Numéro 2 DÉCEMBRE 2015 - La Revue de la Recherche Médicale du CHRU de Nancy

 
Numéro 2 DÉCEMBRE 2015 - La Revue de la Recherche Médicale du CHRU de Nancy
La Revue de la Recherche Médicale du CHRU de Nancy
http://recherche-innovation.chu-nancy.fr
                                           Numéro 2
                                           DÉCEMBRE
                                             2015
Numéro 2 DÉCEMBRE 2015 - La Revue de la Recherche Médicale du CHRU de Nancy
4-5            Recherche
               en     interface
               une évolution majeure en santé

        6   La recherche en santé :                         7-8
                                                                                L
            une force vive en Lorraine                        LEXIQUE                         a recherche en santé est fondamentale pour
                                                                                              les CHRU qui y puisent les ressources de

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                                                                                              leurs principales missions. Aujourd’hui, elle
                                                                                              est résolument orientée vers des innovations
               À l’origine
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                                                                                              concrètes pour que les patients bénéficient
               était le code…                                                                 d’une médecine personnalisée la plus efficace

                                                    Séquençage                                possible à l’échelle individuelle.

                                                    du génome :                 Dans le domaine de la recherche, Nancy se situe à la 10e place des CHU français (indices nationaux SIGAPS-SIGREC). Les
                                                                                dynamiques de découvertes et de progrès sont d’autant plus indispensables qu’elles sont associées aux financements institutionnels
                                                    le comment du pourquoi ?
          « THE »                                                               ou privés des grands établissements hospitaliers comme des grandes universités. L’amélioration passe obligatoirement par la

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                                                                                structuration des forces vives avec les acteurs médecins, personnels hospitaliers et scientifiques, tous fédérés par des projets
          bioinformaticien                                                      d’envergure et des plateformes de haute technologie.

          de Lorraine !                    À l’heure du                         Nancy attire des chercheurs fondamentaux à la recherche clinique grâce à son programme de contrats d’interface qui relie

                                           Big Data                             l’hôpital à une dizaine de laboratoires de recherche non seulement en biologie santé mais également en mathématique, chimie,
                                                                                informatique et automatique. Des liens effectifs ont été formalisés à travers deux FHU (programmes Fédératifs Hospitalo-
                                           et de la Science                     Universitaires) validés en 2014 : CARTAGE, sur les maladies cardiovasculaires et le vieillissement, et ARRIMAGE, sur les
                                                                                maladies digestives, nutritionnelles et ostéo-articulaires (http://www.fhu-cartage.com & http://arrimage.univ-lorraine.fr). Ces
                                           des données 12                       FHU rassemblent de nombreuses compétences et expertises, individuellement reconnues au niveau international, associées
                                                                                désormais pour mieux répondre aux besoins des patients et valoriser les atouts de la région. Pour preuve ? La très récente
  13 - Du diagnostic à l’évaluation                                             sélection du RHU lorrain « FIGHT-HF » crédité d’un financement ministériel de plus de 9 millions d’€ dans un appel d’offre
  anticipée du risque de maladie                                                extrêmement sélectif du Grand Emprunt.

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                                                          Maladies rares        La recherche en santé, c’est aussi des technologies sophistiquées maintenant organisées en plateformes d’imagerie, de biologie,

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                                                          du métabolisme :      de génétique,... La Région Lorraine et le Grand-Nancy y contribuent, aux côtés de l’Etat, à travers le projet « Innovations

      L’ARN,
                                                                                Technologiques, Modélisation et Médecine Personnalisée » qui verra une augmentation du nombre d’équipements de ces
                                                          la recherche
                                                                                plateformes. Nancy dispose de séquenceurs à haut débit permettant de décrypter l’ensemble d’un génome humain et de
                                                          passe par Nancy       recueillir des masses d’informations considérables. L’ère est au « Big-Data », nom générique de ces banques de données qui
 élément clé du vivant                                                          tirent leurs milliards d’informations des études fondamentales et cliniques menées simultanément à travers le monde. Du
                                                                                croisement de ces données émergent de nouvelles hypothèses que les médecins chercheurs analysent en travaillant avec des

                                                  16                            spécialistes de très haut niveau en génétique fonctionnelle, épigénétique, bioinformatique.

                                             Génomique
                                                                                Ces spécialistes sont aussi à Nancy, disponibles pour la recherche clinique, comme ils l’expliquent dans ce numéro 2 de Re.Med.
                                                                                Comprendre le fonctionnement du plus petit dénominateur commun du corps humain, la cellule et son ADN, avec des outils
        Mécanismes de l’obésité
                                          cardio-vasculaire :
                                                                                permettant de travailler à l’échelle des grandes bases de données internationales : médecins, chercheurs et patients ont tout
         et du vieillissement,                                                  à gagner de cette richesse partagée.
           même combat ?                 et si le VEGF était un biomarqueur ?

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                                                                                                                                       Re.Med.
                                                 Le designer                                              La Revue de la Recherche Médicale du CHRU de Nancy
                                                                                                                         http://recherche-innovation.chu-nancy.fr
          De l’influence
          de l’hérédité ou
                                                   de souris                                      Directeur de la publication : Bernard Dupont, directeur général du CHRU de Nancy

 18       de l’environnement                    transgéniques                                Responsable éditorial : Pierre-Yves Marie, vice-président recherche du Directoire du CHRU de Nancy
                                                                                                          Rédaction : Laurence Verger, responsable communication recherche
                                                                                                          Mise en page : Délégation à la Communication CHRU de Nancy
          sur la longueur                                                                                              Crédit photos : Inserm - Laurence Verger

          des télomères                                                                                                     Contact : l.verger@chu-nancy.fr
                                                                                                                              Impression : Hélio Service
Numéro 2 DÉCEMBRE 2015 - La Revue de la Recherche Médicale du CHRU de Nancy
FACE AUX CONTRATS D’INTERFACE
Recherche
en     interface
une évolution majeure en santé                                                                                                                Magnus BACK
                                                                                                                                        Athérosclérose et valvulopathie
                                                                                                                                               Magnus.Back@ki.se
                                                                                                                                                                            Christiane BRANLANT
                                                                                                                                                                             Transcriptomiquen-ARN-
                                                                                                                                                                            protéines-structure-fonction
                                                                                                                                                                              christiane.branlant@hotmail.fr
                                                                                                                                                                                                                  Céline CAKIR KIEFER
                                                                                                                                                                                                                   Biologie du vieillissement
                                                                                                                                                                                                                  celine.cakir-kiefer@univ-lorraine.fr
                                                                                                                                                                                                                                                              David COELHO
                                                                                                                                                                                                                                                             Nutrition - Génétique
                                                                                                                                                                                                                                                            david.coelho@univ-lorraine.fr

