Numéro 2 DÉCEMBRE 2015 - La Revue de la Recherche Médicale du CHRU de Nancy
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La Revue de la Recherche Médicale du CHRU de Nancy
http://recherche-innovation.chu-nancy.fr
Numéro 2
DÉCEMBRE
2015
4-5 Recherche
en interface
une évolution majeure en santé
6 La recherche en santé : 7-8
L
une force vive en Lorraine LEXIQUE a recherche en santé est fondamentale pour
les CHRU qui y puisent les ressources de
9
leurs principales missions. Aujourd’hui, elle
est résolument orientée vers des innovations
À l’origine
10
concrètes pour que les patients bénéficient
était le code… d’une médecine personnalisée la plus efficace
Séquençage possible à l’échelle individuelle.
du génome : Dans le domaine de la recherche, Nancy se situe à la 10e place des CHU français (indices nationaux SIGAPS-SIGREC). Les
dynamiques de découvertes et de progrès sont d’autant plus indispensables qu’elles sont associées aux financements institutionnels
le comment du pourquoi ?
« THE » ou privés des grands établissements hospitaliers comme des grandes universités. L’amélioration passe obligatoirement par la
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structuration des forces vives avec les acteurs médecins, personnels hospitaliers et scientifiques, tous fédérés par des projets
bioinformaticien d’envergure et des plateformes de haute technologie.
de Lorraine ! À l’heure du Nancy attire des chercheurs fondamentaux à la recherche clinique grâce à son programme de contrats d’interface qui relie
Big Data l’hôpital à une dizaine de laboratoires de recherche non seulement en biologie santé mais également en mathématique, chimie,
informatique et automatique. Des liens effectifs ont été formalisés à travers deux FHU (programmes Fédératifs Hospitalo-
et de la Science Universitaires) validés en 2014 : CARTAGE, sur les maladies cardiovasculaires et le vieillissement, et ARRIMAGE, sur les
maladies digestives, nutritionnelles et ostéo-articulaires (http://www.fhu-cartage.com & http://arrimage.univ-lorraine.fr). Ces
des données 12 FHU rassemblent de nombreuses compétences et expertises, individuellement reconnues au niveau international, associées
désormais pour mieux répondre aux besoins des patients et valoriser les atouts de la région. Pour preuve ? La très récente
13 - Du diagnostic à l’évaluation sélection du RHU lorrain « FIGHT-HF » crédité d’un financement ministériel de plus de 9 millions d’€ dans un appel d’offre
anticipée du risque de maladie extrêmement sélectif du Grand Emprunt.
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Maladies rares La recherche en santé, c’est aussi des technologies sophistiquées maintenant organisées en plateformes d’imagerie, de biologie,
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du métabolisme : de génétique,... La Région Lorraine et le Grand-Nancy y contribuent, aux côtés de l’Etat, à travers le projet « Innovations
L’ARN,
Technologiques, Modélisation et Médecine Personnalisée » qui verra une augmentation du nombre d’équipements de ces
la recherche
plateformes. Nancy dispose de séquenceurs à haut débit permettant de décrypter l’ensemble d’un génome humain et de
passe par Nancy recueillir des masses d’informations considérables. L’ère est au « Big-Data », nom générique de ces banques de données qui
élément clé du vivant tirent leurs milliards d’informations des études fondamentales et cliniques menées simultanément à travers le monde. Du
croisement de ces données émergent de nouvelles hypothèses que les médecins chercheurs analysent en travaillant avec des
16 spécialistes de très haut niveau en génétique fonctionnelle, épigénétique, bioinformatique.
Génomique
Ces spécialistes sont aussi à Nancy, disponibles pour la recherche clinique, comme ils l’expliquent dans ce numéro 2 de Re.Med.
Comprendre le fonctionnement du plus petit dénominateur commun du corps humain, la cellule et son ADN, avec des outils
Mécanismes de l’obésité
cardio-vasculaire :
permettant de travailler à l’échelle des grandes bases de données internationales : médecins, chercheurs et patients ont tout
et du vieillissement, à gagner de cette richesse partagée.
même combat ? et si le VEGF était un biomarqueur ?
17 19
Re.Med.
Le designer La Revue de la Recherche Médicale du CHRU de Nancy
http://recherche-innovation.chu-nancy.fr
De l’influence
de l’hérédité ou
de souris Directeur de la publication : Bernard Dupont, directeur général du CHRU de Nancy
18 de l’environnement transgéniques Responsable éditorial : Pierre-Yves Marie, vice-président recherche du Directoire du CHRU de Nancy
Rédaction : Laurence Verger, responsable communication recherche
Mise en page : Délégation à la Communication CHRU de Nancy
sur la longueur Crédit photos : Inserm - Laurence Verger
des télomères Contact : l.verger@chu-nancy.fr
Impression : Hélio Service
FACE AUX CONTRATS D’INTERFACE
Recherche
en interface
une évolution majeure en santé Magnus BACK
Athérosclérose et valvulopathie
Magnus.Back@ki.se
Christiane BRANLANT
Transcriptomiquen-ARN-
protéines-structure-fonction
christiane.branlant@hotmail.fr
Céline CAKIR KIEFER
Biologie du vieillissement
celine.cakir-kiefer@univ-lorraine.fr
David COELHO
Nutrition - Génétique
david.coelho@univ-lorraine.fr
L
es « contrats d’interface », initiés en Lorraine Travailler pour plusieurs structures est-ce
en 2012, unissent la recherche clinique à la valorisant pour le chercheur en interface ?
recherche plus expérimentale des laboratoires.
