Les maladies pulmonaires pédiatriques - Approche par immunothérapie - Roxane Labrosse, MD, FRCPC Pédiatre immuno-allergologue - Association ...

Les maladies pulmonaires
pédiatriques – Approche par
     immunothérapie
  Roxane Labrosse, MD, FRCPC
 Pédiatre immuno-allergologue

Divulgation de conflits d’intérêts
• Aucun

Objectifs
• Déterminer quand référer un patient éligible
  pour immunothérapie aux aéroallergènes
• Reconnaître les types d’immunothérapie et les
  risques et bénéfices associés

Vignette clinique
• 12 ans
• ATCD
   – Dermatite atopique sous corticostéroïdes topiques
   – Asthme sous Alvesco 200 mcg die
• Depuis 1 an, exacerbation de son asthme au
  printemps ( toux,  prise de Ventolin) avec prurit
  oculaire, congestion nasale & éternuements ++
• Parents “corticophobes”

OPTIONS THÉRAPEUTIQUES?

Asthme allergique pédiatrique
      ÉVITEMENT DES ALLERGÈNES

    TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE

          IMMUNOTHÉRAPIE

Immunothérapie aux allergènes
• Consiste en l’administration répétée d’un allergène
  spécifique chez un individu avec une maladie IgE-
  médiée induite/exacerbée par cet allergène
• But: réduire les symptômes allergiques provoqués
  par l’exposition naturelle à l’allergène en question

MÉCANISMES D’ACTION

              Comment ça
              fonctionne?

…

Mécanismes proposés

                      Jutel el al. J allergy
                      Clin Immunol. 2016

Mécanismes proposés

                 Larché et al. Nat Rev Immunol. 2006

Mécanismes SCIT vs SLIT

                   Lawrence et al. Ann Allergy
                   Asthma Immunol. 2016

INDICATIONS

      Est-ce que c’est
      pour moi?

Indications
Rhinoconjonctivite allergique      Considérations:
et/ou asthme allergique             Risques/bénéfices
                                    Contre-indications
                                    Sévérité des Sx
                                    Contrôle environnemental
                                    Contrôle inadéquat malgré Rx
                                    Effets 2nd Rx
                                    Préférences
Évidence de sensibilisation IgE-    Adhérence
médiée à un aéroallergène           Coûts
 Confirmation par test Dx
 Sx en accordance avec
   exposition

Contre-indications
•   Asthme mal contrôlé (VEMS < 70%)
•   Maladie cardiovasculaire sévère
•   Immunodéficience sévère
•   Néoplasie
•   Grossesse (maintenance OK)
•   Eosophagite éosinophilique (SLIT)

Allergènes perannuels VS saisonniers

               ALLERGÈNES PERANNUELS

    POLLENS D’ARBRES     GRAMINÉS       HERBE À POUX

               ALLERGÈNES SAISONNIERS

Cox el al. J allergy Clin Immunol. 2011

FORMES D’IT AUX AÉROALLERGÈNES
   Immunothérapie sous-cutanée (SCIT)
    Immunothérapie sub-linguale (SLIT)

                              Ça se donne
                              comment?

SCIT

  3-6 mois               3-5 ans

INDUCTION q sem    MAINTENANCE q mois

  SYMPTÔMES

SLIT

Approuvé chez > 5 ans           Approuvé chez > 5 ans

Approuvé chez > 18 ans          Approuvé chez > 18 ans

EFFICACITÉ

             Est-ce que ça
              fonctionne
              vraiment?

Efficacité chez l’adulte
• RCA (Cochrane1 – 51 études dont 6 pédiatriques; 2871
  participants)
   – Amélioration des symptômes (nasaux, oculaires & bronchiques)
   – Pharmacothérapie
   – QoL
• Asthme (Cochrane2 – 101 études; 3792 participants adultes
  + pédiatriques)
   – Amélioration des symptômes
      • Prévention de détérioration des Sx d’asthme: NNT=3
   – Pharmacothérapie
      • Prévention Rx: NNT=4
   – hyperréactivité bronchique (NS et spécifique)

                                            1. Calderon et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007
                                            2. Abramson et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010

Efficacité – Études pédiatriques
 Amélioration des Sx du contrôle de l’asthme1
 Amélioration des Sx de RCA2
  CP20 à l’histamine + allergènes spécifiques3
  coûts de pharmacie et coûts de santé totaux4
 risque de développer de l’asthme5
 risque de se sensibiliser à de nouveaux allergènes6

