissance
 sur 1 mois

 Cochrane Database
 Syst Rev . 2016

                       Constriction

Diagnosis and Management of Tuberculous
Pericarditis: What Is New?
Godsent Isiguzo et al
Curr Cardiol Rep .2020 Jan 15;22(1): 2

 Trials of corticosteroids and colchicine have no impact
 on mortality
 reduction in rates of constrictive pericarditis
 and potential harm in those with advanced HIV.

Vit D? (Vit A pas de donnée chez l’homme)

 Discuté…

 Non confirmé in Wallis Vit D-Systematic review- Open forum ID 2016)

Tuberculose latente

IDR et IGRA
1-Concernant le choix des tests pour le dépistage de l’ITL :
     Les tests IGRA sont à privilégier en remplacement de l’IDR sur les populations suivantes :
          Les patients avant mise sous traitement par anti-TNF α
          Les personnes âgées de plus de 80 ans
          Les enfants migrants de 5 à 15 ans
     Lors des enquêtes autour d’un cas, les IGRA ou l’IDR peuvent être utilisés avec toutefois
      des bénéfices soulignés en faveur des IGRA : moins de faux positifs et moins de perdus
      de vue.
     Sur la population des personnels de santé, à l’embauche, un test IGRA pour toute IDR >
      5mm.
2- Le dépistage par test IGRA doit faire partie du bilan initial chez HIV à risque
3-Concernant le diagnostic de la Tuberculose active :
     Chez l’enfant, les IGRA peuvent être utilisés sans limite d’âge.
     Chez l’adulte, le HSCP ne recommande pas l’utilisation des IGRA

Pour accéder au texte complet des recommandations du HSCP, veuillez cliquer sur le lien suivant.

http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspa20110701_interferongamma.pdf

En cas de tuberculose latente
 Une chimioprophylaxie peut-être proposée.
 C’est une mesure individuelle qui doit viser tout particulièrement les jeunes
  enfants, les adolescents et les sujets immunodéprimés.
 Le traitement recommandé est l'isoniazide en monothérapie, à la dose de
  5 mg/kg/j pendant 9 mois.
 Un traitement associant rifampicine et isoniazide pendant 3 mois est aussi
  efficace et parait le plus « raisonnable » (10% de souches INH-R)
 (NCT00164450): Rifapentine-INH hebdomadaire équivalent INH quotidien
  9 mois
 Ce traitement permet, chez l'immunocompétent, de réduire l'incidence
  de la tuberculose-maladie de 50 à 65 %.
 Chez les sujets infectés par le V.I.H., isoniazide 1 an réduit le risque de
  tuberculose.
 Un traitement prophylactique, surtout s'il s'agit d'une monothérapie, ne
  doit jamais être prescrit en cas de suspicion de tuberculose évolutive (RT-
  BK), afin d'éviter le risque de sélectionner un mutant résistant.

Cas particuliers

Femme enceinte
   En 2018, 200 000 cas de TB en cours de grossesse dans le monde

   En cas de tuberculose-maladie, le traitement curatif de la tuberculose est
    impératif chez la femme enceinte.

   La rifampicine doit a priori être évitée au cours des dernières semaines de
    grossesse: hémorragies maternelles et néonatales mais lorsque l'utilisation est
    indispensable, elles peuvent être prévenues par l'administration systématique de
    vitamine K1 à la mère puis à l'enfant.

   L'administration d'isoniazide au cours de la grossesse doit s'accompagner d'une
    prescription systématique de vitamine B6.

   L'éthambutol ne présente pas de contre-indication particulière au cours de la
    grossesse.

   Le pyrazinamide est utilisé dans le schéma OMS

   Les aminosides tels que l'amikacine doivent être a priori évités. Si leur utilisation est
    indispensable, elle doit être la plus brève possible en raison du risque de toxicité
    cochléo-vestibulaire pour l'enfant.