Signés entre le CHRU, l’Université et des agences de La question suscite des débats dans les établissements de
recherche (Inserm, CNRS,…), ils seront une vingtaine recherche concernés, l’INSERM, le CNRS et les Universités.
d’ici 2016 comme le confirme Pierre-Yves Marie, vice- Ce n’est pas évident pour eux d’accepter qu’une partie du
président Recherche de CHRU. temps de travail de leurs chercheurs se fasse au CHRU ou
dans des structures de recherche associées. Ce n’est possible
« Une recherche structurée à long terme au CHRU de que si le programme engagé permet aussi de valoriser leurs
Nancy se devait d’intégrer à la recherche clinique, au lit du activités de recherche à travers des programmes comme Cécile DENIS Marie-Dominique DEVIGNES Remi HOULGATTE Frederic JAISSER
malade, une recherche expérimentale en biologie, pour mieux ceux formalisés à Nancy : les FHU, CARTAGE et ARRIMAGE,
Coagulation - Thrombose Information - Base de données Bioinformatique Physiologie cardio-renale
cecile.denis@inserm.fr marie-dominique.devignes@loria.fr remi.houlgatte@inserm.fr frederic.jaisser@crc.jussieu.fr
comprendre et mieux soigner les maladies. Cela concerne et le RHU FIGHT-HF, qui impliquent tous les chercheurs en
aussi des recherches en mathématiques, chimie, informatique, contrat d’interface. Nous gérons les questions de brevets
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ou psychologie médicale. Il s’agit de confronter la logique et de propriété intellectuelle, avec un service spécialisé de
médicale, mieux soigner, à celle des scientifiques, mieux l’Université de Lorraine. Le chercheur de haut niveau en
comprendre, ce qui n’est pas tout à fait la même chose. Les contrat d’interface devient de fait salarié à temps partiel du
découvertes expérimentales les plus brillantes ne sont pas CHRU. Après quelques années, ses publications scientifiques
toujours les plus utiles pour améliorer les soins à court ou peuvent être comptabilisées dans les recettes financières de
moyen terme ! Cette recherche dite « translationnelle » passe, l’établissement.
au-delà des publications purement scientifiques, par la volonté
d’orienter une partie de la recherche expérimentale vers cet
objectif. C’est une évolution majeure qui voit médecins et
La génétique est-elle emblématique de
chercheurs travailler ensemble. cette recherche translationnelle ? Zhenlin LI Patrick LACOLLEY Nathalia LOPEZ ANDREZ Jacques MAGDALOU
Ingénierie génétique Biologie cardio-vasculaire Biomarqueurs cardio-rénaux Bioingénérie articulaire
zhenlin.li@upmc.fr patrick.lacolley@inserm.fr natalia.lopez.andres@navarra.es jacques.magdalou@univ-lorraine.fr
Elle l’est certainement mais pas uniquement. Si la plateforme
Mariage d’amour ou mariage de raison ?
de génétique n’est qu’une parmi celles utilisées par la
recherche translationnelle, c’est vrai qu’à Nancy elle a
Il ne s’agit pas ici de demander aux chercheurs fondamentaux
bénéficié de très importants investissements. La recherche sur
de faire un autre métier en se formant à la recherche clinique
« l’expression des gènes » est une des clefs de voûte de la
et vice-versa. La recherche translationnelle multidisciplinaire
médecine personnalisée, mieux adaptée aux caractéristiques
va bien au-delà du simple couple médecin-chercheurs.
des patients, leurs maladies et leurs éléments de fragilité.
Elle impose aussi de manager des équipes d’envergure
Contrairement à ce qu’on croyait, peu de problèmes de santé
rassemblant services et pôles hospitaliers et laboratoires
sont définitivement inscrits dans les gènes à la naissance. Une
de recherche travaillant sur des programmes précis comme
minorité de nos gènes s’exprime et cette expression varie tout
les projets Fédératifs Hospitalo-Universitaires (FHU) ou les
au long de la vie, en fonction entre autres de l’environnement et
projets de Recherche Hospitalo-Universitaire (RHU). C’est Mohamed OUZZIN
des habitudes de vie. La recherche en génétique d’aujourd’hui, David MEYRE Jean-Marie MONNEZ Freddy ODILLE
une logique de productivité et d’efficacité qui passe par cette Génétique Mathématiques Imagerie-Informatique Biologie articulaire
c’est comprendre comment l’expression de gènes isolément
capacité à répondre à de grands appels d’offre nationaux ou meyred@mcmaster.ca jean-marie.monnez@univ-nancy.fr freddy.odille@inserm.fr mohamed.ouzzine@univ-lorraine.fr
ou en association, peut aboutir à des facteurs de risque ou
internationaux.
de fragilité, à des maladies ou à des résistances à certains
traitements par exemple. Pour être un centre expert dans
ce domaine, Nancy a dû recruter des chercheurs en contrats
d’interface dans de nombreux domaines dont le séquençage,
4
« La recherche sur « l’expression des gènes »
est une des clefs de voûte
de la médecine personnalisée » Anne PIZARD Véronique REGNAULT Bruno ROSSION Sophie SIEST
Biologie cardiaque et métabolique Biologie - Thrombose Neurosciences cognitives Génétique cardio-vasculaire
anne.pizard@inserm.fr veronique.regnault@inserm.fr bruno.rossion@uclouvain.be sophie.visvikis-siest@inserm.fr
La recherche en santé :
une force vive en Lorraine
B
oostée par l’essor du numérique, la
recherche scientifique, dont celle en santé,
voit les cartes de ses organisations et de
son fonctionnement nécessairement rebattues.
Il est question aujourd’hui d’une recherche dite
« finalisée », c’est-à-dire inscrite dans des enjeux de
société, pour des biens publics, à finalité collective et
participant à l’accroissement des connaissances. La
Lorraine y contribue à travers le Contrat Plan Etat
Région 2015/2020 dont, entre autre, le programme
d’action « Sciences et technologies pour la santé »
LÀ OÙ IL Y A DU GÈNE
qui intègre le projet « IT2MP ». Décryptage avec son
coordonnateur scientifique le Pr Faïez Zannad du
Centre d’Investigation Clinique du CHRU de Nancy.
Lexique à l’usage des lecteurs de Re.Med.