                                1.   Cantani et al.. J Investig Allergol Clin Immunol 1997
                                2.   Cantani et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2000
                                3.   Hedlin et al. J Allergy Clin Immunol 1999
                                4.   Hankin et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2010
                                5.   Moller et al. J Allergy Clin Immunol 2002
                                6.   Des Roches et al. J Allergy Clin Immunol 1997

Efficacité – Asthme pédiatrique
      • Revue systématique de 40 études (25 SCIT, 15
        SLIT) chez enfants ≤ 18 ans ayant reçu IT
                                                    SCIT                          SLIT
          Contrôle de                 (Insuffisant)*              (Insuffisant)*
          l’asthme
          QoL                          QoL (faible)              (Insuffisant)
          Pharmacotx                   Rx secours (faible)       ✖ Rx secours (faible)
                                       Rx d’entretien (modéré)   ✖ Rx d’entretien (faible)
          Corticostéroïdes             CSS (faible)              (Insuffisant)
          systémiques (CSS)
          Utilisation des     (Insuffisant)                       (Insuffisant)
          ressources de santé
          VEMS                         VEMS (faible)              VEMS (faible)
*Amélioration des Sx (modéré) Kim et al. Pediatrics. 2013                          Rice et al. Pediatrics. May 2018

Effets préventifs
Prévient le développement de l’asthme
PAT study:
• 205 enfants (6-14 ans) avec
  RCA graminés et/ou bouleau
• Randomisés SCIT x 3 ans vs
  groupe contrôle ouvert
• 40 patients (20%) avaient
  asthme léger
• 151 patients SANS asthme
  au début de l’étude

                          Moller C et al. (the PAT study). J Allergy Clin Immunol. 2002

Effets préventifs
 Prévient le développement de nouvelles allergies
• 138 enfants (5-8 ans) avec asthme intermittent (+/-
  RCA) monosensibilisés aux acariens
   – SCIT acariens x 3 ans: n=75
   – Groupe contrôle: n = 63
• Panel standard de tests épicutanés q année + sIgE
• À la fin de l’étude (6 ans), + de patients traités sans
  sensibilisation à un nouvel allergène (p

Effets bénéfiques à long terme
 Effets bénéfiques persistants notés après l’arrêt de l’IT (SCIT et SLIT)1

SCIT2
• Étude rétrospective de patients asthmatiques (n=48) traités par SCIT ré-
   évalués à l’âge adulte (moyenne 9.3 ans après l’arrêt de l’IT) vs groupe
   contrôle sans IT (n=42)
• 3X plus de risque de Sx fréquents d’asthme dans groupe contrôle

SLIT3
• Enfants (moy: 8.5 ans) avec asthme/RCA aux acariens
    – Groupe SLIT: Tx x 4-5 ans
    – Groupe contrôle: Tx pharmaco seulement
• Évaluation 4-5 ans après SLIT D/C (10 ans plus tard):
    –  présence d’asthme (p ≤ 0.001) et Rx asthme (p ≤ 0.01)
      dans groupe SLIT seulement p/r à base
    – DEP du groupe SLIT > groupe contrôle
                                                1.   Passalacqua G. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011
                                                2.   Cools et al. Allergy 2000
                                                3.   Di Rienzo et al. Clin Exp Allergy. 2003

SCIT vs SLIT?

SCIT

Inconvénients / Avantages
                                        Sx  QoL
                                       Réduction Rx
                                       Rémission prolongée
 Milieu supervisé (SCIT)              Effets préventifs:
 Injections (SCIT)                       Développement asthme
 CI si asthme mal contrôlé               Nouvelles sensibilisations

                               Coûts

                                                   Hankin et al. Ann Allergy Asthma
                                                   Immunol 2010

SÉCURITÉ

              C’est
           dangereux?

Effets secondaires
• SCIT
   – Réactions locales (FRÉQUENTES):
      rougeur, oedème, prurit
   – Réactions systémiques (RARES):
      0.2%/injection
   – Décès: 1: 2.5 millions injections

• SLIT
   – Réactions locales (FRÉQUENTES): prurit & oedème oral,
     paresthésies, dlr abdo, diarrhée
   – Réactions systémiques (RARISSIMES): urticaire, asthme,
     conjonctivite
   – Décès: aucun

                                         Passalacqua G et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016.
                                         Bernstein et al. J Allergy Clin Immunol 2004