   Les fluoroquinolones ne doivent être utilisée QUE si il n’y a pas d’alternative chez
    la femme enceinte.
                                                                                      Lecrat.org

Insuffisant rénal
 clairance de la créatinine > 30 ml/min: le traitement
  antituberculeux standard est recommandé ; l’éthambutol
  étant utilisé dans la fourchette basse de posologie (15
  mg/kg)
 clairance < 30 ml/min: il est recommandé de réduire la
  posologie d’éthambutol à 7-10 mg/kg, de réduire celle du
  pyrazinamide à 15 mg/kg et de l’isoniazide à 3 mg/kg
 Hémodialyse:
Après la dialyse

                                                         sitegpr.com

Enfant

          En France le traitement
           recommandé est
           l’association isoniazide-
           rifampicine- pyrazinamide +/-
           ethambutol
          L’utilisation de l’éthambutol
           est réservée aux cas riches
           en bacilles ou suspect d’être
           à bacilles résistants.
          Chez l’enfant de moins de 2
           ans, il est recommandé
           d’administrer l’isoniazide à la
           posologie de 10 mg/kg/j

Contre-indication ou R à l’un des
antituberculeux majeurs: que faire?

   La durée du traitement est augmentée :

     - à 9 mois en cas de contre-indication au pyrazinamide ou à

       l’isoniazide,

     - à 12 mois en cas de contre-indication à la rifampicine.

   S’il est impossible d’utiliser la rifampicine, le traitement peut comporter
    amikacine pendant trois mois, suivie de 9 mois de bithérapie par
    isoniazide et éthambutol.

   Si au cours d’un traitement classique la rifampicine doit être interrompue
    après 3 mois de traitement, elle peut être remplacée par l’éthambutol,
    l’association isoniazide/éthambutol devant être poursuivie pendant 6
    mois.

   L’utilisation d’une FQ en remplacement d’un antituberculeux de 1ère
    ligne peut-être proposée [sans que l’on connaisse la durée de
    traitement optimal]

Gestion des interruptions
           < 2 mois

Patient HIV
At least one-third of people living with HIV worldwide in 2015
were infected with TB bacteria.

People living with HIV are 20 to 30 times more likely to develop
active TB disease than people without HIV.

HIV and TB form a lethal combination, each speeding the other's
progress.

In 2015 about 0.4 million people died of HIV-associated TB.

About 35% of deaths among HIV-positive people were due to
TB in 2015.

In 2015 there were an estimated 1.2 million new cases of TB
amongst people who were HIV-positive, 71% of whom were
living in Africa.

Syndrome de reconstitution
immune
 « Immune reconstitution inflammatory syndrome" (IRIS)
  describes a collection of inflammatory disorders associated
  with paradoxical worsening of preexisting infectious
  processes following the initiation of highly active antiretroviral
  therapy (HAART) in HIV-infected individuals.

 Increases in T lymphocytes after initiation of HAART are also
  accompanied by increased in vitro lymphocyte proliferation
  responses, increased markers of immune activation, and
  pathogen-specific delayed hypersensitivity.

Risque d’IRIS accru si CD4 > 50

G. Breton APHP

Autres situations

1. Chez les malades avec corticothérapie au long cours:
 il est recommandé d’augmenter les doses de corticoïdes de 30 à 50 %
  du fait de l’induction enzymatique induite par la rifampicine.
 il est recommandé de ne pas modifier le traitement antituberculeux
2. Chez les malades sous anti-TNF: arrêter l’anti-TNF si possible avec son
    médecin référent et débuter un traitement antituberculeux standard
3. Chez les sujets âgés : tolérance au traitement plus difficile. Vigilance sur
    la toxicité hépatique de l’INH et privilégier 3 mg/kg/j
4. Chez les femmes sous CO: induction du CO par la rifampicine donc
    utiliser un autre moyen contraceptif

Fréquence des effets indésirables des antituberculeux

   Hépatite symptomatique: 2,5 à 6% en cas
    d'association INH- rifampicine
   L'isoniazide peut être responsable de neuropathies
    périphériques dose dépendantes chez 2% des
    patients
   Pyrazinamide: 0,5 et 10% d'hépatites symptomatiques;
    arthralgies chez 1 à 7%
   névrite optique rétrobulbaire: 3% à 25 mg/kg à 10%
    pour 45 mg/kg /j
   Hypersensibilité cutanée: 4 à 5%

  K. Aouam et al. Les effets indésirables des antituberculeux : épidémiologie,
  mécanismes et conduite à tenir . Med Mal Inf 2007; 37: 253-261.

  a

Traitement de la
tuberculose
résistante

New drugs in pipeline LID 2018, 18: e183

MDR
 Ethambutol
 Pyrazinamide
 FQ: lévofloxacine 500 mg/j
 Clofazimine (Lamprène)
       « Clofazimine improves clinical outcomes in multidrug-
resistant tuberculosis: a randomized controlled trial »
H. Duan et al CMI 2019; 25:190

 amikacine pendant 6 mois ou 4 mois
  après conversion des cultures
 Linezolid
 Éthionamide (Trécator 250 mg, 15-20
  mg/kg/j)

