Recherche et PNMR2 Une Priorité nationale à amplifier - Hélène Dollfus - Alliance Maladies Rares
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Recherche et PNMR2
Une Priorité nationale à amplifier
Hélène Dollfus
Ministry of
Ministère
Health and Solidarity Ministère
de la Santé de la la Recherche
PNMR2
131 CRMR, 501 CC
56 Laboratoires CHU
Associations
AXE B PNMR2
Développer la recherche sur les MR
• B1- Créer une structure nationale d’impulsion de la
recherche en interface avec acteurs privés et publiques
=> Fondation Maladies Rares
• B2- Promouvoir les outils permettant d‘augmenter les
connaissances sur les maladies rares et inscrire dans les
programmes de l’ANR un montant minimum dédié MR
– optimiser collecte données et conservations échantillons
biologiques
– Développer modèles cellulaires et animaux
– Favoriser accès équipes de recherche aux plateforme de
séquençage
AXE B PNMR2 • B3- Promouvoir le développement des essais thérapeutiques • Développer recherche thérapeutique (phases I et II) en collaboration avec industrie pharmaceutique • B4- Favoriser la recherche translationnelle • identifier CIC MR et relations avec CRMR • développer projets de recherche en sciences humaines et sociales • développer un blog interaction rapide entre experts
Les actions prioritaires dans le domaine “recherche” 1° Fondation Maladies Rares: Création en 2012- Fort Impact National et International- Catalyseur «académique – industrie » 2 ° Investissement Avenir : COHORTES MR 3° Financements de recherche dédiés MR: ANR/PHRC; Fondation; HORIZON 2020; Irdric … 4° Plateformes de pointe de recherche et de diagnostic dédiées MR 5° Développements thérapeutiques dédiés MR +++
1. Fondation maladies rares
Promouvoir la Recherche
La mission
sur les maladies rares
6 axes majeurs d’intervention
Facilitation de
l’accès aux
ressources Aide au Contribution à
Facilitation de Stimulation de
Mise en lien indispensable montage des la politique
la collecte de la Recherche
des acteurs de s à la phases nationale et
données en Sciences
la Recherche Recherche précoces internationale
cliniques et Humaines et
et du Soin d’essais sur les
Expertise biologiques Sociales
cliniques maladies rares
Technologies
Financements
Répartition des projets lauréats par groupe
de maladies rares
Autres maladies rares
Malformations rares de la tête et du cou
Maladies de la trame conjonctive
Déficits immunitaires rares
Maladies osseuses rares
Maladies rénales rares
Maladies sensorielles (ophtalmologiques rares et surdités)
Maladies pulmonaires rares
SHS
Maladies neuromusculaires
EXOMES
Maladies neurologiques rares
SOURIS
Maladies héréditaires du métabolisme CRIBLAGE
Maladies hématologiques non malignes rares
Maladies hépato-gastro-entérologiques rares
Maladies endocriniennes rares
Maladies dermatologiques
Anomalies du développement et syndromes malformatifs
Maladies cardio-vasculaires
Maladies systémiques et auto-immunes rares
0 5 10 15 20 25
67 pistes thérapeutiques
innovantes
1 1
12 5
1
1 1
1 5
1
2 8 11
4 5
2 6
28 Molécules « innovantes »
35 Molécules en repositionnement
4 Dispositifs médicaux Mise à jour au 4 septembre 2013
Répartition nationale de tous les projets
financés par la Fondation (hors SHS) en 2013
Répartition géographique des projets lauréats
36 projets
1 projet
5 projets
6 projets
4 projets
4 projets
4 projets
En régions : 24 projets
POINT 2: PROJET RADICO
Articulation des programmes BaMaRa / RaDiCo
Programme BaMaRa RaDiCo
Contexte Plan National Maladies Rares 2 Grand emprunt
Tutelles Ministère de la santé Ministère de la recherche
Gestionnaire DGOS -> APHP Inserm -> structure abritante
Objectif Santé publique Recherche
Coordination P.Landais S.Amselem A.Clement P.Landais
J Weinbach
Financement 0,5M€/an/5 ans 1,5 M€/an/6 ans
Gestion partagée / Mutualisation des ressources