L
       es « contrats d’interface », initiés en Lorraine           Travailler pour plusieurs structures est-ce
       en 2012, unissent la recherche clinique à la               valorisant pour le chercheur en interface ?
       recherche plus expérimentale des laboratoires.
Signés entre le CHRU, l’Université et des agences de              La question suscite des débats dans les établissements de
recherche (Inserm, CNRS,…), ils seront une vingtaine              recherche concernés, l’INSERM, le CNRS et les Universités.
d’ici 2016 comme le confirme Pierre-Yves Marie, vice-             Ce n’est pas évident pour eux d’accepter qu’une partie du
président Recherche de CHRU.                                      temps de travail de leurs chercheurs se fasse au CHRU ou
                                                                  dans des structures de recherche associées. Ce n’est possible
« Une recherche structurée à long terme au CHRU de                que si le programme engagé permet aussi de valoriser leurs
Nancy se devait d’intégrer à la recherche clinique, au lit du     activités de recherche à travers des programmes comme                        Cécile DENIS                Marie-Dominique DEVIGNES                Remi HOULGATTE                             Frederic JAISSER
malade, une recherche expérimentale en biologie, pour mieux       ceux formalisés à Nancy : les FHU, CARTAGE et ARRIMAGE,
                                                                                                                                           Coagulation - Thrombose          Information - Base de données                Bioinformatique                    Physiologie cardio-renale
                                                                                                                                              cecile.denis@inserm.fr         marie-dominique.devignes@loria.fr        remi.houlgatte@inserm.fr              frederic.jaisser@crc.jussieu.fr
comprendre et mieux soigner les maladies. Cela concerne           et le RHU FIGHT-HF, qui impliquent tous les chercheurs en
aussi des recherches en mathématiques, chimie, informatique,      contrat d’interface. Nous gérons les questions de brevets

                                                                                                                                                                                                                                                                                              5
ou psychologie médicale. Il s’agit de confronter la logique       et de propriété intellectuelle, avec un service spécialisé de
médicale, mieux soigner, à celle des scientifiques, mieux         l’Université de Lorraine. Le chercheur de haut niveau en
comprendre, ce qui n’est pas tout à fait la même chose. Les       contrat d’interface devient de fait salarié à temps partiel du
découvertes expérimentales les plus brillantes ne sont pas        CHRU. Après quelques années, ses publications scientifiques
toujours les plus utiles pour améliorer les soins à court ou      peuvent être comptabilisées dans les recettes financières de
moyen terme ! Cette recherche dite « translationnelle » passe,    l’établissement.
au-delà des publications purement scientifiques, par la volonté
d’orienter une partie de la recherche expérimentale vers cet
objectif. C’est une évolution majeure qui voit médecins et
                                                                  La génétique est-elle emblématique de
chercheurs travailler ensemble.                                   cette recherche translationnelle ?                                             Zhenlin LI                    Patrick LACOLLEY                  Nathalia LOPEZ ANDREZ                     Jacques MAGDALOU
                                                                                                                                             Ingénierie génétique             Biologie cardio-vasculaire          Biomarqueurs cardio-rénaux                 Bioingénérie articulaire
                                                                                                                                               zhenlin.li@upmc.fr                patrick.lacolley@inserm.fr        natalia.lopez.andres@navarra.es        jacques.magdalou@univ-lorraine.fr
                                                                  Elle l’est certainement mais pas uniquement. Si la plateforme
Mariage d’amour ou mariage de raison ?
                                                                  de génétique n’est qu’une parmi celles utilisées par la
                                                                  recherche translationnelle, c’est vrai qu’à Nancy elle a
Il ne s’agit pas ici de demander aux chercheurs fondamentaux
                                                                  bénéficié de très importants investissements. La recherche sur
de faire un autre métier en se formant à la recherche clinique
                                                                  « l’expression des gènes » est une des clefs de voûte de la
et vice-versa. La recherche translationnelle multidisciplinaire
                                                                  médecine personnalisée, mieux adaptée aux caractéristiques
va bien au-delà du simple couple médecin-chercheurs.
                                                                  des patients, leurs maladies et leurs éléments de fragilité.
Elle impose aussi de manager des équipes d’envergure
                                                                  Contrairement à ce qu’on croyait, peu de problèmes de santé
rassemblant services et pôles hospitaliers et laboratoires
                                                                  sont définitivement inscrits dans les gènes à la naissance. Une
de recherche travaillant sur des programmes précis comme
                                                                  minorité de nos gènes s’exprime et cette expression varie tout
les projets Fédératifs Hospitalo-Universitaires (FHU) ou les
                                                                  au long de la vie, en fonction entre autres de l’environnement et
projets de Recherche Hospitalo-Universitaire (RHU). C’est                                                                                                                                                                                                   Mohamed OUZZIN
                                                                  des habitudes de vie. La recherche en génétique d’aujourd’hui,               David MEYRE                   Jean-Marie MONNEZ                         Freddy ODILLE
une logique de productivité et d’efficacité qui passe par cette                                                                                   Génétique                         Mathématiques                    Imagerie-Informatique                     Biologie articulaire
                                                                  c’est comprendre comment l’expression de gènes isolément
capacité à répondre à de grands appels d’offre nationaux ou                                                                                   meyred@mcmaster.ca             jean-marie.monnez@univ-nancy.fr           freddy.odille@inserm.fr           mohamed.ouzzine@univ-lorraine.fr
                                                                  ou en association, peut aboutir à des facteurs de risque ou
internationaux.
                                                                  de fragilité, à des maladies ou à des résistances à certains
                                                                  traitements par exemple. Pour être un centre expert dans
                                                                  ce domaine, Nancy a dû recruter des chercheurs en contrats
                                                                  d’interface dans de nombreux domaines dont le séquençage,

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                         « La recherche sur « l’expression des gènes »
                                   est une des clefs de voûte
                                de la médecine personnalisée »                                                                                Anne PIZARD                   Véronique REGNAULT                        Bruno ROSSION                              Sophie SIEST
                                                                                                                                       Biologie cardiaque et métabolique        Biologie - Thrombose               Neurosciences cognitives               Génétique cardio-vasculaire
                                                                                                                                              anne.pizard@inserm.fr            veronique.regnault@inserm.fr          bruno.rossion@uclouvain.be             sophie.visvikis-siest@inserm.fr
Numéro 2 DÉCEMBRE 2015 - La Revue de la Recherche Médicale du CHRU de Nancy
La recherche en santé :
                               une force vive en Lorraine

                                                                  B
                                                                          oostée par l’essor du numérique, la
                                                                          recherche scientifique, dont celle en santé,
                                                                          voit les cartes de ses organisations et de
                                                                  son fonctionnement nécessairement rebattues.
                                                                  Il est question aujourd’hui d’une recherche dite
                                                                  « finalisée », c’est-à-dire inscrite dans des enjeux de
                                                                  société, pour des biens publics, à finalité collective et
                                                                  participant à l’accroissement des connaissances. La
                                                                  Lorraine y contribue à travers le Contrat Plan Etat
                                                                  Région 2015/2020 dont, entre autre, le programme
                                                                  d’action « Sciences et technologies pour la santé »

                                                                                                                                       LÀ OÙ IL Y A DU GÈNE
                                                                  qui intègre le projet « IT2MP ». Décryptage avec son
                                                                  coordonnateur scientifique le Pr Faïez Zannad du
                                                                  Centre d’Investigation Clinique du CHRU de Nancy.
                                                                                                                                                          Lexique à l’usage des lecteurs de Re.Med.

