Leucémies dérivées des cellules dendritiques plasmocytoïdes (LPDC) - Blastic plasmocytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN)
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Leucémies dérivées des cellules
dendritiques plasmocytoïdes (LPDC)
Blastic plasmocytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN)
Dr Bérengère Gruson
Hématologie Clinique
Amiens
Introduction ▪ Leucémie dérivée des cellules dendritiques plasmocytoïdes ▪ Hémopathie rare (0,44% hémopathies) et agressive ▪ Prédomine chez l’homme de plus de 60 ans ▪ OMS 2008/2016 au sein des leucémies aiguës myéloïdes et néoplasies apparentées (Swerdlow et al., 2008, Arber et al.,2016) ▪ Absence de consensus thérapeutique ▪ La plupart des patients répondent à la chimiothérapie ▪ Rechute inévitable sans allogreffe de CSH ▪ Pronostic défavorable, survie médiane de 8 à 12 mois
Cas clinique 1Cas clinique 1
Patiente 42 ans
Hb 9.5 g/dl
Leucocyte 0.9 G/L
Plaquette 76 G/L
6% de blastes circulants
Examen clinique par ailleurs normal
Cas clinique 1 Quels examens diagnostiques ? Scanner cervico thoraco abdominopelvien TEP scanner Biopsie ostéomédullaire Myélogramme avec analyse cytologie et cytométrie de flux Biopsie cutanée
Cas clinique 1 Myélogramme avec analyse cytologie et cytométrie de flux Biopsie cutanée
Diagnostic
HLA-DRhigh, CD123+, CD303+, CD304+, cTCL1+, plus CD4 and CD56 (parfois low)
Mais jamais d’expression de MPO, CD14, cCD3, CD19, cCD22
Expression fréquente de marqueurs isolés de la lignée myéloïde, B ou T
Diagnostic phénotypique si score > 2
Garnache-Ottou & al 2009
Cas clinique 1
Score phénotypique 4
Profil immunophénotypique:
CD4+ CD56- , CD11c-, MPO-, cCD79a-, cCD3-,
CD123high , BDCA-2+
Garnache-Ottou & al 2009
CD 123
Cas clinique 1 Quel bilan complémentaire ? Scanner cervico thoraco abdominopelvien TEP scanner Biopsie ostéomédullaire Caryotype médullaire/Biologie moléculaire (NGS myéloïde) Analyse du Liquide céphalorachidien
Cas clinique 1 Quel bilan complémentaire ? Scanner cervico thoraco abdominopelvien Analyse du Liquide céphalorachidien Caryotype médullaire/Biologie moléculaire (NGS myéloïde)
Présentation
Examens complémentaires
Recommandés
Scanner cervico thoraco abdominopelvien
Analyse du Liquide céphalorachidien
Informatifs / non spécifiques ni pronostiques
Caryotype médullaire: 2/3 caryotypes anormaux souvent complexes, plutôt des gains
Biologie moléculaire / NGS myéloïde: mutation de TET2, IDH2, ASXL1…
Non recommandés
TEP scanner: Aucune étude
Biopsie ostéomédullaire: pas d’intérêt si moelle aspirableCas clinique 1 Quel traitement proposez-vous à cette patiente ? ▪ Chimiothérapie d’induction de type LAM ▪ Chimiothérapie d’induction de type LAL ▪ Chimiothérapie de type lymphome (CHOP) ▪ Chimiothérapie de type lymphome NK (Methotrexate-Lasparaginase) ▪ Essai thérapeutique
Cas clinique 1 / Traitement ▪ Essai thérapeutique ▪ Chimiothérapie d’induction de type LAL ▪ Chimiothérapie de type lymphome NK (Methotrexate-Lasparaginase) ▪ Chimiothérapie d’induction de type LAM ▪ Chimiothérapie de type lymphome (CHOP)
Référence Type de traitement Nb de patients Nombre de RC Survie médiane
en mois
Feuillard LAL/lymphome 15 12
& al 2002 LAM 6 6
12
Palliatif 2 0
total 23 18 (86%)
Tsagarakis & al LAL/lymphome 13 12
2010 LAM 6 3
15
Palliatif 3 0
total 22 15 (79%)
Dalle & al LAL/lymphome 26 14
2010 LAM 12 5
Radiothérapie 5 4 16.7
Palliatif 4 0
total 47 23 (53%)
Hashikaxa & al LAL/lymphome 13 10
2011 LAM 4 1
Radiothérapie 4 3 12.7
Palliatif 5 0
total 26 14
Dietrich LAL/lymphome 4 4