7
« IT2MP comme « Innovations Tech- médicale dont le plateau technique en contributeurs avec des règles de gestion
nologiques, Modélisation et Médecine imagerie sert aux études sur le modèle très compliquées et nous avons désigné L’ADN est située dans les noyaux des
Personnalisée ». Ce projet s’inscrit dans animal, et chez l’homme en cancérologie, l’Inserm comme manager gestionnaire
La génétique est l’étude cellules et est regroupée dans des
l’ambition plus large, affichée par la Ré- cardiologie, neurologie, pharmacologie, de l’ensemble du budget à mes côtés.
chromosomes. L’ADN est la molécule qui
gion, de développer des interactions avec toxicologie et les maladies inflamma- Cela vient s’ajouter aux autres crédits de de la transmission contient toute l’information génétique
une cinquantaine d’entreprises du sec- toires ou infectieuses. C’est également l’Agence Nationale de la Recherche qui
teur de la santé, en particulier dans les des moyens techniques pour le CIC ainsi nous a octroyé 9 millions d’€ pour le RHU et des variations des gènes. propre à chaque individu, transmise
domaines de la bio-ingénierie, des bio- que la télémédecine. Soyons clairs : il ne « FIGHT HF » ainsi que les programmes de génération en génération, et dont
thérapies cellulaires, des mathématiques s’agit pas là de nouveaux programmes européens coordonnés au CIC. l’ensemble constitue le génome.
et informatiques appliquées à la santé et de recherche. Ces équipements à ve-
de la télémédecine. Il s’agit, grâce à des nir concernent des programmes déjà C’est Bysance ?
financements de l’ordre de 8 à 9 millions en cours, intégrés dans la thématique C’est vrai que mis bout à bout les moyens On estime qu’il fau-
d’€, de renouveler ou d’accroître les AG.I.R. (AGing Innovation Research), sont loin d’être négligeables. Pendant trop
Le génome comprend environ 23 000 gènes, drait à peu près 500
longtemps nous nous sommes plaints
équipements des
« La médecine
le vieillissement patholo-
chaque gène permettant de coder pour la volumes de 800 pages
structures enga- gique des organes et des du manque de ressources. Aujourd’hui,
nous avons des moyens de mener des synthèse d’une protéine particulière. Chaque chacun pour transcrire
gées dans cette re- personnalisée tissus, et regroupés dans
toute l’information
cherche spécifique. des programmes FHU et recherches inscrites dans la durée. 2016 protéine joue un rôle dans la structure et/ou le
Ces innovations c’est aujourd’hui un RHU que des jurys com- marquera un essor pour la recherche en fonctionnement du corps humain. contenue dans l’ADN
technologiques des moteurs de la posés d’évaluateurs na- santé en Lorraine, une année de mon- d’un noyau sous forme
concernent l’ima- tionaux et internationaux tée en puissance. Nous avons de quoi
d’une encyclopédie.
gerie, la télémé- recherche à Nancy » ont jugé porteurs et pour être créatif et progresser car nous avons
decine, la modéli- lesquels la Lorraine a été enclenché un cercle vertueux pour les Rechercher une ou plu-
sation via les banques de données et le évaluée de façon très favorable. quelques années à venir. Il y a une vraie On appelle polymorphisme génétique les variations sieurs modification(s)
Data-Mining. En fait, tout ce qui converge convergence : nous avons agi simultané-
innées des séquences d’ADN qui sont très nombreuses de l’ADN, en lien avec
vers la médecine personnalisée que l’on Le budget est assez consé- ment sur plusieurs leviers. une maladie, revient à
pourrait résumer ainsi : le bon médica- quent...
et fréquentes et qui expliquent la diversité de nos
Diriez-vous qu’en matière caractéristiques physiques comme la couleur des rechercher un mot ou
ment ou la bonne thérapeutique au bon C’est bien connu, « on ne prête qu’aux
patient, à la bonne dose et au bon mo- riches » ! Si la plus grosse part de ce de recherche en santé la cheveux ou de la peau, et qui expliquent aussi la diversité une petite phrase mal
ment. C’est aujourd’hui un des moteurs financement vient de la Région, de l’Etat Lorraine a quitté ses sabots ? de nos métabolismes biologiques, ce qui peut avoir une écrite dans ces 500 vo-
de la recherche à Nancy. et des organismes comme l’Inserm, le C’est vrai ! Disons qu’elle a chaussé influence sur l’apparition de certaines maladies. lumes.
CNRS, l’INRIA, le LORIA, il est abondé maintenant des chaussures de mara-
Quelles structures vont en par des financements européens (FEDER) thonienne ! Elle participe à des courses
bénéficier ? qui s’aligne proportionnellement sur la de fond, de niveau international et avec
Pour le CHRU de Nancy par exemple, mise de base engagée par les institutions. ses forces vives et jeunes, nous avons le Les mutations génétiques sont des variations accidentelles des séquences d’ADN,
c’est l’achat d’une nouvelle IRM, ce sont Pour un euro investi, le fonds européen potentiel pour gagner. » qui sont rares (moins de 1% de la population) et qui peuvent être à l’origine de
aussi des équipements pour Nancyclo- verse un euro. C’est une cagnotte diffi-
tep, la plateforme de recherche bio- cile à gérer parce qu’il y a une dizaine de maladies congénitales ou d’apparition plus tardive comme certains cancers.
À l’origine
était le code…
«
La biologie moderne et son évolution prévisible résultent en grande
partie de l’interaction entre biologie et informatique. La réalisation
du séquençage du génome humain a vu les informations croître et se
complexifier. La montée en puissance de la génétique et des déclinaisons de
« l’omique » (génomique, transcriptomique, protéomique, métabolomique)
réorientent la recherche médicale. Le séquençage à haut débit, révolution
LÀ OÙ IL Y A DU GÈNE
parmi les plus récentes, produit des masses de données dans des délais de
plus en plus courts. Les questions, d’une part de leur stockage, de leur gestion,
de leur mise à disposition et, d’autre part, celles de leur exploitation et de
Lexique à l’usage des lecteurs de Re.Med. leur interprétation, se posent aujourd’hui avec acuité. Elles constituent pour
l’avenir un domaine de recherche interdisciplinaire vaste et passionnant »,
dixit le Pr Eliane Albuisson, Déléguée BioBase de la Plateforme d’Aide à la
L’épigénétique est l’étude des changements d’activité et d’expression des gènes Recherche Clinique (PARC) du CHRU. e.albuisson@chu-nancy.fr
qui sont transmis au fil des divisions cellulaires ou des générations sans faire appel à
La première performance d’un ordinateur c’est sa capacité à stocker et à restituer des données. Les ordinateurs comprennent
des mutations de l’ADN.
le langage binaire, 0 ou 1, et il faut transformer toute donnée dans ce code pour la rendre accessible à la machine. Même s’il
est parfois tentant de rapprocher scientifiquement ou philosophiquement ce code binaire du code de l’ADN, composé des
quatre bases nucléotidiques symbolisées par les lettres A, T, G, C, les analyses réalisées en génétique/génomique font appel à un
Seulement une minorité de formalisme bien plus complexe.