                                                                                                                                                                                                                             7
« IT2MP comme « Innovations Tech- médicale dont le plateau technique en                contributeurs avec des règles de gestion
nologiques, Modélisation et Médecine imagerie sert aux études sur le modèle            très compliquées et nous avons désigné                                                     L’ADN est située dans les noyaux des
Personnalisée ». Ce projet s’inscrit dans animal, et chez l’homme en cancérologie,     l’Inserm comme manager gestionnaire
                                                                                                                                        La génétique est l’étude                  cellules et est regroupée dans des
l’ambition plus large, affichée par la Ré- cardiologie, neurologie, pharmacologie,     de l’ensemble du budget à mes côtés.
                                                                                                                                                                                  chromosomes. L’ADN est la molécule qui
gion, de développer des interactions avec toxicologie et les maladies inflamma-        Cela vient s’ajouter aux autres crédits de           de la transmission                    contient toute l’information génétique
une cinquantaine d’entreprises du sec- toires ou infectieuses. C’est également         l’Agence Nationale de la Recherche qui
teur de la santé, en particulier dans les des moyens techniques pour le CIC ainsi      nous a octroyé 9 millions d’€ pour le RHU       et des variations des gènes.               propre à chaque individu, transmise
domaines de la bio-ingénierie, des bio- que la télémédecine. Soyons clairs : il ne     « FIGHT HF » ainsi que les programmes                                                      de génération en génération, et dont
thérapies cellulaires, des mathématiques s’agit pas là de nouveaux programmes          européens coordonnés au CIC.                                                               l’ensemble constitue le génome.
et informatiques appliquées à la santé et de recherche. Ces équipements à ve-
de la télémédecine. Il s’agit, grâce à des nir concernent des programmes déjà          C’est Bysance ?
financements de l’ordre de 8 à 9 millions en cours, intégrés dans la thématique        C’est vrai que mis bout à bout les moyens                                                                   On estime qu’il fau-
d’€, de renouveler ou d’accroître les AG.I.R. (AGing Innovation Research),             sont loin d’être négligeables. Pendant trop
                                                                                                                                     Le génome comprend environ 23 000 gènes,                      drait à peu près 500
                                                                                       longtemps nous nous sommes plaints
équipements des
                            « La médecine
                                                          le vieillissement patholo-
                                                                                                                                     chaque gène permettant de coder pour la                       volumes de 800 pages
structures enga-                                          gique des organes et des     du manque de ressources. Aujourd’hui,
                                                                                       nous avons des moyens de mener des            synthèse d’une protéine particulière. Chaque                  chacun pour transcrire
gées dans cette re-          personnalisée                tissus, et regroupés dans
                                                                                                                                                                                                   toute     l’information
cherche spécifique.                                       des programmes FHU et        recherches inscrites dans la durée. 2016      protéine joue un rôle dans la structure et/ou le
Ces innovations c’est aujourd’hui un RHU que des jurys com-                            marquera un essor pour la recherche en        fonctionnement du corps humain.                               contenue dans l’ADN
technologiques           des moteurs de la posés d’évaluateurs na-                     santé en Lorraine, une année de mon-                                                                        d’un noyau sous forme
concernent l’ima-                                         tionaux et internationaux    tée en puissance. Nous avons de quoi
                                                                                                                                                                                                   d’une encyclopédie.
gerie, la télémé- recherche à Nancy » ont jugé porteurs et pour                        être créatif et progresser car nous avons
decine, la modéli-                                        lesquels la Lorraine a été   enclenché un cercle vertueux pour les                                                                       Rechercher une ou plu-
sation via les banques de données et le évaluée de façon très favorable.               quelques années à venir. Il y a une vraie     On appelle polymorphisme génétique les variations             sieurs modification(s)
Data-Mining. En fait, tout ce qui converge                                             convergence : nous avons agi simultané-
                                                                                                                                     innées des séquences d’ADN qui sont très nombreuses           de l’ADN, en lien avec
vers la médecine personnalisée que l’on Le budget est assez consé-                     ment sur plusieurs leviers.                                                                                 une maladie, revient à
pourrait résumer ainsi : le bon médica- quent...
                                                                                                                                     et fréquentes et qui expliquent la diversité de nos
                                                                                       Diriez-vous qu’en matière                     caractéristiques physiques comme la couleur des               rechercher un mot ou
ment ou la bonne thérapeutique au bon C’est bien connu, « on ne prête qu’aux
patient, à la bonne dose et au bon mo- riches » ! Si la plus grosse part de ce         de recherche en santé la                      cheveux ou de la peau, et qui expliquent aussi la diversité   une petite phrase mal
ment. C’est aujourd’hui un des moteurs financement vient de la Région, de l’Etat       Lorraine a quitté ses sabots ?                de nos métabolismes biologiques, ce qui peut avoir une        écrite dans ces 500 vo-
de la recherche à Nancy.                   et des organismes comme l’Inserm, le        C’est vrai ! Disons qu’elle a chaussé         influence sur l’apparition de certaines maladies.             lumes.
                                           CNRS, l’INRIA, le LORIA, il est abondé      maintenant des chaussures de mara-
Quelles structures vont en                 par des financements européens (FEDER)      thonienne ! Elle participe à des courses
bénéficier ?                               qui s’aligne proportionnellement sur la     de fond, de niveau international et avec
Pour le CHRU de Nancy par exemple, mise de base engagée par les institutions.          ses forces vives et jeunes, nous avons le     Les mutations génétiques sont des variations accidentelles des séquences d’ADN,
c’est l’achat d’une nouvelle IRM, ce sont Pour un euro investi, le fonds européen      potentiel pour gagner. »                      qui sont rares (moins de 1% de la population) et qui peuvent être à l’origine de
aussi des équipements pour Nancyclo- verse un euro. C’est une cagnotte diffi-
tep, la plateforme de recherche bio- cile à gérer parce qu’il y a une dizaine de                                                     maladies congénitales ou d’apparition plus tardive comme certains cancers.
Numéro 2 DÉCEMBRE 2015 - La Revue de la Recherche Médicale du CHRU de Nancy
À l’origine
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         était le code…
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     «
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            La biologie moderne et son évolution prévisible résultent en grande
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            partie de l’interaction entre biologie et informatique. La réalisation
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            du séquençage du génome humain a vu les informations croître et se
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     complexifier. La montée en puissance de la génétique et des déclinaisons de
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     « l’omique » (génomique, transcriptomique, protéomique, métabolomique)
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     réorientent la recherche médicale. Le séquençage à haut débit, révolution

  LÀ OÙ IL Y A DU GÈNE
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     parmi les plus récentes, produit des masses de données dans des délais de
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     plus en plus courts. Les questions, d’une part de leur stockage, de leur gestion,
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     de leur mise à disposition et, d’autre part, celles de leur exploitation et de
                     Lexique à l’usage des lecteurs de Re.Med.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       leur interprétation, se posent aujourd’hui avec acuité. Elles constituent pour
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     l’avenir un domaine de recherche interdisciplinaire vaste et passionnant »,
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     dixit le Pr Eliane Albuisson, Déléguée BioBase de la Plateforme d’Aide à la
L’épigénétique est l’étude des changements d’activité et d’expression des gènes                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      Recherche Clinique (PARC) du CHRU.                                                           e.albuisson@chu-nancy.fr

qui sont transmis au fil des divisions cellulaires ou des générations sans faire appel à
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     La première performance d’un ordinateur c’est sa capacité à stocker et à restituer des données. Les ordinateurs comprennent
des mutations de l’ADN.
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     le langage binaire, 0 ou 1, et il faut transformer toute donnée dans ce code pour la rendre accessible à la machine. Même s’il
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     est parfois tentant de rapprocher scientifiquement ou philosophiquement ce code binaire du code de l’ADN, composé des
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     quatre bases nucléotidiques symbolisées par les lettres A, T, G, C, les analyses réalisées en génétique/génomique font appel à un
                                                    Seulement une minorité de                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        formalisme bien plus complexe.