 18 mois après stérilisation des cultures
  ou 12 mois au total (WHO)

WHO Recos RR 2020:
  4 médicaments oraux 9 mois

 Prioritises oral drugs over injectables (Toxicité injectables dans
   métanalyse: Ahmad N, Ahuja SD, Akkerman OW et al. Treatment correlates of
   successful outcomes in pulmonary multidrug-resistant tuberculosis: an individual
   patient data analysis. Lancet 2018; 392: 821–34)

 For the first time ever, a new all-oral 09-month treatment
  regimen is now proposed, which is anticipated to be less
  toxic and more efficacious and to reduce hospitalisation
  rates.
 The regimen recommends bedaquiline and linezolid
  together with levofloxacin or moxifloxacin and
  cycloserine or clofazimine.
 Injectable kanamycin and capreomycin are no longer
  required.
 Attention à l’émergence de R (Andres S, Merker M, Heyckendorf J et
   al. Bedaquiline-resistant tuberculosis: dark clouds on the horizon. Am J Respir Crit Care
   Med 2020; 201: 1564–8. 2.5% à bédaquiline)

 Amikacine 4 mois dans les pays industrialisés +++

Second-line injectable drugs for rifampicin-resistant tuberculosis:
better the devil we know?
Sabira Tahseen et al
J Antimicrob Chemother 2021; 76: 831–835

 Recent data on linezolid’s failing acquired resistance-
  prevention activity, confirmed in our Pakistan cohort,
  mean that systematic replacement of the SLID by
  linezolid is likely to be a serious mistake.
 Until evidence on resistance-preventing activity shows
  that SLIDs can be safely replaced by another drug,
 or that an equally potent and safe third-line core drug
  is available for immediate use in patients with TB
  resistant to rifampicin, fluoroquinolones and
  bedaquiline,
 we call for responsible use of the few potent second
  line TB drugs available (amikacine).

Bédaquiline (TMC 207)

 Bédaquiline - Sirturo® cp à 100 mg
 400 mg 1X/j 2 sem puis 200 mg 3 X/sem 22 sem avec
  aliments. :
 Très fréquent (> 10%): céphalées, arthralgies, vertiges,
  nausées
 ≤ 10 %: diarrhée, cytolyse hépatique, douleurs
  musculaires,
 allongement du QT

Clofazimine (Lamprène)

 Antilépreux
 « Clofazimine improves clinical outcomes in multidrug-
    resistant tuberculosis: a randomized controlled trial »
    H. Duan et al CMI 2019; 25:190
 Cp à 50 et 100 mg
 100 mg/J
 Effets secondaires:
-   coloration jaune des téguments et conjonctive, prurit;
    sécheresse cutanée
-   nausées, diarrhées, douleurs abdominales
-   perte de poids
-   allongement de QT

Cyclosérine (ATU)

   Oxazolidinone, bactériostatique, synthèse pariétale
   Posologie: 10-15mg/kg/j en dehors des repas (soit 500
    à 1g/j répartis dans la journée)
   Dosages sanguins: pic à T 4h ~15-30mg/l - résiduel
     30mg/l): dépression,
    délire, vertiges, céphalées, somnolence, myoclonies,
    crises convulsives, fièvre, rash.
   Gélule à 250 mg
   Pas d’alcool
   Supplémentation en B6 recommandée (200-300 mg/j)

Antibiotics 2020 A. Mourenza et al.

Novel Approaches for the Treatment of Pulmonary Tuberculosis
Zhi Ming Tan et al.
Pharmaceutics 2020, 12, 1196

   The non-invasive pulmonary drug administration provides the
    advantages of targeted-site delivery and avoids first-pass metabolism,
    which reduced the dose requirement and systemic adverse effects of
    the therapeutics.
   With the modification of the drugs with advanced carriers, the
    formulations may possess sustained released property, which helps in
    reducing the dosing frequency and enhanced patients’ compliances.
    The dry powder inhaler formulation is easy to handle and storage as it
    is relatively stable compared to liquids and suspension.
   This review mainly highlights the aerosolization properties of dry
    powder inhalable formulations with different anti-TB agents to
    understand and estimate the deposition manner of the drug in the
    lungs.
   Moreover, the safety profile of the novel dry powder inhaler
    formulations has been discussed.
    The results of the studies demonstrated that dry powder inhaler
    formulation has the potential in enhancing treatment efficacy