Illustration : Réf 44087 - Mentions obligatoires : Inserm / Latron, Patrice - Légende : T, A, G, C : ces quatre lettres de l’alphabet du vivant servent à écrire l’information génétique.
nos gènes s’exprime, et cette On peut, dans ce contexte, distinguer deux aspects différents et
expression est très variable en complémentaires : le recueil et le stockage, qui permettent aux
fonction du type de cellule, mais « Cette logique algorithmique chercheurs d’accéder aux données, et les méthodes d’analyse
Les séquenceurs à haut débit permettent cherchant par exemple à comprendre et à expliquer les mécanismes
aussi de l’âge (elle varie avec le constitue une sorte de langage impliqués (quelle est la fonction d’un gène en particulier ?).
aujourd’hui de caractériser l’ensemble du
temps) et des conditions de vie
génome d’un individu (les 500 volumes) et universel en informatique. » Aujourd’hui, ces technologies, qui utilisent, entre autres, des
Illustration : Réf 52267 - Mentions obligatoires : Inserm / Latron, Patrice - Légende : « Méduse » d’ADN d’échantillons de sang de patients
(environnement, alimentation…). algorithmes, donnent accès et permettent de traiter de grandes
d’identifier les gènes qui s’expriment (ARN,
Les variations de cette expression quantités de données ou d’informations. L’algorithme, dans sa
méthylation de l’ADN…). définition la plus simple, est constitué d’une suite d’instructions qui
jouent un rôle très important dans
seront exécutées séquentiellement dans un programme informatique. Pour écrire un algorithme, il faut avoir un, ou des point(s)
une très grande proportion des
de départ, un ou des point(s) d’arrivée et déterminer toutes les étapes dans le bon ordre pour les joindre. Cette logique
maladies les plus communes, algorithmique constitue une sorte de langage universel en informatique.
c’est pourquoi elles font l’objet
Dans le monde, chaque jour, la recherche crée des flots ininterrompus de données. Les chercheurs peuvent accéder à ces
d’une recherche très intensive
données soit directement par Internet soit par l’intermédiaire de plateformes comme la GenBank, d’origine américaine qui est
pour la médecine personnalisée une des plus conséquentes. Globalement on distingue deux types de plateformes :
(cardio-vasculaire, cancérologie, - les banques de données généralistes, souvent publiques rassemblant des données sur l’ADN, les protéines, chez l’humain, les
Les analyses en recherche neurologie, ostéo-articulaire…). animaux, les végétaux…
de données de génomique - les banques de données spécialisées, souvent privées : leurs données sont plus ciblées soit sur une espèce ou sur une
et d’épigénétique obligent thématique.
à recueillir des masses consi- En parallèle, la recherche clinique ne peut utiliser les données génétiques des patients que dans le cadre de la loi (Commission
Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL), consentement des patients) et les modalités de recueil de stockage et
dérables d’informations dans
d’exploitation y sont très encadrées (http://esante.gouv.fr/services/referentiels/securite/hebergeurs-agrees).
de très grandes bases de La bioinformatique utilise des méthodes d’analyse
données (« Big-data»). statistique et informatique très spécialisées pour Aujourd’hui plus que jamais, la recherche a besoin de nouvelles méthodes, d’intuition et d’imagination pour gérer et analyser les
données produites. Pour autant, il ne faut pas en attendre de miracle : les découvertes actuelles génèrent beaucoup de nouvelles
analyser ces données. questions. Désormais, la recherche a en filigrane la composante génétique / génomique parce qu’elle concerne tout le vivant
et qu’elle devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes impliqués. Les progrès vont dépendre de la créativité des
chercheurs, de leur collaboration et du partage des informations.
Séquençage « THE »
du génome : bio-informaticien
de Lorraine !
le comment du pourquoi ?
L L
a génomique se divise en deux branches : structurelle, correspondant
a Fédération de recherche BioIngénerie Moléculaire, Cellulaire et
au séquençage du génome, et fonctionnelle, prenant en compte l’ADN
Thérapeutique (FR3209) dirigée par le Pr Didier Mainard, est installée
qui s’exprime par la synthèse de l’ARN sur laquelle travaille Rémi
dans le Biopôle sur le campus de l’Université Lorraine. Elle dispose
Houlgatte. Directeur de recherche à l’U954 Inserm de l’Université de Lorraine
de plusieurs Plateformes, dont une Plateforme de séquençage à haut débit
et en contrat d’interface depuis 4 ans, aux côtés du Pr Pierre Feugier, chef du
de nouvelle génération qui peut analyser plusieurs milliards de bases de
service Hématologie et Médecine interne du CHRU de Nancy, ce biologiste
génome en même temps (le génome humain en compte 3 milliards). Une
est également informaticien. Il est donc une des rares personnes en France
performance technologique aux effets collatéraux immédiats : accélération
à pouvoir se targuer d’être un vrai bio-informaticien, capable d’interpréter
des processus, élargissement des possibilités et plus grande efficacité.
les masses de données obtenues après séquençage des génomes ou des ARN.
Rencontre avec Iouri Motorine, responsable de la plateforme.