                                                                                                                                                                                                                                         Illustration : Réf 44087 - Mentions obligatoires : Inserm / Latron, Patrice - Légende : T, A, G, C : ces quatre lettres de l’alphabet du vivant servent à écrire l’information génétique.
                                                    nos gènes s’exprime, et cette                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              On peut, dans ce contexte, distinguer deux aspects différents et
                                                    expression est très variable en                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            complémentaires : le recueil et le stockage, qui permettent aux
                                                    fonction du type de cellule, mais                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   « Cette logique algorithmique chercheurs d’accéder aux données, et les méthodes d’analyse
Les séquenceurs à haut débit permettent                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        cherchant par exemple à comprendre et à expliquer les mécanismes
                                                    aussi de l’âge (elle varie avec le                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  constitue une sorte de langage impliqués (quelle est la fonction d’un gène en particulier ?).
aujourd’hui de caractériser l’ensemble du
                                                    temps) et des conditions de vie
génome d’un individu (les 500 volumes) et                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                universel en informatique. » Aujourd’hui, ces technologies, qui utilisent, entre autres, des

                                                                                           Illustration : Réf 52267 - Mentions obligatoires : Inserm / Latron, Patrice - Légende : « Méduse » d’ADN d’échantillons de sang de patients
                                                    (environnement, alimentation…).                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            algorithmes, donnent accès et permettent de traiter de grandes
d’identifier les gènes qui s’expriment (ARN,
                                                    Les variations de cette expression                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         quantités de données ou d’informations. L’algorithme, dans sa
méthylation de l’ADN…).                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        définition la plus simple, est constitué d’une suite d’instructions qui
                                                    jouent un rôle très important dans
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     seront exécutées séquentiellement dans un programme informatique. Pour écrire un algorithme, il faut avoir un, ou des point(s)
                                                    une très grande proportion des
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     de départ, un ou des point(s) d’arrivée et déterminer toutes les étapes dans le bon ordre pour les joindre. Cette logique
                                                    maladies les plus communes,                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      algorithmique constitue une sorte de langage universel en informatique.
                                                    c’est pourquoi elles font l’objet
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     Dans le monde, chaque jour, la recherche crée des flots ininterrompus de données. Les chercheurs peuvent accéder à ces
                                                    d’une recherche très intensive
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     données soit directement par Internet soit par l’intermédiaire de plateformes comme la GenBank, d’origine américaine qui est
                                                    pour la médecine personnalisée                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   une des plus conséquentes. Globalement on distingue deux types de plateformes :
                                                    (cardio-vasculaire, cancérologie,                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                - les banques de données généralistes, souvent publiques rassemblant des données sur l’ADN, les protéines, chez l’humain, les
Les analyses en recherche                           neurologie, ostéo-articulaire…).                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 animaux, les végétaux…
de données de génomique                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              - les banques de données spécialisées, souvent privées : leurs données sont plus ciblées soit sur une espèce ou sur une
et d’épigénétique obligent                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           thématique.
à recueillir des masses consi-                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       En parallèle, la recherche clinique ne peut utiliser les données génétiques des patients que dans le cadre de la loi (Commission
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL), consentement des patients) et les modalités de recueil de stockage et
dérables d’informations dans
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     d’exploitation y sont très encadrées (http://esante.gouv.fr/services/referentiels/securite/hebergeurs-agrees).
de très grandes bases de            La bioinformatique utilise des méthodes d’analyse
données (« Big-data»).              statistique et informatique très spécialisées pour                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               Aujourd’hui plus que jamais, la recherche a besoin de nouvelles méthodes, d’intuition et d’imagination pour gérer et analyser les
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     données produites. Pour autant, il ne faut pas en attendre de miracle : les découvertes actuelles génèrent beaucoup de nouvelles
                                    analyser ces données.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            questions. Désormais, la recherche a en filigrane la composante génétique / génomique parce qu’elle concerne tout le vivant
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     et qu’elle devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes impliqués. Les progrès vont dépendre de la créativité des
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     chercheurs, de leur collaboration et du partage des informations.
Numéro 2 DÉCEMBRE 2015 - La Revue de la Recherche Médicale du CHRU de Nancy
Séquençage                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            « THE »
                                  du génome :                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      bio-informaticien
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     de Lorraine !
                                  le comment du pourquoi ?

                                        L                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         L
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        a génomique se divise en deux branches : structurelle, correspondant
                                              a Fédération de recherche BioIngénerie Moléculaire, Cellulaire et
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        au séquençage du génome, et fonctionnelle, prenant en compte l’ADN
                                              Thérapeutique (FR3209) dirigée par le Pr Didier Mainard, est installée
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        qui s’exprime par la synthèse de l’ARN sur laquelle travaille Rémi
                                              dans le Biopôle sur le campus de l’Université Lorraine. Elle dispose
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  Houlgatte. Directeur de recherche à l’U954 Inserm de l’Université de Lorraine
                                        de plusieurs Plateformes, dont une Plateforme de séquençage à haut débit
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  et en contrat d’interface depuis 4 ans, aux côtés du Pr Pierre Feugier, chef du
                                        de nouvelle génération qui peut analyser plusieurs milliards de bases de
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  service Hématologie et Médecine interne du CHRU de Nancy, ce biologiste
                                        génome en même temps (le génome humain en compte 3 milliards). Une
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  est également informaticien. Il est donc une des rares personnes en France
                                        performance technologique aux effets collatéraux immédiats : accélération
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  à pouvoir se targuer d’être un vrai bio-informaticien, capable d’interpréter
                                        des processus, élargissement des possibilités et plus grande efficacité.
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  les masses de données obtenues après séquençage des génomes ou des ARN.
                                        Rencontre avec Iouri Motorine, responsable de la plateforme.
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  Une expertise rare mise au service de tous.

iouri.motorine@univ-lorraine.fr                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             remi.houlgatte@inserm.fr