En conclusion

Back-Up

Streptomycine

   S. Waksman Prix Nobel en 1952: il avait prédit l’éradication de la
    tuberculose. La résistance apparait dés 1958!
   Posologie de 15 mg/kg/j (sans dépasser 1 g/j) en une injection
    (intramusculaire ou perfusion intraveineuse de 60 minutes).
   La dose cumulée ne devrait pas dépasser 120 g.
   Elle possède une forte activité bactéricide sur les bacilles extra-
    cellulaires.
   Elle fait partie des antituberculeux majeurs répertoriés par l’O.M.S.
   N’est plus utilisée en première intention dans la plupart des pays
    aujourd’hui du fait de son administration parentérale exclusive et de
    sa toxicité rénale et auditive dose-dépendante.
   La streptomycine est utilisée en deuxième intention en cas de
    tuberculose résistante à la rifampicine ou en cas d’atteinte de la
    fonction hépatique, gênant l’utilisation des autres antituberculeux de
    première ligne potentiellement hépatotoxiques.
   Son élimination est exclusivement rénale.
   La surveillance est rénale et auditive

Effets secondaires des
traitements anti-
tuberculeux

Hyperuricémie et pyrazinamide

  Au cours du traitement par le pyrazinamide, on observe dans
   environ la moitié des cas une augmentation de l'uricémie.

  arthralgies, plus rarement crises de goutte.

  La goutte, qui doit être traitée par un uricosurique, peut
   entraîner l'arrêt du pyrazinamide si l'adaptation de la
   posologie n'est pas suffisante pour éviter leur réapparition.

     En l'absence de signes cliniques, la surveillance
     systématique de l'uricémie sous traitement est inutile.

  L'hyperuricémie initiale peut être un des indicateurs de
   l'observance du traitement.

Acide para-amino
salicylique (Paser®)
 Le PAS est un antituberculeux bactériostatique actif
  uniquement sur le BK.
 Les effets secondaires principaux sont des troubles
  digestifs (nausées, vomissements et diarrhées) et des
  réactions d’hypersensibilité (fréquence de 5 à 10 %).
 Des symptômes d’hypothyroïdie peuvent apparaître à
  long terme.
 Il est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale
  sévère.
 La posologie est de 8 à 12 g/jour en 2 ou 3 prises.
 Le contenu des sachets 4g doit être mélangé dans un
  aliment acide avant d’être administré.

Capréomycine (Capastat®)
 De structure polypeptidique, la capréomycine est un
  antibacillaire mineur.
 Elle est active sur certaines souches résistantes à la
  streptomycine, mais il existe une résistance croisée avec
  la kanamycine.
 Elle produit les mêmes effets indésirables que la
  streptomycine (rein, VIII eme paire crânienne et
  blocage neuromusculaire) ; elle est administrée
  uniquement par voie parentérale.
 En ATU (1g pour solution injectable)
 Sa posologie est de 15 à 30 mg/kg en IM ou IV et doit
  être adaptée en cas d’insuffisance rénale.

Nitroimidazolés

 Delamanid

 Etude randomisée vs placebo
 multicentrique internationale
 481 patients: 161 100mgx2/j;
 160 200mg 2x/j;
 placebo 160 patients
 TTT de base similaire

DELTIBA représente une nouvelle option thérapeutique, en alternative à la
bédaquiline, en association avec une pluri-antibiothérapie dans :

• les tuberculoses MDR (résistantes à l'isoniazide et à la rifampicine) lorsque le
  schéma thérapeutique recommandé n'est pas applicable en raison d'intolérance
  ou de résistances ;

• les tuberculoses pré-XDR (résistantes à l'isoniazide, à la rifampicine, aux
  fluoroquinolones ou à un aminoside injectable) pour maintenir un minimum de
  4 médicaments efficaces ;

• les tuberculoses XDR (résistantes à l'isoniazide, à la rifampicine, aux
  fluoroquinolones et à un aminoside injectable) pour diminuer le recours aux
  médicaments du groupe V dont l'efficacité est souvent mal évaluée et la toxicité
  souvent importante.

• dans ce cas le delamanide pourrait être utilisé avec ou à la place d'un
  médicament du groupe V (cf. tableau 1).