Système d'information partagéDeux programmes complémentaires
BaMaRa RaDiCo
Santé publique Recherche
Données : Données :
Set minimum Suivi longitudinal extensif (Phénomique)
Tous les patients Sous-groupes de patients
Groupes
& CRMR1
Filières
CRMR2
1 t0 t1 t2 t3 t4
CRMR3
CRMR4
CRMR5
2 CRMR6
t0 t1 t2 t3 t4 t5 t6
CRMR7
CRMR8
3 CRMR9
t0 t1 t2 t3 t4 t5 t6
CRMR10
…. CRMRn
CRMRn+1
t0 t1 t2 t3 t4 t5
CRMR128
CRMR129
18
CRMR130
t0 t1 t2 t3 t4 t5 t6
CRMR131POINT 4: Séquençage Haut-Débit
R&D en diagnostic - RECHERCHE
• Génome
Niveau 3
• Exome
• A titre diagnostic (CGH-)
Niv1- et 2-
• FRONTIERE RECHERCHE
• Maladies très hétérogènes
Niveau 2 (>30 gènes)
• Diagnostic ciblé
• HD bioinf +++
• Grands gènes nb limité
Niveau 1 • Maladies hétérogènes (Haut-débit
Plateformes ANPGM- GT
PNMR2 En place
régionales DGOS – DGRI
vague 1
Plateformes ANPGM
GT PNMR2 En place
HD Vague 2 DGOS DGRI
Plateforme Cahier des charges
nationale (N Levy T Frebourg JL
Mandel) En cours
THD DGOS - DGRICLINICAL NOVEL GENE
PATIENT GENE
THERAPY MECHANISMS
RARE DISEASES & COMMON DISEASESRecherche
Translationnelle
Recherche
Recherche Fondamentale
CliniquePoint 3: FinancementS de la recherche
PRTS
INSERM-DGOS transaltionnel
ANR- DGOS
Recherche
Translationnelle
FONDATION MRares
PHRC – DGOS
Recherche
ERAnet rare
HORIZON 2020
Recherche Fondamentale
Clinique ANR – Programme BLANCRecherche et MR • Paradigme de recherche translationelle • Exemple des: rétinopathies pigmentaires/ciliopathies • RP Modèle d’hétérogénéité – Clinique – Génétique – Moléculaire – Approches Thérapeutiques
PATIENTS ATTEINTS DE RETINOPATHIES PIGMENTAIRES
CRMR - FILIERE
CLINICAL NOVEL GENE
PATIENT GENE
THERAPY MECHANISMSCLINICAL NOVEL GENE
PATIENT GENE
THERAPY MECHANISMSTherapy to be developed
for most of Retinal Dystrophies
More then 200 genes
More to be discovered ….
Wrigth et al, 2010CLINICAL NOVEL GENE
PATIENT GENE
THERAPY MECHANISMS
- Basic science studies
- Models
- PreclinicalCLINICAL NOVEL GENE
PATIENT GENE
THERAPY MECHANISMSApproches thérapeutiques
• Thérapie génique: AAV ou lentivirus
• Préclinique puis phase I – II – III: (150 patients WW)
• PHASE III:
Amaurose de Leber:
2001 (Acland et al Nat genet) => 2013: Phase III ( -3 ans et 2 yeux)
• PHASE I ou I/II:
Maladie de Stargardt StarGen (Oregon University- CNO XV-XX)
Syndrome de Usher USH1B (id)
Choroidérémie (oxford university)
MERTK (King Khaled Eye Specialist Hospital)CLINICAL NOVEL GENE
PATIENT GENE
THERAPY MECHANISMSThérapies MR exp: RP Approches cellulaires : – Greffe cellules HES-C-EPR (Phase I Stargardt) – IPS => photorecepteurs (Tucker et al, 2013) Outil criblage
Thérapies MR – RP • Approches pharmaco-géniques: – Saut d’exon – Translecture codon stop
Prothèses – FDA approved 2013
(exp: argus second sight)
)Bardet-Biedl Syndrome
an emblematic ciliopathy
1. Retinitis pigmentosa
2. Obesity
3. Polydactyly
4. Cognitive disorders
5. Hypogonadism
6. Renal anomalies
7. Anosmia
8. Hearing loss
9. Miscellaneous
manifestationsRepositionnement de molécules
GIV =
combination of the 3 drugs
Synergical action
Increase in BIP, peIF2α, and
CHOP 10
Histological and functionnal
improvement early stages
⇒Slow down of apoptosis
⇒Decrease of protein load
and functional preservation
Sauvage BBS Pas TT TRAITEESMaladies rares – Maladies communes
•Bbs12-/- = ↗ recrutement MSC = ↗
adipogenesis
↘ inflammation = ↘ insuline
resistance
• Proteins BBS = anti-adipogenic
pathways
Marion et al, Cell Metabolism, 2012Impératifs futurs • Accès diagnostic séquençage HD et Recherche séquençage HD = > Plateforme HD • Nécessité d’une cohorte nationale (SENSGENE)=> Cohorte RP • Se donner les moyens d’une recherche véritablement translationnelle • Ne pas négliger histoire naturelle- corrélations phénotype génotype et rech fondamentale
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