Une expertise rare mise au service de tous.
iouri.motorine@univ-lorraine.fr remi.houlgatte@inserm.fr
« En amont, je rencontre le médecin pour définir le projet traduits en couleurs sont traités par un ordinateur qui tourne « La génomique est un outil d’un type de chimiothérapie le service d’Hématologie- en charge. Parmi les grandes
de séquençage et dresser le profil des échantillons néces- 24 heures sur 24, pendant 12 jours d’affilée. de mesure qui regroupe désormais adoptée par tous Oncologie de l’hôpital St victoires de la génomique,
saires. Chaque séquençage étant original, le donneur d’ordre beaucoup de techniques. les centres de soins. Nous Louis à Paris. il y a le rôle de la mutation
doit savoir ce qu’il veut obtenir pour tirer parti des données. Pourquoi le séquençage est encore peu utilisé Des résultats plus puissants sommes en train de rédiger des gènes BRCA1 et BRCA2
Il fournit les échantillons d’ADN bien sélectionnés (d’où le pour la diagnostique des maladies rares ? sont obtenus et des une deuxième publication sur Etudier l’ARN à travers le dans le cancer du sein ou de
séquençage massif, c’est l’ovaire. Les personnes qui
choix primordial de la cohorte ou du groupe de patients) en Il ne peut pas être utilisé pour un diagnostic clinique de routine problèmes peuvent être un marqueur génétique de
d’abord organiser une somme en sont porteuses savent
s’assurant de leur bonne qualité. Nous faisons toute la par- car même si son coût a été considérablement réduit, il reste résolus sans avoir recours gravité des tumeurs.
d’images gigantesque pour ne aujourd’hui qu’elles ont un
tie « humide » (fragmentation et préparation de l’ADN) et onéreux (500 € auquel s’ajoutent les frais de fonctionnement, à une phase expérimentale
Nous démarrons également conserver que les séquences risque augmenté. Ce sont
nous lançons le séquençage. Une fois terminé, une nouvelle etc.). Un séquençage implique de comparer des quantités sur les animaux. Nous avons
conséquentes d’échantillons pour développé à Nancy une un programme de recherche intéressantes afin de les les prémices de la médecine
réunion a lieu avec le médecin pour le
traitement des résultats bruts obtenus. « Le génome humain est obtenir des résultats significatifs car plateforme de traitement inédit, à partir d’ADN et compacter en quelques gigas. personnalisée qui nécessite
seule la partie des mutations du génome automatisé des données d’ARN, sur le syndrome Le plus difficile, c’est ensuite des techniques qui n’existent
Enfin, la masse considérable d’informa- constitué de séquences
liée à la pathologie est intéressante. de génomique : données de Richter (complication d’interpréter ces résultats, pas encore.
tions bio-informatiques, rangées selon
ses directives, lui est fournie. À lui d’en d’ADN dont 98 à 99% Cette phase bio-informatique requiert de puce ADN, séquençage possible des leucémies). comme nous le faisons ici. Tout reste à inventer ! Ainsi,
du personnel spécialisé. C’est le point massif, etc. que nous mettons Quand nous aurons terminé Il y a peu de spécialistes en il y a quelque temps, plu-
faire l’interprétation. codent pour rien ! » faible actuellement partout car il n’y a de rassembler un panel France. Je forme un étudiant sieurs laboratoires à travers
Illustration : Réf 58983 - Mentions obligatoires : Inserm / Villoutreix, Bruno - Titre : Structure tridimensionnelle d’un fragment d’ADN
gratuitement à la disposition
C’est quoi le séquençage ? pas assez de spécialistes pour exploiter des médecins. Mettre son d’échantillons homogène (via tous les deux ans environ le monde se sont unis pour
Le séquenceur ne peut analyser que des petits morceaux les données. Il y a un problème de recrutement dans cette expertise au service du le CHRU de Nancy et d’autres car cela prend au moins 4 séquencer 1000 génomes
d’ADN. C’est pourquoi nous découpons le génome en discipline, très technique. Le bio-informaticien assure une plus grand nombre, c’est en France), les expériences ans d’études pour maitriser humains. Sachant qu’un gé-
morceaux qui seront rassemblés à la restitution des sorte de prestation au service d’un projet de recherche mais forcément en tirer des seront menées ici, avec la ces spécialités. La génomique nome compte 3 milliards de
résultats. Le génome humain est constitué de séquences nous avons du mal à le positionner sur une grille des métiers bénéfices indirects. plateforme de séquençage à et la bio-informatique caractères, il est difficile de
Illustration : Réf 13744 - Mentions obligatoires : Inserm /Jordan, Bertrand - Légende : sequençage ADN
d’ADN dont 98 à 99% codent pour rien ! C’est pourquoi, de la recherche scientifique dans le public. D’où un secteur haut débit de la fédération de révolutionnent aujourd’hui se représenter cette masse
pour une pathologie donnée, un génome n’est pas séquencé souvent entre les mains du privé qui facture au prix fort. Nous travaillons beaucoup sur Recherche. Nous travaillons la biologie, au même titre d’information. De même, il est
intégralement (dans notre milieu nous disons « Ce serait les lymphomes, les tumeurs déjà avec cette plateforme que la physique théorique a impossible aujourd’hui d’aller
enfoncer un clou avec un microscope ! »). Généralement, Est-ce qu’une mutualisation des plateformes des ganglions lymphatiques. voir son généraliste
nous ne retenons que les exons qui codent les protéines et pourrait être une solution ? À partir de cellules malades, « La génomique et la bio-informatique pour lui demander de
qui font donc fonctionner les cellules. L’hypothèse d’une plateforme régionale, intégrant Strasbourg nous cherchons des bio-
par exemple qui est aussi très développé dans ce domaine, marqueurs pour prédire révolutionnent aujourd’hui la biologie, séquencer son génome :
nous en sommes tech-
Pourquoi parle-t-on de technologies de pourrait être évoquée. Reste que si la Lorraine ne s’était pas la gravité de la maladie et au même titre que la physique niquement incapables à
« nouvelle génération » ? équipée, nous n’aurions jamais pu créer cette importante améliorer les traitements.