« En amont, je rencontre le médecin pour définir le projet traduits en couleurs sont traités par un ordinateur qui tourne                                                                                                                                                                                                                                                                        « La génomique est un outil       d’un type de chimiothérapie    le service d’Hématologie-     en charge. Parmi les grandes
de séquençage et dresser le profil des échantillons néces- 24 heures sur 24, pendant 12 jours d’affilée.                                                                                                                                                                                                                                                                                         de mesure qui regroupe            désormais adoptée par tous     Oncologie de l’hôpital St     victoires de la génomique,
saires. Chaque séquençage étant original, le donneur d’ordre                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     beaucoup de techniques.           les centres de soins. Nous     Louis à Paris.                il y a le rôle de la mutation
doit savoir ce qu’il veut obtenir pour tirer parti des données. Pourquoi le séquençage est encore peu utilisé                                                                                                                                                                                                                                                                                    Des résultats plus puissants      sommes en train de rédiger                                   des gènes BRCA1 et BRCA2
Il fournit les échantillons d’ADN bien sélectionnés (d’où le pour la diagnostique des maladies rares ?                                                                                                                                                                                                                                                                                           sont     obtenus     et   des     une deuxième publication sur   Etudier l’ARN à travers le dans le cancer du sein ou de
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  séquençage massif, c’est l’ovaire. Les personnes qui
choix primordial de la cohorte ou du groupe de patients) en Il ne peut pas être utilisé pour un diagnostic clinique de routine                                                                                                                                                                                                                                                                   problèmes peuvent être            un marqueur génétique de
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  d’abord organiser une somme en sont porteuses savent
s’assurant de leur bonne qualité. Nous faisons toute la par- car même si son coût a été considérablement réduit, il reste                                                                                                                                                                                                                                                                        résolus sans avoir recours        gravité des tumeurs.
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  d’images gigantesque pour ne aujourd’hui qu’elles ont un
tie « humide » (fragmentation et préparation de l’ADN) et onéreux (500 € auquel s’ajoutent les frais de fonctionnement,                                                                                                                                                                                                                                                                          à une phase expérimentale
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   Nous démarrons également conserver que les séquences risque augmenté. Ce sont
nous lançons le séquençage. Une fois terminé, une nouvelle etc.). Un séquençage implique de comparer des quantités                                                                                                                                                                                                                                                                               sur les animaux. Nous avons
                                                                                           conséquentes         d’échantillons        pour                                                                                                                                                                                                                                                       développé à Nancy une             un programme de recherche intéressantes afin de les les prémices de la médecine
réunion a lieu avec le médecin pour le
traitement des résultats bruts obtenus. « Le génome humain est                             obtenir    des   résultats   significatifs  car                                                                                                                                                                                                                                                       plateforme de traitement          inédit, à partir d’ADN et compacter en quelques gigas. personnalisée qui nécessite
                                                                                           seule  la partie des  mutations   du  génome                                                                                                                                                                                                                                                          automatisé des données            d’ARN, sur le syndrome Le plus difficile, c’est ensuite des techniques qui n’existent
Enfin, la masse considérable d’informa- constitué de séquences
                                                                                           liée à la pathologie est intéressante.                                                                                                                                                                                                                                                                de génomique : données            de Richter (complication d’interpréter ces résultats, pas encore.
tions bio-informatiques, rangées selon
ses directives, lui est fournie. À lui d’en   d’ADN dont 98 à 99% Cette phase bio-informatique requiert                                                                                                                                                                                                                                                                                          de puce ADN, séquençage           possible des leucémies). comme nous le faisons ici. Tout reste à inventer ! Ainsi,
                                                                                           du personnel spécialisé. C’est le point                                                                                                                                                                                                                                                               massif, etc. que nous mettons     Quand nous aurons terminé Il y a peu de spécialistes en il y a quelque temps, plu-
faire l’interprétation.                        codent pour rien ! »                        faible actuellement partout car il n’y a                                                                                                                                                                                                                                                                                                de rassembler un panel France. Je forme un étudiant sieurs laboratoires à travers

                                                                                                                                             Illustration : Réf 58983 - Mentions obligatoires : Inserm / Villoutreix, Bruno - Titre : Structure tridimensionnelle d’un fragment d’ADN
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 gratuitement à la disposition
C’est quoi le séquençage ?                                                                 pas assez de spécialistes pour exploiter                                                                                                                                                                                                                                                              des médecins. Mettre son          d’échantillons homogène (via tous les deux ans environ le monde se sont unis pour
Le séquenceur ne peut analyser que des petits morceaux            les données.   Il y  a un   problème de recrutement dans cette                                                                                                                                                                                                                                                                 expertise au service du           le CHRU de Nancy et d’autres car cela prend au moins 4 séquencer 1000 génomes
d’ADN. C’est pourquoi nous découpons le génome en                 discipline, très   technique.    Le bio-informaticien assure une                                                                                                                                                                                                                                                               plus grand nombre, c’est          en France), les expériences ans d’études pour maitriser humains. Sachant qu’un gé-
morceaux qui seront rassemblés à la restitution des               sorte   de prestation   au  service  d’un projet de recherche mais                                                                                                                                                                                                                                                             forcément en tirer des            seront menées ici, avec la ces spécialités. La génomique nome compte 3 milliards de
résultats. Le génome humain est constitué de séquences            nous   avons du   mal  à le positionner   sur une grille des métiers                                                                                                                                                                                                                                                           bénéfices indirects.              plateforme de séquençage à et        la     bio-informatique caractères, il est difficile de

                                                                                                                                                                                                                                                                                        Illustration : Réf 13744 - Mentions obligatoires : Inserm /Jordan, Bertrand - Légende : sequençage ADN
d’ADN dont 98 à 99% codent pour rien ! C’est pourquoi,            de  la recherche    scientifique   dans  le  public. D’où un secteur                                                                                                                                                                                                                                                                                             haut débit de la fédération de révolutionnent aujourd’hui se représenter cette masse
pour une pathologie donnée, un génome n’est pas séquencé          souvent   entre  les mains   du  privé qui  facture  au prix fort.                                                                                                                                                                                                                                                             Nous travaillons beaucoup sur     Recherche. Nous travaillons la biologie, au même titre d’information. De même, il est
intégralement (dans notre milieu nous disons « Ce serait                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         les lymphomes, les tumeurs        déjà avec cette plateforme que la physique théorique a impossible aujourd’hui d’aller
enfoncer un clou avec un microscope ! »). Généralement, Est-ce qu’une mutualisation des plateformes                                                                                                                                                                                                                                                                                              des ganglions lymphatiques.                                                                           voir son généraliste
nous ne retenons que les exons qui codent les protéines et pourrait être une solution ?                                                                                                                                                                                                                                                                                                          À partir de cellules malades,       « La génomique et la bio-informatique pour lui demander de
qui font donc fonctionner les cellules.                           L’hypothèse d’une plateforme régionale, intégrant Strasbourg                                                                                                                                                                                                                                                                   nous cherchons des bio-
                                                                  par exemple qui est aussi très développé dans ce domaine,                                                                                                                                                                                                                                                                      marqueurs pour prédire              révolutionnent aujourd’hui la biologie, séquencer                           son génome :
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       nous en sommes tech-
Pourquoi parle-t-on de technologies de pourrait être évoquée. Reste que si la Lorraine ne s’était pas                                                                                                                                                                                                                                                                                            la gravité de la maladie et                au même titre que la physique                              niquement incapables à
« nouvelle génération » ?                                         équipée, nous n’aurions jamais pu créer cette importante                                                                                                                                                                                                                                                                       améliorer les traitements.
Dans les années 90, le séquençage se faisait base par base. Puis, activité en génétique car la proximité est essentielle. Il faut                                                                                                                                                                                                                                                                Il y a deux ans, nous avons         théorique a révolutionné la physique. » grande                            échelle. Il faut
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       attendre les progrès
les perspectives scientifiques se sont élargies et la génétique d’abord améliorer notre collaboration avec les médecins                                                                                                                                                                                                                                                                          publié une étude sur les                                                                              en manipulation et
est devenue un enjeu mondial. Depuis une dizaine d’années par une meilleure communication sur nos activités : nous                                                                                                                                                                                                                                                                               « lymphomes b diffus à grandes    sur le séquençage du génome révolutionné la physique.        en traitement automatisés
ces technologies de « nouvelle génération » permettent de séquençons et ils interprètent, car le cœur de la recherche                                                                                                                                                                                                                                                                            cellules (DLBCL) », l’entité la   d’un autre type de cancer, Ce qui est certain, c’est et bien sûr voir arriver les
séquencer des milliers, voire des millions, de bases en même reste la maladie et les malades. »                                                                                                                                                                                                                                                                                                  plus courante et la plus grave    le lymphome de la zone que cela va aboutir à une « cerveaux » qui vont avec.»
temps. À Nancy, nous utilisons un séquenceur HISeq 1000 qui                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      dans ces cancers, qui a permis    marginale (MZL), pour une meilleure compréhension des
intègre une cellule fluidique à usage unique. Au final, les codes                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                de montrer l’efficacité à 100%    recherche menée aussi avec pathologies et donc des prises