Sécurité chez < 5 ans
• 239 enfants < 5 ans traités par SCIT
  Groupe d’âge       N
  < 2 ans            18
  2-3 ans            29
  3-4 ans            33
  4-5 ans            52

• 6689 injections: 1 seule réaction systémique
  (3 ans avec RA sévère aux acariens)

                                 Rodriguez Perez et al. Rev Alerg Mex 2006

Messages clés/Conclusions
• IT est indiquée chez les patients avec
  rhinoconjonctivite allergique et/ou asthme
  allergique AVEC sensibilisation IgE-médiée
  prouvée
• Deux formes d’IT possibles: SCIT & SLIT
• Efficace pour symptômes & médication
• Effets préventifs & effets continus (unique à l’IT)
• Pas d’âge minimal pour débuter l’IT en termes
  d’efficacité et de sécurité (SCIT)
   – Études en cours (SLIT)

MERCI!

POLLEN GRAMINÉS            DEATH STAR

Références
1.    Pajno GB1, Bernardini R2, Peroni D3, Arasi S4,5, Martelli A6, Landi M7,8, Passalacqua G9, Muraro A10, La Grutta
      S8, Fiocchi A11, Indinnimeo L12, Caffarelli C13, Calamelli E14, Comberiati P15, Duse M12; Allergen-specific
      Immunotherapy panel of the Italian Society of Pediatric Allergy and Immunology (SIAIP). Clinical practice
      recommendations for allergen-specific immunotherapy in children: the Italian consensus report. Ital J Pediatr.
      2017 Jan 23;43(1):13. doi: 10.1186/s13052-016-0315-y.
2.    Cox L, Nelson H, Lockey R, Calabria C, Chacko T, Finegold I, Nelson M, Weber R, Bernstein DI, Blessing-Moore J,
      Khan DA, Lang DM, Nicklas RA, Oppenheimer J, Portnoy JM, Randolph C, Schuller DE, Spector SL, Tilles S,
      Wallace D. Allergen immunotherapy: a practice parameter third update. J Allergy Clin Immunol. 2011 Jan;127(1
      Suppl):S1-55. doi: 10.1016/j.jaci.2010.09.034. Epub 2010 Dec 3. No abstract available. Erratum in: J Allergy Clin
      Immunol. 2011 Mar;127(3):840.
3.    Greenhawt M, Oppenheimer J, Nelson M, Nelson H, Lockey R, Lieberman P, Nowak-Wegrzyn A, Peters A, Collins
      C, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Khan D, Lang D, Nicklas RA, Portnoy JM, Randolph CR, Schuller DE, Spector SL,
      Tilles SA, Wallace D. Sublingual immunotherapy: A focused allergen immunotherapy practice parameter update.
      Ann Allergy Asthma Immunol. 2017 Mar;118(3):276-282.e2. doi: 10.1016/j.anai.2016.12.009.
4.    Rodriguez Perez N, Ambriz Moreno Mde J. Safety of immunotherapy and skin tests with allergens in children
      younger than five years. Rev Alerg Mex 2006; 53:47-51, III.
5.    Bernstein DI, Wanner M, Borish L, Liss GM. Twelve-year survey of fatal reac- tions to allergen injections and skin
      testing: 1990-2001. J Allergy Clin Immunol 2004;113:1129-36, III.
6.    Hankin CS, Cox L, Lang D, et al. Allergen immunotherapy and health care cost benefits for children with allergic
      rhinitis: a large-scale, retrospective, matched cohort study. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;104:79-85, III.
7.    Francis JN, Till SJ, Durham SR. Induction of IL-101CD41CD251 T cells by grass pollen immunotherapy. J Allergy
      Clin Immunol 2003;111:1255-61, LB.
8.    Rodríguez Pérez N1, Ambriz Moreno Mde J. Safety of immunotherapy and skin tests with allergens in children
      younger than five years. Rev Alerg Mex. 2006 Mar-Apr;53(2):47-51.
9.    Rice JL, Diette GB, Suarez-Cuervo C, Brigham EP, Lin SY, Ramanathan M Jr, Robinson KA, Azar A. Allergen-Specific
      Immunotherapy in the Treatment of Pediatric Asthma: A Systematic Review. Pediatrics. 2018 May;141(5). pii:
      e20173833. doi: 10.1542/peds.2017-3833. Epub 2018 Mar 23. Review.
10.   Calderon MA, Alves B, Jacobson M, Hurwitz B, Sheikh A, Durham S. Allergen injection immunotherapy for
      seasonal allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev. 2007;1:CD001936.