Dans les années 90, le séquençage se faisait base par base. Puis, activité en génétique car la proximité est essentielle. Il faut Il y a deux ans, nous avons théorique a révolutionné la physique. » grande échelle. Il faut
attendre les progrès
les perspectives scientifiques se sont élargies et la génétique d’abord améliorer notre collaboration avec les médecins publié une étude sur les en manipulation et
est devenue un enjeu mondial. Depuis une dizaine d’années par une meilleure communication sur nos activités : nous « lymphomes b diffus à grandes sur le séquençage du génome révolutionné la physique. en traitement automatisés
ces technologies de « nouvelle génération » permettent de séquençons et ils interprètent, car le cœur de la recherche cellules (DLBCL) », l’entité la d’un autre type de cancer, Ce qui est certain, c’est et bien sûr voir arriver les
séquencer des milliers, voire des millions, de bases en même reste la maladie et les malades. » plus courante et la plus grave le lymphome de la zone que cela va aboutir à une « cerveaux » qui vont avec.»
temps. À Nancy, nous utilisons un séquenceur HISeq 1000 qui dans ces cancers, qui a permis marginale (MZL), pour une meilleure compréhension des
intègre une cellule fluidique à usage unique. Au final, les codes de montrer l’efficacité à 100% recherche menée aussi avec pathologies et donc des prises
11
À l’heure du Big Data Du diagnostic
et de la Science des données
àanticipée
l’évaluation
du risque de maladie
U
ne page est tournée. La médecine génétique a fait sa mue poussée
M
arie-Dominique Devignes, chercheuse CNRS en bio-informatique par les progrès technologiques et les connaissances scientifiques.
au LORIA (laboratoire LOrrain de Recherche en Informatique et L’approche globale, intégrative tend à remplacer la seule approche
ses Applications ; UMR 7503 : CNRS, Université de Lorraine, Inria), analytique. Le Pr Philippe Jonveaux dirige le laboratoire de génétique du
collabore avec plusieurs médecins du CHRU de Nancy. Prochainement CHRU de Nancy où les 7 praticiens et les 40 techniciens et ingénieurs
en contrat d’interface avec le Pr Albuisson dans le cadre de Biobase, du service travaillent au diagnostic et à la prévention des pathologies.
elle ambitionne d’essaimer ces pratiques innovantes où informaticiens, Des missions menées avec les équipes de l’Université de Lorraine.
statisticiens, biologistes et médecins unissent leurs spécialités pour, à l’image Explications.
des chercheurs d’or, fouiller dans des milliards de données et en extraire des
pépites de connaissance ! « À ce jour, il existe encore un fossé
marie-dominique.devignes@loria.fr
entre ce qui est technologiquement p.jonveaux@chu-nancy.fr
« La Science des données, concept récent, consiste à croiser, filtrer des milliers de gènes pour donner la priorité à ceux qui leur possible et la pratique médicale. »
regrouper et analyser des données, de préférence massives, correspondaient le mieux. En effet, des filtres successifs peuvent
quantitatives ou qualitatives, pour y chercher des régularités et « rétrécir » efficacement les données massives à la manière d’un « La séquence du génome humain a été décryptée en 2003. Livre ouvert sur la compréhension des maladies génétiques,
faire émerger des modèles ou connaissances. En informatique, entonnoir pour ne garder que les données les plus pertinentes. la lecture de cette séquence, sur un nombre toujours plus grand d’individus, a été possible ces dernières années grâce
une connaissance c’est ce qui sert à résoudre des problèmes aux progrès technologiques du Séquençage Haut Débit (SHD) inaugurant ainsi une nouvelle ère de la médecine. Dite,
comme, par exemple, une règle qui permet de classer Pour le RHU « FIGHT HF », coordonné par le Pr Rossignol,
nous devrons travailler avec les médecins sur la meilleure médecine « génomique », elle incorpore l’information sur tous les gènes et leurs interactions pour comprendre leurs effets
une personne dans un groupe de patients répondant à tel
Illustration : Réf 56573 - Mentions obligatoires : Inserm / Delapierre Patrick - Légende : scan d’une puce à ADN mise sous fluorescence pour identifier le génotype de tous les marqueurs
façon de regrouper les patients atteints d’insuffisance sur la survenue potentielle d’une maladie.
traitement. Le problème c’est qu’en biologie et en médecine,
ces données massives (« Big Data » ou « méga-données ») cardiaque chronique. À partir de cohortes de patients décrits Au CHRU, avec le Centre de Référence des maladies rares « anomalies du développement », nous avons mis à profit le
sont souvent hétérogènes et brouillées. Par exemple, avec le par des variables de tous types (dosages, antécédents, imagerie SHD pour cribler tous les gènes à la recherche des causes de la déficience intellectuelle, de l’autisme et des syndromes
Pr Wahl, nous avons constaté qu’à partir de plus de 11 000 médicale, données génomiques…), nous allons essayer de malformatifs. Nous travaillons en partenariat avec les centres de Dijon, Strasbourg, Besançon et Reims.Toujours à l’aide du
patients et 15 000 prélèvements, la préparation des données concevoir des algorithmes de classification pour faire émerger SHD, dans le cadre d’un test prénatal non invasif, nous avons mis en place, avec les maternités de Nancy et celle du CHR
n’a fait émerger qu’environ 400 cas réellement exploitables. plusieurs groupes de patients partageant un même profil. Metz-Thionville, la détection très précoce des anomalies de nombre des chromosomes (trisomie) à partir de l’ADN fœtal
Cette phase de préparation des données est très coûteuse Ces profils permettront d’orienter l’étude de nouveaux libre issu d’un prélèvement sanguin maternel.
en temps et en énergie, et nécessite un support en ingénierie mécanismes moléculaires pour cette pathologie.
informatique. À ce jour, il existe encore un fossé entre ce qui est technologiquement possible et la pratique médicale. Ainsi, pour
L’exploitation des données biomédicales, pour une meilleure les individus bien portants, l’évaluation anticipée d’un risque (médecine de prévision) pour les maladies communes,
prise en charge des patients, suppose de faire coopérer les
« L’exploitation des données savoir-faire des médecins, des biologistes, des informaticiens et
multifactorielles, n’est pas encore validée. Les données issues du SHD nécessiteront des études complémentaires, sur de
biomédicales suppose de faire des statisticiens. La Lorraine, dans son programme « Science
grandes populations, en associant les informations sur les antécédents familiaux, les interactions avec l’environnement, le
mode de vie, l’alimentation, avant d’arriver à une stratification d’un risque de maladie, puis d’une médecine personnalisée.