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             11
Numéro 2 DÉCEMBRE 2015 - La Revue de la Recherche Médicale du CHRU de Nancy
À l’heure du Big Data                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           Du diagnostic
       et de la Science des données
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 àanticipée
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      l’évaluation
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            du risque de maladie
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            U
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    ne page est tournée. La médecine génétique a fait sa mue poussée

                                         M
                                                   arie-Dominique Devignes, chercheuse CNRS en bio-informatique                                                                                                                                                                                                                                     par les progrès technologiques et les connaissances scientifiques.
                                                   au LORIA (laboratoire LOrrain de Recherche en Informatique et                                                                                                                                                                                                                                    L’approche globale, intégrative tend à remplacer la seule approche
                                                   ses Applications ; UMR 7503 : CNRS, Université de Lorraine, Inria),                                                                                                                                                                                                                      analytique. Le Pr Philippe Jonveaux dirige le laboratoire de génétique du
                                         collabore avec plusieurs médecins du CHRU de Nancy. Prochainement                                                                                                                                                                                                                                  CHRU de Nancy où les 7 praticiens et les 40 techniciens et ingénieurs
                                         en contrat d’interface avec le Pr Albuisson dans le cadre de Biobase,                                                                                                                                                                                                                              du service travaillent au diagnostic et à la prévention des pathologies.
                                         elle ambitionne d’essaimer ces pratiques innovantes où informaticiens,                                                                                                                                                                                                                             Des missions menées avec les équipes de l’Université de Lorraine.
                                         statisticiens, biologistes et médecins unissent leurs spécialités pour, à l’image                                                                                                                                                                                                                  Explications.
                                         des chercheurs d’or, fouiller dans des milliards de données et en extraire des
                                         pépites de connaissance !                                                                                                                                                                                                                                                                                        « À ce jour, il existe encore un fossé
marie-dominique.devignes@loria.fr
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         entre ce qui est technologiquement                                              p.jonveaux@chu-nancy.fr
« La Science des données, concept récent, consiste à croiser,           filtrer des milliers de gènes pour donner la priorité à ceux qui leur                                                                                                                                                                                                              possible et la pratique médicale. »
regrouper et analyser des données, de préférence massives,              correspondaient le mieux. En effet, des filtres successifs peuvent
quantitatives ou qualitatives, pour y chercher des régularités et       « rétrécir » efficacement les données massives à la manière d’un                                                                                                                                                                                                    « La séquence du génome humain a été décryptée en 2003. Livre ouvert sur la compréhension des maladies génétiques,
faire émerger des modèles ou connaissances. En informatique,            entonnoir pour ne garder que les données les plus pertinentes.                                                                                                                                                                                                      la lecture de cette séquence, sur un nombre toujours plus grand d’individus, a été possible ces dernières années grâce
une connaissance c’est ce qui sert à résoudre des problèmes                                                                                                                                                                                                                                                                                 aux progrès technologiques du Séquençage Haut Débit (SHD) inaugurant ainsi une nouvelle ère de la médecine. Dite,
comme, par exemple, une règle qui permet de classer                     Pour le RHU « FIGHT HF », coordonné par le Pr Rossignol,
                                                                        nous devrons travailler avec les médecins sur la meilleure                                                                                                                                                                                                          médecine « génomique », elle incorpore l’information sur tous les gènes et leurs interactions pour comprendre leurs effets
une personne dans un groupe de patients répondant à tel