Références (suite)
11.   Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Injection allergen immunotherapy for asthma. Cochrane
      Database Syst Rev. 2010;8:CD001186.
12.   Miceli Sopo S, Macchiaiolo M, Zorzi G, Tripodi S. Sublingual immunotherapy in asthma rhinitis
      and rhinoconjunctivitis; systematic review of paediatric literature. Arch Dis Child. 2004;89:620–4.
13.   Larenas-Linnemann DE, Pietropaolo-Cienfuegos DR, Calderón MA. Evidence of effect of
      subcutaneous immunotherapy in children: complete and updated review from 2006 onward. Ann
      Allergy Asthma Immunol. 2011;107: 407–16.
14.   Jutel M, Agache I, Bonini S, Burks AW, Calderon M, Canonica W, et al. International consensus on
      allergy immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2015;136:556–68.
15.   Penagos M, Compalati E, Tarantini F, et al. Efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment
      of allergic rhinitis in pediatric patients 3 to 18 years of age: a meta-analysis of randomized,
      placebo-controlled, double- blind trials. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97:141–8.
16.   Passalacqua G, Nowak-Wergzyn A, Canonica GW. Local side effects with sublingual and oral
      immunotherapy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016. In press.
17.   Kim JM, Lin SY, Suarez-Cuervo C, et al. Allergen-specific immunotherapy for pediatric asthma and
      rhinoconjunctivitis: a systematic review. Pediatrics. 2013;131(6):1155–1167
18.   Cantani A, Arcese G, Lucenti P, Gagliesi D, Bartolucci M. A three-year prospec- tive study of
      specific immunotherapy to inhalant allergens: evidence of safety and efficacy in 300 children with
      allergic asthma. J Investig Allergol Clin Immunol 1997;7:90-7, IIa.
19.   Cantani A, Micera M. Is specific immunotherapy safe and effective in children? Eur Rev Med
      Pharmacol Sci 2000;4:139-43, IV.
20.   Hedlin G, Wille S, Browaldh L, et al. Immunotherapy in children with allergic asthma: effect on
      bronchial hyperreactivity and pharmacotherapy. J Allergy Clin Immunol 1999;103:609-14, Ib.

Références (suite)
21.   Cools M, Van Bever HP, Weyler JJ, Stevens WJ. Long-term effects of specific immunotherapy, administered
      during childhood, in asthmatic patients allergic to ei- ther house-dust mite or to both house-dust mite and grass
      pollen. Allergy 2000; 55:69-73, IIa.
22.   Hankin CS, Cox L, Lang D, et al. Allergen immunotherapy and health care cost benefits for children with allergic
      rhinitis: a large-scale, retrospective, matched cohort study. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;104:79-85, III.
23.   Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, et al. Specific immunotherapy has long- term preventive effect of seasonal
      and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy 2007;62:943-8, Ib.
24.   Moller C, Dreborg S, Ferdousi HA, et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children
      with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol 2002;109:251-6, Ib.
25.   Johnstone DE, Dutton A. The value of hyposensitization therapy for bronchial asthma in children: a 14-year
      study. Pediatrics. 1968;42:793–802.
26.   Des Roches A, Paradis L, Menardo JL, Bouges S, Daures JP, Bousquet J. Immu- notherapy with a standardized
      Dermatophagoides pteronyssinus extract. VI. Spe- cific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations
      in children. J Allergy Clin Immunol 1997;99:450-3, IIa.
27.   Pajno GB, Barberio G, De Luca F, Morabito L, Parmiani S. Prevention of new sensitization in asthmatic children
      monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy: a six year follow-up study. Clin Exp Allergy.
      2001;31:1392–7.
28.   Di Rienzo V, Marcucci F, Puccinelli P, Parmiani S, Frati F, Sensi L, et al. Long- lasting effect of sublingual
      immunotherapy in children with asthma due to house dust mite: a 10-year perspective study. Clin Exp Allergy.
      2003;33:206–10.

Extraits
• Extraits standardisés:
   – Chat, acariens, graminés, herbe à poux, hyménoptères
   – Unité de mesure: BAU

• Extraits nonstandardisés:
   – Unités de mesure: Wt/vol ou PNU
   – Weight/volume (ex: 1:100 = 1g ragweed sec dans 100
     mL buffer), habituellement 1:10 – 1:50 wt/vol
   – PNU (1 PNU = 0.01g of protein nitrogen),
     habituellement 20,000 - 100,000 PNU.