& al 2011 LAM 2 1 21
total 6 5
Pagano LAL/lymphome 15 10
& al 2012 LAM 26 7 8.7
AVEC LE SOUTIEN INSTITUTIONNEL DE
total 41 17 (41%)
14Traitement ▪ Drogues lymphoïdes > drogues myéloïdes (Pagano & al. Haematologica 2012) Pagano & al Haematologica 2012
Traitement
▪ Drogues lymphoïdes > drogues myéloïdes (Pagano & al. Haematologica 2012)
▪ Etude rétrospective française (réseau LpDC) (Deconinck & al Blood Adv 2019)
▪ Chimiothérapies intensives = type NK > type lymphome
109 patients de 2000 à 2016 Survie en fonction du traitement de 1ère ligne
Patients en 1ère ligne. RC: 47/78 patients (60.2%)
Deconinck & al.Blood Adv 2019Traitement
▪ Drogues lymphoïdes > drogues myéloïdes (Pagano & al. Haematologica 2012)
▪ Etude rétrospective française (Deconinck & al. Blood Adv 2019, In Press)
▪ Chimiothérapies intensives = type NK > type lymphome
Methotrexate, L-asparaginase, plusieurs séries rétrospectives: 15 patients rapportés
Environ 70% de RC et 12 mois de survie
(Gruson & al, BJH 2013; Gillis & al; Leukemia & Lymphoma 2012 )Essai de phase 2 : Protocole LpDessai
Etude prospective, ouverte en mars 2019
Réseau français des LpDC
26 patients à inclure en 2 ans
Objectif principal: évaluation après 3 cycles de Ida/Metho/L-aspa/Dex
Allogreffe de CSH pour les patients éligibles après 3 cycles
METHOTREXATE avec sauvetage par l’acide J1
folinique (modalités en Annexe V) Pa t ie n t s < 7 0 a n s :
3.000 mg/m² en perfusion continue sur 24 h
Pa t ie n t ≥ 7 0 a n s ou cla ir a n ce de la cr é a t in in e e n t r e 5 0 e t 8 0 m l/ m in
1.500 mg/m² en perfusion continue sur 24 h avec sauvetage par l’acide folinique
(modalités en Annexe V)
IDARUBICINE J1
12 mg/m2 en IV ; perfusion de 30 minutes
KIDROLASE® J2, J4, J6, J8
6.000 UI/m², IV, en 1 h (modalités en Annexe IV)
DEXAMETHASONE J1 J2 J3 J4
Pa t ie n t s < 7 0 a n s : 40 mg par jour IV
Pa t ie n t s ≥ 7 0 a n s : 20 mg par jour IV
G-CSF A partir de J5 jusqu’à PNN > 1G/L
5 µg/kg/j, SC ou IV
IT TRIPLE J1
Méthotrexate IT 15 mg dose totale, Cytarabine IT 40 mg dose totale, Dépo-médrol® IT 40
mg dose totaleCas clinique 1 Obtention d’une RC après une induction et une consolidation selon un schéma de LAL. Comment poursuivez-vous le traitement ? - Schéma complet de traitement de LAL - Allogreffe de CSH dès que possible en RC1 - Autogreffe de CSH en RC1
Cas clinique 1 Obtention d’une RC après une induction et une consolidation selon un schéma de LAL. Comment poursuivez-vous le traitement ? - Schéma complet de traitement de LAL - Allogreffe de CSH dès que possible en RC1 - Autogreffe de CSH en RC1
Allogreffe de CSH
▪ Drogues lymphoïdes > drogues myéloïdes (Pagano & al. Haematologica 2012)
▪ Etude rétrospective française (Deconinck & al. ASH 2015)
▪ Chimiothérapies intensives ≥ type NK > type lymphome
▪ Seul vivant à long terme = patients allogreffés
Etude rétrospective EBMT
34 patients allogreffés
OS
DFS
Rechute, DFS et survie à 3 ans:
32%, 33% et 41%
Roos-Weil, Blood 2013Allogreffe de CSH
Survie en fonction de l’allogreffe (34 patients greffés dont 4 autogreffes)
P < .0001
Deconinck & al. Blood Adv 2019Autogreffe de CSH Etude rétrospective japonaise, 25 patients greffés 14 allogreffes de CSH et 11 autogreffes de CSH Pas de différence de survie Aoki T, Blood 2015
Cas clinique
Allogreffe de CSH génoidentique conditionnée fludarabine-TBI 8 grays
GVH cutanée stade 2 à J50 post allogreffe
Rechute cutanée pure à 18 mois post allogreffe
Traitement de rechuteCas clinique
Allogreffe de CSH génoidentique conditionnée fludarabine-TBI 8 grays