                                                                                                                                                Illustration : Réf 56573 - Mentions obligatoires : Inserm / Delapierre Patrick - Légende : scan d’une puce à ADN mise sous fluorescence pour identifier le génotype de tous les marqueurs
                                                                        façon de regrouper les patients atteints d’insuffisance                                                                                                                                                                                                             sur la survenue potentielle d’une maladie.
traitement. Le problème c’est qu’en biologie et en médecine,
ces données massives (« Big Data » ou « méga-données »)                 cardiaque chronique. À partir de cohortes de patients décrits                                                                                                                                                                                                       Au CHRU, avec le Centre de Référence des maladies rares « anomalies du développement », nous avons mis à profit le
sont souvent hétérogènes et brouillées. Par exemple, avec le            par des variables de tous types (dosages, antécédents, imagerie                                                                                                                                                                                                     SHD pour cribler tous les gènes à la recherche des causes de la déficience intellectuelle, de l’autisme et des syndromes
Pr Wahl, nous avons constaté qu’à partir de plus de 11 000              médicale, données génomiques…), nous allons essayer de                                                                                                                                                                                                              malformatifs. Nous travaillons en partenariat avec les centres de Dijon, Strasbourg, Besançon et Reims.Toujours à l’aide du
patients et 15 000 prélèvements, la préparation des données             concevoir des algorithmes de classification pour faire émerger                                                                                                                                                                                                      SHD, dans le cadre d’un test prénatal non invasif, nous avons mis en place, avec les maternités de Nancy et celle du CHR
n’a fait émerger qu’environ 400 cas réellement exploitables.            plusieurs groupes de patients partageant un même profil.                                                                                                                                                                                                            Metz-Thionville, la détection très précoce des anomalies de nombre des chromosomes (trisomie) à partir de l’ADN fœtal
Cette phase de préparation des données est très coûteuse                Ces profils permettront d’orienter l’étude de nouveaux                                                                                                                                                                                                              libre issu d’un prélèvement sanguin maternel.
en temps et en énergie, et nécessite un support en ingénierie           mécanismes moléculaires pour cette pathologie.
informatique.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               À ce jour, il existe encore un fossé entre ce qui est technologiquement possible et la pratique médicale. Ainsi, pour
                                                                        L’exploitation des données biomédicales, pour une meilleure                                                                                                                                                                                                         les individus bien portants, l’évaluation anticipée d’un risque (médecine de prévision) pour les maladies communes,
                                                                        prise en charge des patients, suppose de faire coopérer les
        « L’exploitation des données                                    savoir-faire des médecins, des biologistes, des informaticiens et
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            multifactorielles, n’est pas encore validée. Les données issues du SHD nécessiteront des études complémentaires, sur de
       biomédicales suppose de faire                                    des statisticiens. La Lorraine, dans son programme « Science
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            grandes populations, en associant les informations sur les antécédents familiaux, les interactions avec l’environnement, le
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            mode de vie, l’alimentation, avant d’arriver à une stratification d’un risque de maladie, puis d’une médecine personnalisée.
          coopérer les savoir-faire                                     et Technologie pour la Santé » du CPER (Contrat Plan Etat
                                                                        Région 2015-2020), a sélectionné le projet interdisciplinaire
       des médecins, des biologistes,                                   IT2MP du Pr Zannad, coordonnateur du CIC du CHRU. Ce
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            Dans le champ de la prévention, avec l’Institut de Cancérologie de Lorraine, et grâce au soutien de l’INCa, nous analysons,
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            après une consultation dédiée dans le cas d’antécédents familiaux, les gènes de prédisposition aux cancers du sein, de
             des informaticiens                                         projet implique 4 plateformes dont une relative à la Science                                                                                                                                                                                                        l’ovaire et du côlon. L’objectif est d’identifier les personnes à risque pour leur proposer un programme personnalisé de
            et des statisticiens. »                                     des données, portée par le LORIA et baptisée « Simulation,                                                                                                                                                                                                          suivi qui, dans certaines situations, peut aller jusqu’à une chirurgie préventive. Afin d’améliorer l’efficacité thérapeutique,
                                                                        modélisation, extraction de connaissances ». Cette plateforme                                                                                                                                                                                                       nous analysons le profil des mutations des cancers du poumon, des mélanomes, pour ajuster le traitement médical propre
La Science des données, qui inclut la statistique, propose toute        sera l’occasion de proposer des séminaires pour faire connaître                                                                                                                                                                                                     à la tumeur.
une panoplie d’outils pour faire émerger :                              les multiples facettes de la Science des données.
- soit des modèles prédictifs qui permettent, par exemple, de                                                                                                                                                                                                                                                                               Face au déluge d’informations massivement recueillies, en comparant avec la séquence de « référence », une importante
calculer un score de survie en fonction des valeurs de certains         Au final, même quand il a été confronté aux connaissances                                                                                                                                                                                                           diversité génétique inter-individuelle est apparue, avec en corollaire la prise de conscience de l’ampleur du défi pour
paramètres présentés par un patient                                     des experts du domaine, ou validé par un essai clinique, un                                                                                                                                                                                                         interpréter ces informations. A côté des médecins, des biologistes, un nouveau métier est né « bio-informaticien ». Un
- soit des modèles descriptifs qui caractérisent, si possible dans un   modèle en Science des données reste un modèle, un élément                                                                                                                                                                                                           cadre légal sur la protection des données génomiques, la formation des praticiens à l’appropriation de cette nouvelle
langage explicite, ce que les individus d’un groupe ont en commun.      de connaissance permettant seulement d’orienter ou d’aider                                                                                                                                                                                                          médecine et une communication loyale au public seront au centre du bénéfice attendu de cette révolution.
                                                                        la décision diagnostique ou thérapeutique. Chez le vivant,
Avec le Pr Jonveaux, lors d’une recherche de gènes responsables         toute règle a ses exceptions et, comme l’écrivait Georges                                                                                                                                                                                                           À long terme, cette médecine de précision devra s’attacher à cibler le dépistage aux personnes réellement à risque et
d’une maladie (dits gènes candidats), nous avons créé divers            Canguilhem (philosophe et médecin français) : « La médecine,                                                                                                                                                                                                        à proposer des stratégies de prévention pour réduire le fardeau de la maladie : la notion de risque génétique immuable
modèles descriptifs représentant des modes d’actions                    bien plus qu’une science, est un « art » au carrefour de                                                                                                                                                                                                            pourrait-elle alors devenir obsolète ?

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              13
possibles pour ces gènes. Ces modèles nous ont permis de                plusieurs sciences ».
Numéro 2 DÉCEMBRE 2015 - La Revue de la Recherche Médicale du CHRU de Nancy
Maladies rares                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           L’ARN,
        du métabolisme :                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       élément clé du vivant
        la recherche passe par Nancy
                                            L                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 L
                                                  es recherches sur ces maladies sont menées dans l’Unité Nutrition-                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 ’augmentation spectaculaire de la performance des approches
                                                  Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux (N-GERE),                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     moléculaires et cellulaires ouvre d’énormes perspectives pour
                                                  labellisée Inserm et dirigée par le Pr Jean-Louis Guéant. Il travaille                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             le décryptage des mécanismes responsables de pathologies, en
                                            avec le Pr François Feillet, coordonnateur du Centre de Référence des                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             particulier, les défauts d’expression des gènes. L’équipe « ARN, RNP
                                            maladies rares du métabolisme du CHRU de Nancy. Ces pathologies,                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  Structure-Fonction-Maturation » du Biopôle (UMR IMoPA dirigé par Jean-
                                            dues à des mutations génétiques, ont des manifestations neurologiques,                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            Yves Jouzeau) créée par Christiane Branlant y travaille activement. Cette
                                            cardiovasculaires, hépatologiques. La plus fréquente d’entre elles, la                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            ingénieure chimiste, convertie très tôt à la biologie, a ouvert la voie aux
                                            phénylcétonurie, est responsable d’une arriération mentale progressive.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           recherches de pointe sur les Acides RiboNucléiques (ARN) à Strasbourg
                                            En France, elle fait l’objet d’un dépistage systématique à la naissance dans                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      dès 1970. Depuis 30 ans, elle l’a transférée à Nancy. Cette activité lui vaut
                                            des centres experts comme N-GERE qui dispose d’une plateforme de                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  une reconnaissance internationale dans l’étude des spliceosomes qui
                                            Séquençage à Haut Débit et qui se distingue comme un des trois centres                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            remodèlent l’ARN produit à partir des gènes afin de définir la séquence des
                                            experts mondiaux sur le métabolisme des mono carbones.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            protéines à synthétiser, celle des ribosomes qui synthétisent ces protéines
     jean-louis.gueant@univ-lorraine.fr                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          christiane.branlant@hotmail.fr
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              et celle de divers ARN non-codants qui régulent les mécanismes cellulaires.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  Illustration : Réf 15923 - Mentions obligatoires : Inserm / Farman, Nicollette - Légende : Détection, par hybridation in situ, des ARN messagers et antisens codant pour un canal sodium épithélial dans le poumon de rat
      « Le métabolisme est la transformation     La plateforme, installée dans l’Unité       rares du métabolisme en plus du risque

                                                                                                                                         Illustration : Réf 56727 - Mentions obligatoires : Inserm / Schultz, Patrick - Légende : Image d’une molécule d’ADN plasmidique en fausses couleurs obtenu après étalement, métallisation et observation en microscope
      des petites molécules de l’organisme       il y a 3 ans, est coordonnée par            de maladies complexes.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           « Depuis quelques années,         maladies génétiques. Ainsi,        explorent les liens entre évo-       l’insuffisance cardiaque étu-
      assurée par des protéines appelées         Céline Chery, ingénieur en Biochimie                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         nous nous intéressons aux         nous étudions : la Progéria        lution des tumeurs et modi-          diée avec les professeurs
      enzymes. Fabriquées sur la base d’un       et biologie moléculaire au CHRU             Pour expliquer ces liens entre méta-                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             dysfonctions de l’expression      (vieillissement     précoce),      fications des nucléotides qui        Rossignol et Zannad dans
                                                                                             bolisme des mono carbones et méca-