coopérer les savoir-faire et Technologie pour la Santé » du CPER (Contrat Plan Etat
Région 2015-2020), a sélectionné le projet interdisciplinaire
des médecins, des biologistes, IT2MP du Pr Zannad, coordonnateur du CIC du CHRU. Ce
Dans le champ de la prévention, avec l’Institut de Cancérologie de Lorraine, et grâce au soutien de l’INCa, nous analysons,
après une consultation dédiée dans le cas d’antécédents familiaux, les gènes de prédisposition aux cancers du sein, de
des informaticiens projet implique 4 plateformes dont une relative à la Science l’ovaire et du côlon. L’objectif est d’identifier les personnes à risque pour leur proposer un programme personnalisé de
et des statisticiens. » des données, portée par le LORIA et baptisée « Simulation, suivi qui, dans certaines situations, peut aller jusqu’à une chirurgie préventive. Afin d’améliorer l’efficacité thérapeutique,
modélisation, extraction de connaissances ». Cette plateforme nous analysons le profil des mutations des cancers du poumon, des mélanomes, pour ajuster le traitement médical propre
La Science des données, qui inclut la statistique, propose toute sera l’occasion de proposer des séminaires pour faire connaître à la tumeur.
une panoplie d’outils pour faire émerger : les multiples facettes de la Science des données.
- soit des modèles prédictifs qui permettent, par exemple, de Face au déluge d’informations massivement recueillies, en comparant avec la séquence de « référence », une importante
calculer un score de survie en fonction des valeurs de certains Au final, même quand il a été confronté aux connaissances diversité génétique inter-individuelle est apparue, avec en corollaire la prise de conscience de l’ampleur du défi pour
paramètres présentés par un patient des experts du domaine, ou validé par un essai clinique, un interpréter ces informations. A côté des médecins, des biologistes, un nouveau métier est né « bio-informaticien ». Un
- soit des modèles descriptifs qui caractérisent, si possible dans un modèle en Science des données reste un modèle, un élément cadre légal sur la protection des données génomiques, la formation des praticiens à l’appropriation de cette nouvelle
langage explicite, ce que les individus d’un groupe ont en commun. de connaissance permettant seulement d’orienter ou d’aider médecine et une communication loyale au public seront au centre du bénéfice attendu de cette révolution.
la décision diagnostique ou thérapeutique. Chez le vivant,
Avec le Pr Jonveaux, lors d’une recherche de gènes responsables toute règle a ses exceptions et, comme l’écrivait Georges À long terme, cette médecine de précision devra s’attacher à cibler le dépistage aux personnes réellement à risque et
d’une maladie (dits gènes candidats), nous avons créé divers Canguilhem (philosophe et médecin français) : « La médecine, à proposer des stratégies de prévention pour réduire le fardeau de la maladie : la notion de risque génétique immuable
modèles descriptifs représentant des modes d’actions bien plus qu’une science, est un « art » au carrefour de pourrait-elle alors devenir obsolète ?
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possibles pour ces gènes. Ces modèles nous ont permis de plusieurs sciences ».
Maladies rares L’ARN,
du métabolisme : élément clé du vivant
la recherche passe par Nancy
L L
es recherches sur ces maladies sont menées dans l’Unité Nutrition- ’augmentation spectaculaire de la performance des approches
Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux (N-GERE), moléculaires et cellulaires ouvre d’énormes perspectives pour
labellisée Inserm et dirigée par le Pr Jean-Louis Guéant. Il travaille le décryptage des mécanismes responsables de pathologies, en
avec le Pr François Feillet, coordonnateur du Centre de Référence des particulier, les défauts d’expression des gènes. L’équipe « ARN, RNP
maladies rares du métabolisme du CHRU de Nancy. Ces pathologies, Structure-Fonction-Maturation » du Biopôle (UMR IMoPA dirigé par Jean-
dues à des mutations génétiques, ont des manifestations neurologiques, Yves Jouzeau) créée par Christiane Branlant y travaille activement. Cette
cardiovasculaires, hépatologiques. La plus fréquente d’entre elles, la ingénieure chimiste, convertie très tôt à la biologie, a ouvert la voie aux
phénylcétonurie, est responsable d’une arriération mentale progressive. recherches de pointe sur les Acides RiboNucléiques (ARN) à Strasbourg
En France, elle fait l’objet d’un dépistage systématique à la naissance dans dès 1970. Depuis 30 ans, elle l’a transférée à Nancy. Cette activité lui vaut
des centres experts comme N-GERE qui dispose d’une plateforme de une reconnaissance internationale dans l’étude des spliceosomes qui
Séquençage à Haut Débit et qui se distingue comme un des trois centres remodèlent l’ARN produit à partir des gènes afin de définir la séquence des
experts mondiaux sur le métabolisme des mono carbones. protéines à synthétiser, celle des ribosomes qui synthétisent ces protéines
jean-louis.gueant@univ-lorraine.fr christiane.branlant@hotmail.fr
et celle de divers ARN non-codants qui régulent les mécanismes cellulaires.
Illustration : Réf 15923 - Mentions obligatoires : Inserm / Farman, Nicollette - Légende : Détection, par hybridation in situ, des ARN messagers et antisens codant pour un canal sodium épithélial dans le poumon de rat
« Le métabolisme est la transformation La plateforme, installée dans l’Unité rares du métabolisme en plus du risque
Illustration : Réf 56727 - Mentions obligatoires : Inserm / Schultz, Patrick - Légende : Image d’une molécule d’ADN plasmidique en fausses couleurs obtenu après étalement, métallisation et observation en microscope
des petites molécules de l’organisme il y a 3 ans, est coordonnée par de maladies complexes. « Depuis quelques années, maladies génétiques. Ainsi, explorent les liens entre évo- l’insuffisance cardiaque étu-
assurée par des protéines appelées Céline Chery, ingénieur en Biochimie nous nous intéressons aux nous étudions : la Progéria lution des tumeurs et modi- diée avec les professeurs
enzymes. Fabriquées sur la base d’un et biologie moléculaire au CHRU Pour expliquer ces liens entre méta- dysfonctions de l’expression (vieillissement précoce), fications des nucléotides qui Rossignol et Zannad dans
bolisme des mono carbones et méca-
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« plan » (genre plan d’architecture), qui travaille avec le Dr Abderrahim des gènes dans les pathologies, la Dystrophie Myotonique composent les ARN. Des le cadre du FHU FIGHT-HF.