GVH cutanée stade 2 à J50 post allogreffe
Rechute cutanée pure à 18 mois post allogreffe
Azacytidine (hors AMM) et DLI
Obtention d’une RC2
En RC à 18 mois de la RC2Nouvelles thérapeutiques
Référence Traitement Résultats
Montero & al Cancer Discov 2017 Venetoclax Préclinique
Série de cas
Agliano & al Clin Cancer Res 2011 Lenalidomide Préclinique
Marmouset & al Hematol Oncol 2019 Série de Cas
Philippe & al Haematologica 2017 Bortezomib Préclinique
Marmouset & al Hematol Oncol 2019 Série de cas
Khwaja & al Azacytidine Série de cas
Leuk lymphoma 2016Nouvelles thérapeutiques / Venetoclax
Montero & al Cancer Discov 2017
Pas d ’AMM dans cette indicationNouvelles thérapeutiques
Référence Traitement Résultats
Montero & al Cancer Discov 2017 Venetoclax Préclinique
Série de cas
Agliano & al Clin Cancer Res 2011 Lenalidomide Préclinique
Marmouset & al Hematol Oncol 2019 Série de Cas
Philippe & al Haematologica 2017 Bortezomib Préclinique
Marmouset & al Hematol Oncol 2019 Série de cas
Khwaja & al Leuk lymphoma 2016 Azacytidine Série de casNouvelles thérapeutiques
Référence Traitement Résultats
Montero & al Cancer Discov 2017 Venetoclax Préclinique
Série de cas
Agliano & al Clin Cancer Res 2011 Lenalidomide Préclinique
Marmouset & al Hematol Oncol 2019 Série de Cas
Philippe & al Haematologica 2017 Bortezomib Préclinique
Marmouset & al Hematol Oncol 2019 Série de cas
Khwaja & al Leuk lymphoma 2016 Azacytidine Série de cas
Pemmaraju & al NEJM 2019 SL-401 Tagraxofusp Phase 1 et Phase 2
Ciblant le CD123
Budde & al Blood 2017 CD123 CAR-T cells LAM+ hémopathies CD 123+
Phase 1 publiée
Kovtun & al Blood advance 2018 IMGN632 LAM+ hémopathies CD 123+
Phase 1 publiée
Phase 2 en cours
Ravandi & al Blood 2018 XmAb14045 LAM+ hémopathies CD 123+
Phase 1 publiéeNouvelles thérapeutiques
Ciblant le CD123
Kerr & al, Exp Opinon Inv Drugs 2018Modèles précliniques / SL 401
In Vitro In vivo
Angelot-Delettre F, Haematologica 2015Nouvelles thérapeutiques / Tagraxofusp/
Etude de phase I/IINouvelles thérapeutiques / Tagraxofusp
Tagraxofusp 12mcg/kg par jour J1-J5 IV ORR 90%
Cycles de 21 jours RC+ RC clinique 72% (21/29)
13/29 (45%) greffés: 10 allo et 3 auto
29 patients en 1ère ligne
Age médian de 68 ans
Follow-up de 24 mois
Taux de survie 59% à 18 mois,
52% à 24 moisNouvelles thérapeutiques / Tagraxofusp
ORR 67%
15 patients > 1ère ligne
temps médian avant réponse 24 jours
Age médian de 72 ans
Durée de réponse médiane 2.8 mois
Follow-up de 24 mois
OS médiane 8.5 mois
87% de toxicité de grade 3 ou plus
Cytolyse, thrombopénie, hypoalbuminémie, oèdemes
syndrome de fuite capillaire (18% des patients dont 1 décès)
Autorisation de la FDA en 1ère ligne (2018)
AMM européenne (Janvier 2021) en 1ère ligne
Actuellement en ATUConclusions
▪ LpDC est une pathologie rare et de mauvais pronostic
▪ TTT de 1ère ligne:
- AMM européènne pour le Tagraxofusp (Elzonris) :Traitement ciblé anti
CD 123+, taux de RC de 70%
- Essais cliniques disponibles en France en 1ère ligne:
✓ Protocole LpDessai
Protocole LpDessai (phase 2)
Coordonateurs : edeconinck@chu-besancon.fr et bgruson@vivalto-sante.com
Arc coordonatrice: mpadagoy@chu-besancon.fr
03 81 21 85 15
✓ Protocole de phase I/II: IMGN632 (Besançon, Saint-Antoine,
Amiens)Conclusions (2) ▪ Importance de l’allogreffe en RC1 En rechute: ▪ Place de nouvelles drogues à définir: Azacytidine, Venetoclax, Lenalidomide, Bortezomib ▪ Place des combinaisons: Tagraxofusp + …… (azacytidine / venetoclax / chimiothérapie intensive) ?
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