•   risque potentiel d’allongement du QT.

 Effets secondaires du delamanid

P=0.048, p=0.005

 Utilisation de bedaquiline si
‟when an effective treatment regimen containing 4
second-line drugs from the different classes of drugs
according to WHO-recommendations cannot be
designed;
 when there is documented evidence of resistance to any
fluoroquinolone in addition to MDR”

    Utilisation du delamanid:
“WHO recommends that delamanid may be added to a
WHO-recommended regimen in adult patients with
pulmonary MDR-TB (conditional recommendation; very
low confidence in estimates of effect)”.

Pretomanid, a nitroimidazole
 Potential component for a pan-tuberculosis regimen
  for both drug-susceptible and MDR tuberculosis.
 NCT01498419: the bedaquiline, pretomanid, and
  pyrazinamide combination had greater
  antimycobactericidal activity than the standard
  quadruple regimen.
 This combination was exquisitely bactericidal: sputum
  was converted in 78%–96% of patients receiving
  bedaquiline, pretomanid, and pyrazinamide with
  moxifloxacin at 8 weeks of treatment,

 Clearance was also up to three-times faster than the
  comparison group on standard quadruple therapy.

 Regimens with bedaquiline, pretomanid, and
  pyrazinamide, along with moxifloxacin, reduce pill
  burden and might be potent enough to reduce
  treatment duration to 3 months in total.

 The regimen of bedaquiline, pretomanid, and
  pyrazinamide with moxifloxacin could be
  advantageous for patients with MDR tuberculosis by
  offering a shorter injectable-free regimen that might
  be able to treat the majority of patients.

INH
Prodrogue
Doit être activée par catalase-
 peroxydase
Système régulé par katG gène
Mutation Ser 315 Thr                                     (Infect Immu Pym AS et al. Effect of katG
 mutations on the virulence of Mycobacterium tuberculosis and the implication for transmission in

 humans.    ne réduit pas la
           2002;70(9):4955-60)

 virulence mais donne un haut
 niveau de INH-R mais
 éthionamide-S
Si mutation sur inhA promoteur,
 alors souche bas niveau de R à
 INH mais éthionamide-R

High-dose INH to overcome any potential
cross-resistance with ethionamide in a
randomised clinical trial.

 Individuals receiving a high dose INH (10-15
  mg/kg/d) as part of a standard MDR tuberculosis
  regimen became sputum smear- negative 2·38
  times more rapidly (95% CI 1·45–3·91; p=0·001)

 Were 2·37 times more likely (1·46–3·84, p=0·001)
  to achieve sputum smear conversion at 6 months
  than were those who did not receive isoniazid.

 These patients showed radiological improvement
  without an increased risk of isoniazid toxicity.

Éthionamide (Trécator®)

 L’éthionamide est bactériostatique.
 C’est un dérivé de l’acide isonicotinique (cp à 250
  mg).
 Les effets secondaires sont : gastro-intestinaux,
  hépatiques avec élévation des transaminases et
  neuropsychiatriques.
 La posologie est de 15 à 20 mg/kg/j sans dépasser 1 g
  par jour
 Nécessite une adaptation chez les patients insuffisants
  rénaux.

Updates on tuberculosis
drugs for latent infection
 In 2011, the phase 3 TBTC Study 26 (NCT00164450),
  undertaken in 7731 participants, showed non-inferiority
  of weekly rifapentine (600mg) and isoniazid
  (900mg)given for 3 months when compared with 9
  months of daily isoniazid.
 Rifapentine is still unavailable in most countries
  worldwide (Priftin® de Sanofi-pas en France).
 To date, no data are available from phase 3 trials of
  eradication of latent infection due to drug resistant M
  tuberculosis
 Drug-resistant latent tuberculosis infection is a high
  priority for the control of the growing drug-resistant
  tuberculosis threat.

Rifabutine

 Ansatipine® : gélules à 150 mg
 Active sur Mycobacterium tuberculosis résistant ou
  non à la rifampicine et sur MAC.
 Effets secondaires
 Myalgies, arthralgies, modification du goût,
  neutropénie, coloration rouge des urines et des
  larmes, thrombocytopénie, rashs cutanés.
 Interactions médicamenteuses, avec un effet
  inducteur enzymatique, la rifabutine peut accélérer le
  métabolisme de certains médicaments comme les
  contraceptifs oraux, antiprotéases.