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      « plan » (genre plan d’architecture),      qui travaille avec le Dr Abderrahim                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          des gènes dans les pathologies,   la Dystrophie Myotonique           composent les ARN. Des               le cadre du FHU FIGHT-HF.
      dont les indications sont portées par      Oussalah pour les analyses bio-             nismes épigénétiques, nous étudions                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              en plus du décryptage             (perte de tonicité des             techniques de Séquençage à           Cette pathologie passe par
      le génome, la moindre erreur dans          informatiques.                              ces maladies complexes regroupées                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                des mécanismes de base            muscles),       l’Amyotrophie      Haut Débit sont développées          un remodelage du cœur, au
      le codage de ce plan donnera une                                                       sous l’appellation Syndrome Métabo-                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              du     fonctionnement       des   Spinale (dégénérescence des        afin de réaliser ces analyses à      départ asymptomatique, dont
      enzyme « bancale » : c’est cette erreur    Nancy est l’un des 3 centres mondiaux       lique (SMet) : diabète, stéatose hépa-                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           cellules. Le génome contient      motoneurones dirigeant les         grande échelle.                      nous cherchons des mar-
      génétique qui produit une maladie rare     experts dans le métabolisme des             tique (cirrhose graisseuse)… Il y a                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              l’information        génétique    muscles) et dans le cadre des                                           queurs. Si nous y parvenons,
      du métabolisme. Le métabolisme des         mono carbones ce qui explique que           consensus entre les chercheurs pour                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              définissant chaque individu.                                                                              la pathologie pourra être cor-
      mono carbones ce sont les échanges         nous recrutons des patients et faisons      dire que : le SMet expose à trois fois                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           La majorité de l’ADN est                « Les médecins doivent être                                       rigée avant d’être irréversible.
      et le greffage de petits groupements à     des diagnostics, du séquençage et des       plus de risques d’accidents cardio-
      un carbone, appelés « mono carbones »,     études sur des populations à l’échelle      vasculaires, que les personnes obèses
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              copiée en ARN, soit codants             sensibilisés au potentiel que                                     Ce travail s’inscrit dans le dé-
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              (produits des 23 000 gènes                                                                                veloppement de la médecine
      sur l’ADN, l’ARN, les protéines et les     régionale, interrégionale, nationale        sont plus vulnérables et qu’un certain                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           estimés de protéines), soit              représentent ces nouvelles                                       personnalisée. Il s’appuie sur
      lipides. Son rôle est très important.      et internationale. Entre autre, le          nombre de mutations interviennent
      Les modifications qu’il produit sur        métabolisme de ces mono carbones            pendant les périodes in utero et post
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              non-codants (produits par un            approches de la recherche. »                                      le Séquençage à Haut Débit
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              grand nombre de séquences                                                                                 d’ARN contenus dans le sang,
      les gènes sont les « modifications         modifie des protéines, ainsi que l’ADN,     natale immédiate. Il faut maintenant                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             génomiques)       et    jouant    études sur les ribosomes, des                                           suivi par une analyse informa-
      épigénétiques ». Le diagnostic précoce     par des mécanismes épigénétiques            faire la lumière scientifique sur ces                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            des rôles régulateurs des         ribosomopathologies.               Autre axe de travail, le sida.       tique et statistique.
      des maladies rares de ce métabolisme       qui ajoutent des groupements à un           constats et l’arrivée dans l’unité du Pr                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         fonctions cellulaires. Pour                                          Nous avons été leader dans
      est essentiel car un régime spécifique     carbone (mono carbones) appelés             David Meyre, recruté en contrat d’in-                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            devenir des ARN messagers         Nos travaux concernent             l’identification des mécanismes      Les médecins doivent être
      ou des traitements adaptés, mis en place   méthyles sur certaines bases des gènes      terface sur l’appel d’offre international                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        fonctionnels pour la synthèse     aussi les cancers. L’épissage      régulant l’épissage alternatif       sensibilisés au potentiel que
      suffisamment tôt, peuvent les corriger     ce qui en modifie l’expression. Il s’agit   AG.I.R., est une réelle opportunité. En                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          des protéines, les produits       est influencé par les stress,      de l’ARN du VIH et nous              représentent ces nouvelles
      évitant l’apparition de manifestations     de comprendre quelles sont les causes       travaillant avec ce spécialiste des pré-                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         des gènes subissent diverses      subits par les cellules, en par-   explorons       maintenant      la   approches de la recherche.
      pathologiques souvent très sévères.        et les conséquences des modifications       dicteurs génétiques de l’obésité du                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              modifications, en particulier     ticulier le stress oxydatif. Or    possibilité de bloquer la            Néanmoins, il ne suffit pas
                                                 épigénétiques qui peuvent prédire ou        SMet nous pourrons avancer. »                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    l’élimination de séquences        la chimiothérapie et la radio-     synthèse par les ribosomes de        de séquencer génome et
      Nous utilisons les fibroblastes, des       influencer les manifestations d’une                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          internes (introns). Ce tri        thérapie stimulent la pro-         la protéine TAT ayant un rôle        ARN pour faire émerger des
      cellules prélevées au niveau de la         maladie. À Nancy, nous venons de                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             varie selon les organes ou        duction d’un stress oxydatif       clé dans la multiplication virale.   réponses. Le développement
      peau, pour le diagnostic. Étudier leur     mettre en évidence que cela peut                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             l’état physiologique individuel   pour tuer les cellules cancé-      Sur cette base, nous testons des     des thérapies innovantes
      métabolisme permet de repérer des          conditionner l’apparition de maladies                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        et permet de produire             reuses. Pourquoi certaines         molécules aptes à stopper la         adaptées aux malades passe
      anomalies et les gènes potentiellement                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  différentes protéines à partir    résistent ? Pourquoi d’autres      multiplication du VIH avec une       également par la recherche
      responsables des dysfonctionnements.             « Le Séquençage à Haut Débit augmente                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  d’un même gène. Mettre en         développent des hypersen-          équipe de Montpellier (l’une         centrée sur l’explication
      Le SHD augmente l’efficacité de nos
                                                           l’efficacité de nos travaux puisque                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                évidence des « bugs » dans        sibilités ? Nous voudrions le      d’elle fait déjà l’objet d’étude     des mécanismes du vivant…
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  (hybridation acide nucléique).

      travaux puisque nous pouvons élargir                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    ce mécanisme complexe,            comprendre pour amélio-            clinique chez les patients).         Mieux comprendre pour
      les recherches sur l’ensemble du                    nous pouvons élargir les recherches                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   rer les traitements actuels.                                            mieux soigner ! »

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  15
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              appelé épissage, permet                                              Au CHRU de Nancy, mon
      génome chez le patient et sa parentèle.
                                                              sur l’ensemble du génome. »                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     de comprendre l’origine           Avec le Centre Lyon Bérard,
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                des membres de l’équipe            contrat d’interface concerne
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              d’un nombre important de

                                                                  14
Numéro 2 DÉCEMBRE 2015 - La Revue de la Recherche Médicale du CHRU de Nancy Numéro 2 DÉCEMBRE 2015 - La Revue de la Recherche Médicale du CHRU de Nancy
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