dont les indications sont portées par Oussalah pour les analyses bio- nismes épigénétiques, nous étudions en plus du décryptage (perte de tonicité des techniques de Séquençage à Cette pathologie passe par
le génome, la moindre erreur dans informatiques. ces maladies complexes regroupées des mécanismes de base muscles), l’Amyotrophie Haut Débit sont développées un remodelage du cœur, au
le codage de ce plan donnera une sous l’appellation Syndrome Métabo- du fonctionnement des Spinale (dégénérescence des afin de réaliser ces analyses à départ asymptomatique, dont
enzyme « bancale » : c’est cette erreur Nancy est l’un des 3 centres mondiaux lique (SMet) : diabète, stéatose hépa- cellules. Le génome contient motoneurones dirigeant les grande échelle. nous cherchons des mar-
génétique qui produit une maladie rare experts dans le métabolisme des tique (cirrhose graisseuse)… Il y a l’information génétique muscles) et dans le cadre des queurs. Si nous y parvenons,
du métabolisme. Le métabolisme des mono carbones ce qui explique que consensus entre les chercheurs pour définissant chaque individu. la pathologie pourra être cor-
mono carbones ce sont les échanges nous recrutons des patients et faisons dire que : le SMet expose à trois fois La majorité de l’ADN est « Les médecins doivent être rigée avant d’être irréversible.
et le greffage de petits groupements à des diagnostics, du séquençage et des plus de risques d’accidents cardio-
un carbone, appelés « mono carbones », études sur des populations à l’échelle vasculaires, que les personnes obèses
copiée en ARN, soit codants sensibilisés au potentiel que Ce travail s’inscrit dans le dé-
(produits des 23 000 gènes veloppement de la médecine
sur l’ADN, l’ARN, les protéines et les régionale, interrégionale, nationale sont plus vulnérables et qu’un certain estimés de protéines), soit représentent ces nouvelles personnalisée. Il s’appuie sur
lipides. Son rôle est très important. et internationale. Entre autre, le nombre de mutations interviennent
Les modifications qu’il produit sur métabolisme de ces mono carbones pendant les périodes in utero et post
non-codants (produits par un approches de la recherche. » le Séquençage à Haut Débit
grand nombre de séquences d’ARN contenus dans le sang,
les gènes sont les « modifications modifie des protéines, ainsi que l’ADN, natale immédiate. Il faut maintenant génomiques) et jouant études sur les ribosomes, des suivi par une analyse informa-
épigénétiques ». Le diagnostic précoce par des mécanismes épigénétiques faire la lumière scientifique sur ces des rôles régulateurs des ribosomopathologies. Autre axe de travail, le sida. tique et statistique.
des maladies rares de ce métabolisme qui ajoutent des groupements à un constats et l’arrivée dans l’unité du Pr fonctions cellulaires. Pour Nous avons été leader dans
est essentiel car un régime spécifique carbone (mono carbones) appelés David Meyre, recruté en contrat d’in- devenir des ARN messagers Nos travaux concernent l’identification des mécanismes Les médecins doivent être
ou des traitements adaptés, mis en place méthyles sur certaines bases des gènes terface sur l’appel d’offre international fonctionnels pour la synthèse aussi les cancers. L’épissage régulant l’épissage alternatif sensibilisés au potentiel que
suffisamment tôt, peuvent les corriger ce qui en modifie l’expression. Il s’agit AG.I.R., est une réelle opportunité. En des protéines, les produits est influencé par les stress, de l’ARN du VIH et nous représentent ces nouvelles
évitant l’apparition de manifestations de comprendre quelles sont les causes travaillant avec ce spécialiste des pré- des gènes subissent diverses subits par les cellules, en par- explorons maintenant la approches de la recherche.
pathologiques souvent très sévères. et les conséquences des modifications dicteurs génétiques de l’obésité du modifications, en particulier ticulier le stress oxydatif. Or possibilité de bloquer la Néanmoins, il ne suffit pas
épigénétiques qui peuvent prédire ou SMet nous pourrons avancer. » l’élimination de séquences la chimiothérapie et la radio- synthèse par les ribosomes de de séquencer génome et
Nous utilisons les fibroblastes, des influencer les manifestations d’une internes (introns). Ce tri thérapie stimulent la pro- la protéine TAT ayant un rôle ARN pour faire émerger des
cellules prélevées au niveau de la maladie. À Nancy, nous venons de varie selon les organes ou duction d’un stress oxydatif clé dans la multiplication virale. réponses. Le développement
peau, pour le diagnostic. Étudier leur mettre en évidence que cela peut l’état physiologique individuel pour tuer les cellules cancé- Sur cette base, nous testons des des thérapies innovantes
métabolisme permet de repérer des conditionner l’apparition de maladies et permet de produire reuses. Pourquoi certaines molécules aptes à stopper la adaptées aux malades passe
anomalies et les gènes potentiellement différentes protéines à partir résistent ? Pourquoi d’autres multiplication du VIH avec une également par la recherche
responsables des dysfonctionnements. « Le Séquençage à Haut Débit augmente d’un même gène. Mettre en développent des hypersen- équipe de Montpellier (l’une centrée sur l’explication
Le SHD augmente l’efficacité de nos
l’efficacité de nos travaux puisque évidence des « bugs » dans sibilités ? Nous voudrions le d’elle fait déjà l’objet d’étude des mécanismes du vivant…
(hybridation acide nucléique).
travaux puisque nous pouvons élargir ce mécanisme complexe, comprendre pour amélio- clinique chez les patients). Mieux comprendre pour
les recherches sur l’ensemble du nous pouvons élargir les recherches rer les traitements actuels. mieux soigner ! »
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appelé épissage, permet Au CHRU de Nancy, mon
génome chez le patient et sa parentèle.
sur l’ensemble du génome. » de comprendre l’origine Avec le Centre Lyon Bérard,
des membres de l’équipe contrat d’interface concerne
d’un nombre important de
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